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膀胱过度活动症治疗进展

fyb0042
2012-10-25 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《膀胱过度活动症治疗进展pdf》,可适用于自然科学领域

膀胱过度活动症的治疗进展沈华锋*郑祥毅综述谢立平审校【摘要】膀胱过度活动症是一种新的疾病诊断概念表现为尿频尿急或合并急迫性尿失禁是相当常见的慢性疾患可严重困扰患者的生活。本文对膀胱过度活动症的行为治疗、药物治疗、神经调节治疗、手术治疗等进展作一综述。【关键词】膀胱疾病[中图分类号]R[文献标识码]A[文章编号]()年月国际尿控协会(ICS)把膀胱过度活动症(OveractivebladderOAB)定义为“下尿路功能障碍的症状综合征”将其症状归纳为“尿急合并或不合并急迫性尿失禁常伴有尿频和夜尿并且缺少明显的病理和代谢因素”。OAB是一种以症状学诊断为基础的概念它取代了以尿动力学诊断为基础的逼尿肌过度活动这一概念。估计全世界大约千万~亿人口患有膀胱过度活动症在美国的一项调查显示大约有大于岁的人口有OAB症状其中女性为男性为发病率随着年龄增加膀胱过度活动症患者人数估计应排在所有慢性疾患的前名内比糖尿病()及消化性溃疡还常见[]。Milsom等在欧洲个国家(法国、德国、意大利、西班牙、瑞典、英国)的调查显示大约大于岁的人口可能有轻重不等的膀胱过度活动问题其中女性和男性年龄越大发生的几率越高[]。Moorthy等对亚洲个国家的位男性调查显示有OAB症状[]。根据研究资料显示台湾大概有三分之一的妇女患有膀胱过度活动症。一般认为只要OAB病人的日常生活不受影响就无需治疗。OAB的首要治疗通常采取行为、药物等保守治疗过去几年的研究表明行为和药物的联合治疗比单一治疗的效果要好。如果行为和药物的联合治疗效果不佳一般应用神经调节疗法来缓解lencinginChlamydomonasreinhardtiibyaDEAHboxRNAhelicaseScience:FraserAGKamathRSZipperienPetalSystematicfunctionalgenomicanalysisofCeleganschromosomeIbyRNAinterferenceNature:GonczyPEcheverriCOegemaKetalFunctionalgenomicanalysisofcelldivisioninCelegansusingRNAiofgenesonchromosomeIIINature:lVoinnetOPintoYMBaulcombeDCSuppressionofgenesilencing:AgeneralstrategyusedbydiverseDNAandRNAvirusesofplantsPNAS:JiangMMilnerJSelectivesilencingofviralgeneexpressioninHPVpositivehumancervicalcarcinomacellstreatedwithsiRNAaprimerofRNAinterferenceOncogene:McCaffreyAPRNAinterferenceinadultmiceNature:ZhuGGilchristRBorleyNetalReductionofTSGproteinhasanegativeimpactontumorcellgrowthIntJCancer():DeSchrijverEBrusselmansKetalRNAinterferencemediatedsilencingofthefattyacidsynthasegeneattenuatesgrowthandinducesmorphologicalchangesandapoptosisofLNCaPprostatecancercellsCancerRes():ChungBIMalkowiczSBetalExpressionoftheprotooncogeneAxlinrenalcellcarcinomaDNACellBiol():MuratovskaAZhouCetalPairedBoxgenesarefrequentlyexpressedincancerandoftenrequiredforcancercellsurvivalOncogene():NingSiRNAmediateddownregulationofsurvivininhibitsbladdercancercellgrowthJUrol()suppl:LinSilencingofphosphodiesteraseexpressionbysmallinterferenceRNAJUrol()suppl:(收稿日期:)国外医学泌尿系统分册年月第卷第期UrologyandnephrologyFMSJanVolNO*作者单位:杭州浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科病人的症状包括骶神经和外周神经的电刺激。对于神经调节治疗无效及症状较重的OAB患者可以考虑用膀胱扩大术或尿流改道等手术治疗。另外也有报道用膀胱去神经疗法和电磁疗法但疗效并不确定。行为治疗膀胱行为治疗包括膀胱训练、盆底肌锻炼、尿急抑制技术(尿急策略)、自身监控(排尿日记)以及饮食和液体摄入的调节等这些治疗手段无副作用可以由非专业人员来完成能有效地改善OAB病人的症状。