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钠钾ATP酶的信号转导功能新进展

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钠钾ATP酶的信号转导功能新进展 钠钾 ATP酶的信号转导功能新进展 文玉杰  李晓玫 (北京大学第一医院肾脏内科 北京大学肾脏病研究所 ,北京 100034) 摘要  钠钾 ATP酶不仅是主动跨膜转运钠钾离子的载体蛋白 ,而且可能作为内源性洋地黄物质的 受体参与信号转导。它通过在质膜上与小窝蛋白、Src激酶之间的相互作用 ,并在细胞内借助 Src 激酶反式激活上皮生长因子受体 ,组装信号转导的复合物激活信号转导的级联反应 ,从而介导内源 性洋地黄物质增加心脏和血管的收缩性、促进正常细胞肥大或增殖、促进肿瘤细胞的凋亡等作用。 研究内源性洋地黄...

钠钾ATP酶的信号转导功能新进展
钠钾 ATP酶的信号转导功能新进展 文玉杰  李晓玫 (北京大学第一医院肾脏内科 北京大学肾脏病研究所 ,北京 100034) 摘要  钠钾 ATP酶不仅是主动跨膜转运钠钾离子的载体蛋白 ,而且可能作为内源性洋地黄物质的 受体参与信号转导。它通过在质膜上与小窝蛋白、Src激酶之间的相互作用 ,并在细胞内借助 Src 激酶反式激活上皮生长因子受体 ,组装信号转导的复合物激活信号转导的级联反应 ,从而介导内源 性洋地黄物质增加心脏和血管的收缩性、促进正常细胞肥大或增殖、促进肿瘤细胞的凋亡等作用。 研究内源性洋地黄物质与钠钾 ATP酶结合后激活的信号转导通路将有助于明确它在病理生理条 件下的重要性 ,有可能为治疗高血压和肿瘤提供新思路 ,并深化对细胞内信号转导机制的认识。 关键词  钠钾 ATP酶 ;内源性洋地黄物质 ;信号转导 中图分类号  Q257   钠钾 ATP酶 ,或称钠泵、钠钾离子激活的腺苷 2 5’2三磷酸酶 ,其酶分类命名为 EC 3. 6. 1. 37,存在于 大多数动物细胞的细胞质膜中。近十几年来的研究 发现 :钠钾 ATP酶不仅是主动跨膜转运钠钾离子的 载体蛋白 ,而且可能作为内源性洋地黄物质的受体 , 通过在质膜上与邻近蛋白之间的相互作用 ,并在细 胞内组装信号转导的复合物 ,引发信号转导的级联 反应 ,从而介导内源性洋地黄物质增加心脏和血管 的收缩性 ,促进正常细胞肥大或增殖 ,促进肿瘤细胞 的凋亡等效应。本文复习近年来研究钠钾 ATP酶 的有关文献 ,并重点综述其在细胞内信号转导中作 用的研究进展。 一、钠钾 ATP酶和内源性洋地黄物质 1941年 Dean观察到肌细胞能够交换加入到培 养环境中的放射性标记的钠离子 ,因此提出动物细 胞存在逆电化学梯度主动转运离子的一种机制 ,将 其称为钠泵。1957 年 Skou证实钠泵是一种 ATP 酶 ,并因此获得 1997年诺贝尔化学奖。目前认为 , 钠钾 ATP酶不仅是一种存在于细胞质膜上的载体 蛋白 ,也是一种 P2 型 ATP酶 ,它通过水解 ATP、释 放 ADP,并把 ATP末端磷酸基团转移到该酶本身活 性部位的天冬氨酸残基上 ,从而磷酸化自身改变蛋 白构型 ,实现把 3个钠离子的胞外转运与 2个钾离 子的胞内转运的偶联。通常钠钾 ATP酶是由起催 化作用的α亚基和起调节作用的β亚基组成的一 个低聚体 (大多数情况下是一个非对称的四聚体 ) , 由 2到 4个αβ亚基原体 ( p rotomer)组成。其中α 亚基有α1、α2、α3 亚型 ,分子量依亚型的不同可为 110~113 kD ,它有 10个跨膜结构域 (M1 到 M10 ) , 并且氨基端和羧基端都位于细胞内 ,主要参与 ATP 的催化 ,其胞外部分具有哇巴因 (ouabain)的特异性 结合位点 ;β亚基是一个分子量近 60 kDa的高度糖 基化质膜蛋白 ,有β1、β2、β3 亚型 ,其蛋白部分的分 子量依亚型的不同可为 36~38 kD ,其蛋白仅跨膜 一次 ,氨基端在细胞内 ,主要参与帮助 α亚基正确 的折叠并从内质网转运到质膜 ,在质膜上稳定α亚 基蛋白构型和调节α亚基的活性。