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dna分型靶向克毒疗法 胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展.doc

dna分型靶向克毒疗法 胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展

当时太幼稚啊
2018-02-14 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《dna分型靶向克毒疗法 胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展doc》,可适用于综合领域

dna分型靶向克毒疗法胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展导读:就爱阅读网友为您分享以下“胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展”的资讯希望对您有所帮助感谢您对tocom的支持!变为,,,,,,,,,者且与,,,,,,,,治疗持续时间和病灶残留数量有关手术作为唯一根治的手段只要能手术切除就要尽量选择手术并且手术时尽量做到完整切除以防复发。二次突变常发生于,,,,,,,,,,(,,密码子最常见于,,,,,,,,这些突变位于,,,结合区域附近(,,,,,,,,)或酶激活磷酸化区域(,,,,,,,,)即,环和激活环。二次突变耐药的机制:一为不改变空间结构只是破坏,,,,,,,,与受体的结合二为二次突变导致受体自身抑制区域的结构改变成为稳定的激活构象而,,,,,,,,更倾向于结合非活化状态的,,激活的构象阻碍了,,,,,,,,的结合导致耐药。发生于,,,,,,,,位于,,,结合区域附近的,,,,和,,,,可与,,,,,,,,形成氢键结合并发挥作用。发生二次突变后,,,,和,,,,都不能与,,,,,,,,结合并且,,,,的碱基还突入,,,,,,,,的结合区域阻扰伊马替尼与,,激酶结合。空间结构上,,,,从根本上改变了,,,结合区域的结构而,,,,,仅导致了局部结构的改变所以临床表现上继发突变为,,,,者发生完全耐药并表现病情进展迅速预后差而发生于,,,,,,,,位于活化环的继发突变则使,,稳定于活化的构象间接影响伊马替尼的结合。对于耐药的患者二线药物为:,,,,,,,,,(苹果酸舒尼替尼索坦)。,,,,,,,,,是多靶点、强效酪氨酸激酶抑制剂作用靶点有(,,,、,,,,,,、,,,,、,,,,,,,。能够抑制配体激活型,,,,,,,,,,,,,,突变型和野生型,,。长期以来一直有个错误的认识认为原发,,,,,对,,,,,,,,,不敏感。但体外试验不支持此观点可能的解释是,,,,,,突变患者长期暴露于,,,,,,,,更易于发生二次突变。不同的原发突变对,,,,,,,,,的反应不同。一项研究统计,,,,,,,,,临床获益率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,。,,,,,突变以及野生型的患者其,,,均长于,,,,,,突变的患者(差异有统计学意义)。不同的二次突变类型对索坦的反应也不同,,,,,,,,,,,,突变患者的,,,,,均较,,,,,,,,,,,,突变患者长。若突变发生于,,,,,,的,,,,,,,则对索坦的耐药。,,,,,,,,,对二次突变,,,,,,,,,,,不敏感。研究表明,,,,,,,,,可以有效抑制,,,,,,,及,,、,,但对于,,,,,,,、,,及,,的患者,,,,,,,,,不敏感。,,,胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展作者:作者单位:沈琳北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院暨肿瘤研究所消化内科本文读者也读过(条)沈琳胃肠间质瘤的靶向治疗进展期刊论文癌症进展,()曾益新邵建永ZENGYixinSHAOJianyong肿瘤的分子分型与分子靶向治疗期刊论文中国医药生物技术,()吕有勇关于肿瘤分子分型和个体化诊疗实验室研究和临床实践的思考会议论文茹海明RUHaiming胃肠间质瘤的诊断和治疗进展期刊论文医学综述,()秦叔逵廖世兵胃肠间质瘤的治疗进展会议论文引用本文格式:沈琳胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展会议论文胃肠道肿瘤分子分型与靶向治疗进展北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院暨肿瘤研究所消化内科沈琳一(分子标志物与结直肠癌靶向药物临床疗效的相关性,(,,,,基因状态与西妥昔单抗的疗效。,,,,年报道的,,,,,,,临床试验观察一线西妥昔单抗联合化疗在转移性结直肠癌中的作用试验选择,,,,表达的转移性结直肠癌初治患者,,,,例随机分为,,,,,联合西妥昔单抗组以及,,,,,对照组结果显示,,,,两组之间有差异但并不令人满意:,(,月:?,,(,月,,,(,,,而,年无病生存率、客观有效率两组之间的差异较为明显:分别为,,,,,,,,、,,(,,,,,,(,,(,,,(,,,,)。