此外 ,在某些组 织如在肾小管各节段 ,钠钾 ATP酶是由α、β、γ亚基 组成。γ亚基属于 Ⅰ型膜蛋白 ,它可能通过与α亚 基羧基末端相互作用 ,调节钠钾 ATP酶与 ATP、钠 钾离子的亲和力 [ 1 ]。目前钠钾 ATP酶的主要功能 已得到研究者共识 ,包括维持动物细胞的膜电位和 细胞内外的渗透压平衡 ,为细胞转运无机离子和营 养物质及排出代谢产物提供驱动力等作用。 强心甙类药物包括地高辛、哇巴因和其他类毛 地黄化合物 ,属于强心烯羟内酯 ,均是源于自然界的 外源性钠钾 ATP酶抑制剂。它们均可与钠钾 ATP 酶α亚基哇巴因特异性位点可逆性的结合 ,抑制钠 钾 ATP酶活性。1885年 R inger提出哺乳动物体内 可能存在内源性洋地黄物质 ( endogenous digoxin2 like substances, EDLS) ,以后的大量实验 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 人体内 确实存在 EDLS,主要包括哇巴因、二羟蟾毒二烯酸 内脂 (Bufalin)、海蟾蜍毒素 (marinobufagenin)等 ,其 分泌部位是肾上腺和下丘脑 ,胆固醇是其产生的主 要前体物质。EDLS的产生和分泌受到多种生理和 病理因素的影响 ,在血管紧张素 Ⅱ、肾上腺素或促肾 上腺皮质激素的刺激、缺氧、应激、盐摄入增加、妊娠 和围产期等情况下其产生和分泌增加。而且体外实 ·951·生理科学进展 2005年第 36卷第 2期 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 验提示上述病理生理条件下产生的部分抑制钠钾 ATP酶活性浓度的 EDLS,不足以引起细胞内离子浓 度的改变 ,却可以在体外引起正常细胞增殖或肥大 , 促进肿瘤细胞的凋亡。并且 ,研究人员观察到 :在 人、大鼠、小鼠血管平滑肌细胞 ,引起细胞增殖的哇 巴因的剂量呈三个数量级的递减关系 ,这和哇巴因 与上述三个种属血管平滑肌细胞钠钾 ATP酶α1 亚 单位的亲和力呈三个数量级的递增关系正好相反 , 进一步提示钠钾 ATP酶α1 亚单位是哇巴因引起上 述效应的结合位点 [ 2 ]。因此不少学者推测并开始 验证 EDLS结合钠钾 ATP酶是否可以不依赖于钠泵 功能进一步产生第二信使转导 EDLS信号。 二、钠钾 ATP酶的信号转导功能 (一 )钠钾 ATP酶与 Src激酶  钠钾 ATP酶既 不属于离子通道受体 ,也不属于 G蛋白偶联受体和 酶偶联受体 ,那么它是如何把 EDLS的信号转导至 细胞内呢 ? 研究者观察到 ,在原代培养的犬血管平 滑肌细胞、大鼠血管平滑肌 A7 r5 细胞系、HeLa细胞 系、小鼠 L929细胞系和猪肾 LLC2PK1 近端小管细 胞系等多种细胞系中 ,在不改变细胞内离子浓度的 情况下 ,哇巴因都促进 Src激酶 418位酪氨酸磷酸 化 ,而对 529位酪氨酸无作用 ,从而激活 Src激酶。 而且在 LLC2PK1 细胞系 ,免疫沉淀钠钾 ATP酶 α1 亚基时 ,观察到哇巴因可剂量和时间依赖性增加 Src 激酶与钠钾 ATP酶信号复合物的结合 ;免疫沉淀 Src激酶时 ,则又观察到哇巴因可明显增加钠钾 ATP 酶α1 亚基与 Src激酶的共沉淀。谷氨酰胺转移酶 ( Transglutam inase, GST) pull2down沉淀也显示 :在哇 巴因作用下 ,分离完整的钠钾 ATP酶与 GST2Src融 合蛋白的结合呈哇巴因剂量依赖性的增加 ,并且证 实 GST2Src融合蛋白是通过 Src的激酶结构域、SH2 和 SH3 结构域 ,与钠钾 ATP酶α1 亚基的 M4和 M5 跨膜区之间的中心大环结构域结合 [ 3 ]。这些实验 都说明不仅细胞内酪氨酸蛋白激酶 Src激酶能够和 钠钾 ATP酶直接发生相互作用 ,而且提示哇巴因与 钠钾 ATP酶结合后 ,可进一步促进 Src激酶与钠钾 ATP酶之间的相互作用 ,而且还可以磷酸化 Src的 418位酪氨酸 ,从而使 Src变构为激活构象。 进一步实验观察到 Src激酶化学性抑制剂 PP2 和除莠霉素 A (Herbimycin A )可去除哇巴因对大鼠 血管平滑肌细胞 A7 r5 细胞系 p42 /44丝裂原激活的 蛋白激酶 (m itogen2activated p rotein kinases, MAPK) 的激活 ,而且在等位缺失 Src家族基因的 SYF细胞 系 ,哇巴因不能激活 p42 /44 MAPK;相反 ,在转染 c2 Src的 SYF细胞系 ,哇巴因则能剂量依赖性的激活 p42 /44 MAPK。此外 , Src激酶化学性抑制剂可抑制 哇巴因但不可抑制上皮生长因子 ( ep idermal growth factor, EGF)诱导的 Src激酶与上皮生长因子受体 ( EGFR)胞内区的结合及酪氨酸磷酸化 EGFR,而在 等位缺失 Src家族基因的 SYF细胞系 ,哇巴因则不 能酪氨酸磷酸化 EGFR[ 4 ]。这些实验提示 :细胞内 酪氨酸蛋白激酶 Src家族成员对 EGFR的反式激活 ( Transactivation)不仅参与胞内区缺少酪氨酸蛋白 激酶的受体转导信号 ,也参与钠钾 ATP酶转导哇巴 因的信号。 (二 )钠钾 ATP酶与膜穴 ( caveolae)  膜功能筏 ( functional rafts)是膜脂双层内由鞘脂类和胆固醇 动态聚集而形成的具有一定功能的微区 (M i2 crodomain) ,这些区域比其他细胞膜部位更有秩序 且较少流动 ,并且微区内陷可形成囊泡。膜穴是膜 功能筏的一种特殊形式 ,由胆固醇、鞘脂 (糖化神经 鞘脂、神经鞘磷脂 )及蛋白质组成 ,其主要的结构蛋 白和标记蛋白是小窝蛋白 ( caveolin)。小窝蛋白是 一种膜整合蛋白 ,其氨基酸序列的 N端和 C端都位 于细胞质中 ,肽链中间由疏水性氨基酸 (102~134) 形成一个发夹样结构 ,将其锚定在细胞膜上。小窝 蛋白 N端 (82~101)的这一段氨基酸序列在细胞膜 内表面聚合形成支架结构 ( caveolin scaffolding do2 main, CSD) ,通过提供锚定位点可将多种信号分子 连接其上 ,故称之为脚手架功能区 ( scaffolding do2 main)。研究者观察到膜穴内富集了异三聚体 G蛋 白、G蛋白偶联受体、酪氨酸蛋白激酶受体、酶偶联 受体、蛋白激酶 C (p rotein kinase C, PKC)、细胞内酪 氨酸蛋白激酶 Src家族成员、中介蛋白 ( adap tor p ro2 tein)、MAPK途径组分、钙泵、肌醇 1 ’4 ’ 52三磷酸受 体、EGFR、胰岛素受体 ,以及生长因子等一系列与信 号转导密切相关的蛋白 ,而且这些信号分子通过小 窝蛋白结合基序 ( caveolin binding motif, CBM )与小 窝蛋白的 CSD相连接。因此有学者推测膜穴是具 有组装含有受体和相关信号转导蛋白的复合体的高 选择性区室化信号转导体 ( compartmentalizing signa2 losomes) [ 5 ]。 有趣的是 CBM保守存在于人钠钾 ATP酶α亚 基和β亚基蛋白质序列中。2001年 Takeyasu等对 人钠钾 ATP酶α1 亚基蛋白质序列的分析又发现 : (1)人钠钾 ATP酶α1 亚基包含有两个 CBM ,其中 一个位于靠近 M1 跨膜区的胞质侧羧基端 ,另一个 位于 M10跨膜区的胞外区。而且钠钾 ATP酶种系发 ·061· 生理科学进展 2005年第 36卷第 2期 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 育的研究结果提示 :在进化过程中 M1 跨膜区的胞 质侧羧基端 CBM很早就出现 ,首先出现在线虫的钠 钾 ATP酶 ,并在果蝇开始保守存在 ; (2)更为重要的 是在进化中 CBM出现的时间与结合哇巴因的结构 域出现的时间非常相近 ; ( 3)同其他信号蛋白一样 , CBM远离的钠钾 ATP酶转运离子的活性功能域 ,这 提示钠钾 ATP酶与小窝蛋白的结合不影响它的离 子转运功能。 