以前的临床基础研究已经显示肿瘤组织,,,,的表达与西妥昔单抗的临床疗效无明显的相关性而小样本的研究结果初步显示,,,,密码子,,、,,有无突变与其疗效密切相关但从未有临床随机对照大样本的研究结果证实今年,,,,,,,,,教授报告在,,,,,,,试验中检测分析,,,患者的肿瘤,组织标本,,,,突变状态与临床疗效的相关性所选的,,,例患者的临床特点和治疗结果与整个,,人群相似其中,,,例占,,(,,是野生型,,,例占,,(,,是突变型野生型患者接受西妥昔单抗联合,,,,,治疗疗效明显优于单独,,,,,组:,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,(,,,年无病生存率,,,,,,,,而在突变型人群两治疗组结果无差异甚至有下降的趋势见表,。但不良反应野生型与突变型之间并无明显差异。同样的转移性结直肠癌一线治疗临床随机对照试验(,,,,研究),,,,年,,,,会议,,,,,,,,,,,,,,,,等报告了,,,例表达,,,,的患者随机接受,,,,,,或联合西妥昔单抗的治疗结果见表,虽然客观疗效有所改善但生存指标并没有明显改善对这些人群中的,,,例进行,,,,突变与否与临床疗效的相关性分析后发现与,,,,础山的研究结果类似,,,,野生型的患者接受西妥昔单抗联合,,,,,,客观有效率及中位,,,都有明显提高而突变型恰相反见表,。在,,,,,,试验针对接受西妥昔单抗联合,治疗的转移性结直肠癌患者皮疹,,级者再随机分组后无论是标准治疗组还是剂量递增组,,,,野生型者接受西妥昔治疗者获益都明显优于突变型者剂量递增后疗效最好且与皮疹比较作为疗效的预测指标,,,,状态与疗效的相关性更强是独立的预测西妥昔疗效指标。,,,,,,,等对,个伊立替康治疗失败应用西妥昔单抗联合伊立替康的临床试验共计,,,例患者进行,,,,状态与临床疗效的分析结果显示,,,,基因野生型与突变型患者治疗的疗效明显不同:,,,,,,,,,,,,:,(,月,,,(,月,,,,,(,月,,,(,月。这些研究显示,,,,有无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关野生型患者从西妥昔单抗联合化疗中获益更大而突变型肿瘤并不能从联合西妥昔单抗中获益肿瘤,,,,野生型与突变型的患者不良反应无明显差异,,,,成为第一个结直肠癌靶向治疗的重要分子标志物西妥昔单抗联合化疗将成为,,,,野生型者一、二线治疗的非常重要和新的选择。表,(,,,,,,,临床试验小结,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,赳,,,,,,,,,,(,,,,,,)(,,,,,)(,,,,,)(,,,,,)(,,,,,)(,,,,,),,(,),,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,(,,,,,,,(,,,,,,(,,,,,,),(,,(,,(,,(,,(,,(,,,,(,,,(,,,(,,,,,,(,,,,,,(,,,,,,(,,,,,表,(,,,,临床试验小结结果,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,),,(,,,(,,(,,,,,人群,,(,),,(,,,(,,(,,,,,,,,,,,,,,,,(,),(,,(,,,,,,,,,,(,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,(,,(,,,,,,(,,,(,,,,,,,,,,,,,,,(,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,、,,,,,,,,(,,,(,,(,,,,,,,,(,,,(,,,,,,,,,,,(,,,(,,,,,(,,受体多态性西妥昔单抗的药理作用除抑制信号传导通路外抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应(,,,,)也参与其中并起到重要作用。,,,,,,的,被证实能诱导,,,,,,)在触发,,,,过程中非常重要已有研究显示,种,,,,,多态性(,,,,,,,,,,,和,,,,,,,,,,,,,)可以独立预测滤泡性淋巴瘤对利妥珠单抗的反应那么西妥昔也是,,,人鼠嵌合单克隆抗体,,,,,多态性是否也与其治疗疗效相关昵,,,,年,,,对此进行研究发现接受西妥昔单抗治疗的,,例结直肠癌患者中携有利基因型:,,,,,,任何组氨酸(,)等位基因和,,,,,,任何苯丙氨酸(,)等位基因型者与携带不利基因型:,,,,,,:精氨酸,豢氨酸(,瓜)或缬氨酸缬氨酸(,)患者的,,,为,(,月,,,(,月,,,(,,,。初步显示这两种多态性在预测西妥昔单药治疗,,,,患者的临床预后方面可能是有效的分子标志同时说明在西妥昔单抗在诱导,,,,过程中发挥作用。