这些蛋白质序列的分析结果促使研究者开始探 讨膜穴是否参与钠钾 ATP酶组装信号转导的复合 体。L iu等用免疫荧光共聚焦成像观察到 ,在多种 细胞系的质膜上钠钾 ATP酶和小窝蛋白定位相同 , 并且 W estern杂交检测小窝蛋白免疫沉淀复合物中 的蛋白 ,发现钠钾 ATP酶和 Src及 EGFR等信号转 导分子共同存在于膜穴中。给予哇巴因后 ,膜穴内 信号分子和钠钾 ATP酶均增加 ,在不同细胞系钠钾 ATP酶有选择地结合信号分子 [ 6 ]。W ang等还发现 在哇巴因作用下 ,钠钾 ATP酶和 Src与小窝蛋白的 结合增加的同时 ,小窝蛋白和 p42 /44 MAPK发生磷 酸化 ;而通过 RNA干扰小窝蛋白的表达或者去除膜 穴中的胆固醇 ,可以阻断哇巴因的上述作用 [ 7 ]。这 些实验都提示 ,哇巴因结合钠钾 ATP酶后可以招募 Src、EGFR进入膜穴 ,并组装信号转导的复合体转导 哇巴因信号。值得一提的是 ,晚近 M iyakawa2Naito 等在原代培养的大鼠肾近端小管细胞、胎猴肾 COS2 7细胞系和猪肾 LLC2PK1细胞系 ,用一种新的研究 蛋白质与蛋白质相互作用的方法 ———“荧光共振能 量转移测量法 ”( Fluorescent resonance energy transfer measurement, FRET) ,还观察到在哇巴因的作用下 , 钠钾 ATP酶和肌醇 1’4’52三磷酸受体的胞质内空间 位置的靠近 ,进一步证实了上述信号微区的可能性。    (三 ) 转导钠钾 ATP酶的下游信号及其效 应  早就有实验提示钠钾 ATP酶参与调控基因的 表达和细胞的生长。近几年来 ,随着细胞生物学和 分子生物学的进展 ,开始对钠钾 ATP酶参与基因表 达调控及调节细胞生长的信号转导机制给予关注并 进行了系统的研究。1992年 Nakagawa等在人黑色 素瘤 SKMEL228细胞系、Hela细胞系及 N IH 3T3细 胞系观察到 10 - 6 mol/L哇巴因可以诱导细胞 c2fos 和 c2jun的缓慢但持续的转录 ,并且通过基因突变 的方法证实了血清反应元件和转录起始点 123到 222之间的序列是哇巴因上述诱导作用所必需的。 随后 Golombe等 1994年又观察到在原代培养的大 鼠血管平滑肌细胞和大鼠血管平滑肌 A10细胞系 , 哇巴因可以增强血清促细胞增殖和促进 c2fos及 c2 myc的转录。而且 A izman等 2001年用哇巴因作用 于原代培养的大鼠肾近端小管细胞 ,可诱发细胞内 钙离子振荡 ,核因子κB的转录增加。这些都提示 部分抑制钠钾 ATP酶剂量的哇巴因可诱导细胞表 达与细胞生长有关的转录因子。 鉴于在心肌肥大过程中有上述转录因子的激 活 , Xie及其同事选择细胞内氧化应激状态 ( reactive oxygen species, ROS)、钙调蛋白激酶、PKC,以及在 心肌肥大过程中起重要中介作用的信号级联通路 Ras2中介蛋白 2p42 /p44丝裂原激活的 MAPK进行观 察 ,通过运用抗氧化剂、MAPK级联通路关键蛋白激 酶的化学性抑制剂和负显性突变失活体 (Dom inant negative mutant) ,开始在原代培养的大鼠心肌细胞 做了哇巴因与钠钾 ATP酶结合后的信号转导过程 及相关效应的一系列研究工作。他们观察到 :哇巴 因可促进钠钾 ATP酶与细胞内 Src激酶结合 ,且激 活的 Src激酶 ,再反式激活 EGFR,后者可招募一系 列中介蛋白 (如 Shc和 Grb2 /Sos复合物 )并与它们 结合。随后 ,一方面可聚集小 G蛋白 Ras,最后激活 Raf/MEK/MAPK级联反应 ;另一方面又可通过激活 磷脂酶 C2γ,进而激活 PKC。这两条被哇巴因与钠 钾 ATP酶结合后激活的两条平行的信号通路单独 或者交互对话 (Cross talk) ,进一步通过产生 ROS和 改变胞内钙离子浓度 (产生钙波或钙振荡 )作为第 二信使 ,引起与细胞生长有关的早期反应基因 c2fos 和 c2jun的转录 ,还可伴有与心肌细胞肥大有关的 晚期反应基因 (骨骼肌肌动蛋白 1、心房肽、肌球蛋 白轻链 2和转化生长因子 2β)的表达增加及心肌细 胞内的蛋白合成增加 [ 8 ]。 (四 )钠钾 ATP酶参与信号转导的病理生理意 义 1. 心血管疾病 :如前所述 ,在大鼠心肌细胞哇巴 因可诱导与心肌肥大相关的早期和晚期基因表达 , 而且还能增加细胞内蛋白的合成和线粒体的氧化应 激。Manunta等 1999年的一项临床横断面研究则 提示体内 EDLS浓度与高血压患者左心室的肥大程 度呈正相关。而且在多种血管平滑肌细胞系 ,哇巴 因及其它 EDLS可刺激细胞增殖。晚近的实验提 示 ,哇巴因在促进原代培养的人脐静脉内皮细胞增 殖的同时 ,还可刺激内皮细胞产生和释放内皮素增 加 [ 9 ]。Ferrari等 2003年还观察到每天 50μg/kg剂 量的哇巴因可造成大鼠高血压 ,而且新开发出哇巴 因拮抗剂 PST2338可降低大鼠高血压模型的血压。 ·161·生理科学进展 2005年第 36卷第 2期 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 这些初步研究都提示哇巴因和钠钾 ATP酶结合后 , 通过上述信号转导途径引发的效应可能与心肌的肥 大和高血压的发生有着密切关系。 2. 细胞凋亡及抗肿瘤 :在体外哇巴因与钠钾 ATP酶结合后 ,刺激正常心肌细胞、肾脏近端小管上 皮细胞、小脑颗粒细胞和血管及前列腺细胞增殖 ,并 能对抗凋亡诱导剂的诱导凋亡效应。但是高浓度的 哇巴因对于人前列腺癌 PC23细胞系则是表现为促 进细胞凋亡效应。初步的研究表明 :哇巴因在正常 细胞对抗凋亡诱导剂的诱导凋亡效应与肌醇三磷酸 激酶的活化有关 ;而在肿瘤细胞促进细胞凋亡效应 与增加细胞内氧化应激和激活半胱天冬蛋白酶 23 有关 [ 10 ]。但是 EDLS与凋亡的关系还存在争议 , Yu 等在 2003年指出 EDLS通过对钠钾 ATP酶的抑制 , 打乱了细胞内钾离子的稳态 ,诱发细胞凋亡、坏死或 两者同时发生 ,而上述哇巴因的“抗凋亡效应 ”是由 于预处理 ( Pre2condition)的缘故。 三、问题与展望 根据现有的有关钠钾 ATP酶信号转导功能的 有关实验证据 , A llen等 [ 2 ]提出了有关钠钾 ATP酶 功能的新假说 :在细胞质膜分布着两种功能不同的 钠钾 ATP 酶 ———“反应 ( responsive ) 功能和调节 ( regulatory)功能 ”的钠钾 ATP酶。前者负责离子的 转运 ,后者与小窝蛋白结合 ,在膜穴中与 Src、EGFR 等形成信号转导复合物 ,两种功能不同的钠钾 ATP 酶可通过某种机制 (可能是胞吞转运 )在质膜上相 互转变。但是 Hassen等参加 2002年第 10届“钠钾 ATP酶及相关离子泵 ”国际会议的部分学者认为 : 目前有关钠钾 ATP酶信号转导功能的部分研究中 所使用的哇巴因浓度 ,略高于体内能检测到 EDLS 浓度 ;而且至今有关钠钾 ATP酶信号转导功能的研 究也只是限于体外研究。因此他们还未认可钠钾 ATP酶的信号转导功能。但值得一提的是 : ( 1)由 于提取和纯化 EDLS的技术不同 ,不同研究人员检 测的体内 EDLS浓度存在差异 ; ( 2 ) Mohammadi等 2003年在离体鼠和豚鼠心脏的实验已表明 ,钠钾 ATP酶的离子泵功能和信号转导功能 (如激活 p42 / 44 MAPK和增加细胞内氧化应激 ) ,对于增加细胞 内钙离子浓度及增强心脏的收缩性都起到一定的作 用。总之 ,进一步研究 EDLS与钠钾 ATP酶结合后 激活的信号转导通路将有助于明确它在病理生理条 件下的重要性 ,有可能为治疗高血压和肿瘤提供新 思路 ,并深化对细胞内信号转导机制的认识。 参 考 文 献 1 Scheiner2Bobis G. The sodium pump. Its molecular p roper2 ties and mechanics of ion transport. Eur J B iochem, 2002, 269: 2424~2433. 2 A llen JC, Abramowitz J, Koksoy A. Low concentrations of ouabain activate vascular smooth muscle cell p roliferation. Ann N Y Acad Sci, 2003, 986: 504~508. 3 HaasM , A skari A, Xie Z. Involvement of Src and ep ider2 mal growth factor recep tor in the signal2transducing function of Na + /K+ 2ATPase. J B iol Chem, 2000, 275: 27832 ~ 27837. 4 HaasM , W ang H, Tian J, et al. Src2mediated inter2recep2 tor cross2talk between the Na + /K+ 2ATPase and the ep ider2 mal growth factor recep tor relays the signal from ouabain to m itogen2activated p rotein kinases.   J B iol Chem, 2002, 277: 18694~18702. 5 Fielding CJ. Caveolae and signaling. Curr Op in L ip idol, 2001, 12: 281~287. 6 L iu L, Abramowitz J, A skari A, et al. The role of caveolae in ouabain induced p roliferation of cultured vascular smooth muscle cells of the synthetic phenotype. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2004, 287: H2173~2182. 7 W ang H, HaasM , L iangM , et al. Ouabain assembles sig2 naling cascades through the caveolar Na + /K+ 2ATPase. J B iol Chem, 2004, 279: 17250~17259. 8 Xie Z, Cai T. Na + 2K+ 2ATPase2mediated signal transduc2 tion: from p rotein interaction to cellular function. Mol In2 terv, 2003, 3: 157~168. 9 Saunders R, Scheiner2Bobis G. Ouabain stimulates endothe2 lin release and exp ression in human endothelial cells without inhibiting the sodium pump. Eur J B iochem, 2004, 271: 1054~1062. 10 Huang YT, Chueh SC, Teng CM , et al. Investigation of ouabain2induced anticancer effect in human androgen2inde2 pendent p rostate cancer PC23 cells. B iochem Pharmacol, 2004, 67: 727~733. ·261· 生理科学进展 2005年第 36卷第 2期 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
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