,,,,年,,,,会议上作者报告进一步深入研究结果显示将其与肿瘤,,,,状态结合起来对西妥昔单抗疗效预测作用更明显同时具备,,,,野生型以及携带有利基因型,的,受体(,者,,只具其一者,,,,,,突变型并携带不利基因型者,,,:,(,月,,,(,月,,,(,月虽因样本量较少未有统计学差异但趋势明显从这些研究表明结合肿瘤分子分型和个体遗传学差异将有助于预测西妥昔单抗的疗效并推进结直肠癌个体化治疗进程。,,,,,,,,,,,研究表明对于化疗失败并接收单药西妥昔单抗治疗的患者,,受体的多态性对患者生存有显著影响。,,,,(,,,,中等位基因,,,,的纯合子患者生存显著短于,,,,纯合子以及杂合子,,,,,,。同样的结果也出现在,,,,(,,,,,中纯合子,,,,的生存明显较短。最新的研究提示,,,,或,一、,,,的多态性对西妥昔单抗的疗效预测与,(,,,基因是相互独立的预测因素。,(其它生物标记物由于,,,,胞内的主要信号传导通路包含,条与细胞增殖相关的,,,,,,(,,,,通路和细胞存活及活动相关的,,,,(,,,,(,,,通路。对于,,,,抗体的疗效,(,,,突变只能解释,,,左右的无效患者另有,,,,,,患者虽然,,,,,为野生型但仍然治疗无效。所以在对,(,,,基因研究的同时针对,,,、,,,,和,,,,的研究也在进行。最近一项回顾研究总结了,,例,,,,基因野生型的结直肠癌患者接收过抗,,,,抗体治疗。其中,,,,基因突变型(外显子,,中的密码子,,,)的患者,,例无一例有效而野生型中有效者为,,,,,例,,,及总生存均长于突变型患者。而关于,,,,,,,,,基因对,,,,抗体疗效的影响类似的小样本量研究也有相同的结果。二(胃肠间质瘤(,,,)基因分型与靶向药物治疗胃肠间质瘤(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,)是起源于消化道间质细胞的肿瘤是消化道最常见的间质肿瘤。手术是唯一的根治手段但复发率很高。对放化疗均不敏感。,,,,,,,,(甲磺酸伊马替尼格列卫)是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂其靶点包括(,,,、,,,,,,、,,,,,,,、(,,,。临床应用能使,,,,,以上的晚期、复发、转移性间质瘤患者获益但是,,,,,,,,只能提高患者的,,(总生存期)及,,,(无进展生存期)并不能治愈肿瘤。研究发现间质瘤基因类型的检测有助于疾病的诊断治疗方案的选择及判断预后以及,,,,,,,,耐药。(,,,不同基因类型对药物反应不同。,,,,突变发生于约,,,的,,,患者其中约,,,,,,突变占,,(,,,,,,,,突变占,,,,较少见,,,,,,,,,,,,突变。约,,,,患者发生,,,,,,突变。其余为野生型。文献报道,,,,,,点突变和缺失突变对疾病危险度分级、预后的关系影响差异不大。缺失突变最常见,,,(,,,密码子缺失,,,,,,密码子,,,(,,,缺失和,或插入突变增加了肿瘤的恶性程度预后差。因此需要进一步研究确定基因型是否可以参与肿瘤的危险度分级指导,,,,,,,,用药。,,,,,,密码子,,,(,,,缺失及,,,,,突变意味对格列卫较敏感发生在,,,、,,,密码子的点突变或缺失突变预后差。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,密码子突变及野生型对,,,,,,,,不敏感易发生耐药。,,,,,,突变常见于胃其受体激活途径与,,相似但不相同,,,,,,,,,,,,对,敏感,,,,,,,,,,,,对,不敏感。,,,,,,,,,,,,,北美一项三期临床试验,,,,者的客观有效率(,,,,,),,,,,,,,,,,,,表明,,,,,,突变的患,,为,,(,,,,,(,,,,,(,,,,,,,,,(,,【,,(,,,,,中位疾病进展时间,,,为,,(,月,,,(,月,,,,,(,月中位生存时间为,,,,,,,,(,月,,,(,月,,,,,(,月。不同基因型所需,,,,,,,,治疗剂量不同,,,,,,的患者,,,,,,,与,,,,,,,差别不大通常,,,,,,,已经可以达到较好疗效若疾病进展可以将剂量提高到,,,,,,,。对于,,,,,突变的患者则,,,,,,,较,,,,,,,疗效好推荐在疾病早期即服用,,,,,,,的剂量以延长,,,。对于野生型的患者则对药物的敏感性较差且易发生耐药推荐服用,,,,,,,即可。但中国人群较难耐受,,,,,,,的剂量常出现严重的不良反应。继发突变(,,次突变)是最常见的导致继发耐药的机制目前发现的二次突变均为点突变。一般认为原发突变在(,,,基因继发耐药亦发生于(,,,基因原发耐药在,,,,,,继发耐药亦发生于,,,,,,。继发耐药多发生于原发突百度搜索“就爱阅读”,专业资料,生活学习,尽在就爱阅读网tocom,您的在线图书馆百度搜索“就爱阅读”,专业资料、生活学习,尽在就爱阅读网tocom,您的在线图书馆!

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