早期的行为治疗主要是通过改变病人排尿的形式来增加其膀胱的容量重建膀胱的正常功能随后行为治疗又扩展为对膀胱出口和盆底肌的调节来控制逼尿肌不稳定和尿失禁。膀胱训练膀胱训练可以有两种形式:一种是对住院病人进行行为干预。它通过强迫病人延长排尿间期来建立正常的排尿频率从而恢复正常的膀胱功能。另一种是前一种的改进通常运用于门诊病人。在世纪年代和年代早期Frewen对急迫性尿失禁的女性住院病人用膀胱练习结合药物治疗~天其中对~岁的女性患者治愈率达~[]。类似一项对门诊和住院混合病人的研究也显示其治愈率达~。Frantl等进行的膀胱训练的首次临床试验显示其对尿失禁老年女性的改善率为[]。多种内容的行为训练训练的主要目标是改变排尿习惯而行为训练包括盆底肌锻炼更多的是改变膀胱和盆底肌的生理反应。通过生物反馈或其他指导方法病人可学会通过收缩盆底肌来抑制膀胱收缩以及其他的抑制尿急的策略。生物反馈支持的行为训练在一些临床试验中显示其对尿失禁的减少率为~[]。一项对生物反馈支持的行为训练与标准药物治疗的疗效对比研究表明生物反馈支持的行为训练在治疗急迫性尿失禁中至少与盐酸奥昔布宁具有相同的疗效。该研究还显示行为治疗组中有的病人希望维持目前的治疗的病人希望更换治疗方式而药物治疗组中仅有的病人愿意继续目前的治疗的病人希望更换治疗方式[]。行为治疗的局限性尽管行为治疗具有无副作用并且可由非专业人员操作等特点但也存在着不少局限性。它主要的局限性在于需要病人的积极参与和配合如果病人存在认知障碍或不愿意提供每天行为治疗的相关数据就会大大影响其行为治疗的效果其次医师对病人进行行为治疗的方法缺乏有效性也可影响行为治疗的应用另外最近的一项临床试验表明单独的行为治疗对急迫性尿失禁的治愈率仅为[]行为治疗需与药物治疗结合才能提高其疗效。行为与药物的联合治疗行为与药物联合治疗是提高OAB保守治疗疗效的有效方式。一些医师认为药物能放松膀胱从而使患者能更好地从精神上控制逼尿肌收缩。也有一些观点认为药物能抑制逼尿肌收缩但同时需联合患者积极的行为治疗。Burgio等[]对行为和药物联合治疗患有急迫性尿失禁的老年妇女的疗效进行了评价。他们根据尿失禁的类型和严重程度进行分组并随机给予行为治疗、药物治疗和安慰剂。如果在周单独治疗后病人感觉不满意给予联合治疗。总共有例≥岁的AB女性患者参与了这项研究有例接受联合治疗其中有例经历了先行为治疗后联合治疗例经历了先药物治疗后联合治疗。结果显示单独行为治疗尿失禁减少而联合治疗则减少(P=)单独药物治疗尿失禁减少达而联合治疗减少(P=)。以上数据显示行为与药物联合治疗对行为或药物单独治疗效果欠佳的患者有较好的疗效但由于研究的样本量较小数据并不具有权威性。未来的研究方向主要是进一步揭示行为和药物治疗的机制以及联合治疗优于单独治疗的确凿证据。药物治疗药物治疗的目的是降低膀胱副交感神经的兴奋性及阻断膀胱传入神经。很多物质参与调节膀胱平滑肌的兴奋性如乙酰胆碱由节后副交感神经释放是人体膀胱平滑肌收缩的主要刺激物毒蕈碱受体为主要神经诱导而产生膀胱平滑肌兴奋收缩的受体嘌呤能系统为一种腺苷酸磷酸调节机制其功能接近胆碱能受体系统另一种存在于中枢神经系统中的神经递质是P物质P物质拮抗剂能抑制动物排尿小而无髓鞘C类传入神经纤维和大而有髓鞘Aδ神经纤维与中枢神经系统识别膀胱活动密切相关C类传入神经只有当膀胱受到伤害性刺激后才国外医学泌尿系统分册年月第卷第期UrologyandnephrologyFMSJanVolNO出现兴奋[]。抗胆碱药物尤其是抗毒蕈碱制剂的疗效是唯一被足够的临床实践所证明的。但由于抗胆碱药引起口干、便秘、视力模糊等副作用在一定程度上限制了它的临床应用而且这些副作用缺乏膀胱选择性。为了减少药物副作用以及对口服药物的抵抗性新型选择性M受体阻断剂(Darifenacin和Solifenacin琥珀酸盐)血管内注射奥西布宁、血管内注射辣椒辣素(Capsaicin)和Resiniferatoxin(RTX)以及逼尿肌内注射肉毒毒素等治疗方式正处于广泛地研究和临床试验中。抗胆碱药物单纯作用抗胆碱药托特罗定(Tolterodine)主要为M受体阻断剂有轻度M受体阻滞作用。Mattiasson等的一项研究表明托特罗定对OAB患者的疗效和耐受性较好并且其疗效能被简化膀胱训练所增强[]。另外托特罗定在治疗儿童OAB中有较好的疗效[]。曲司氯胺(Trospiumchloride)是季胺类药物具有阿托品样解痉效应。该药物对M和M受体具有高亲和力对M受体的亲和力较弱。它与前两种药物的不同点在于:不易代谢、与蛋白结合少以及理论上不能穿过血脑屏障[]。因而产生的副作用相对较小。一项多中心临床三期试验表明该药在第一周末开始产生持续的疗效[]。混合作用抗胆碱药奥昔布宁(Oxybutynin)该药既是抗毒蕈碱药物又是钙离子通道阻断剂与M和M受体的亲和力较强。盐酸奥昔布宁为最新口服长效奥昔布宁抗胆碱能药。主要代谢产物是NdesethylOxybutynin它仍保留奥昔布宁的原始药理特点且作用浓度更高因而产生较强的副作用。盐酸奥昔布宁膀胱内用药能改善其生物活性从而降低代谢产物的浓度减少了药物的副作用[]。另外奥昔布宁还有皮下注射型其副作用如口干比口服药小且相对安全有效、耐受性好[]。临床试验表明缓释型托特罗定(ExtensiveReleaseTolterodineTER)与缓释型奥昔布宁(ExtensiveReleaseOxybutyninOER)在疗效和耐受性上均优于其快速释放型(ImmediateReleaseIR)但缓释型托特罗定的疗效和耐受性要优于延长释放型奥昔布宁。该类药其他还有Dicyclomine、Propiverine、Flavoxate。新型抗胆碱药(Darifenacin)该药为选择性M受体阻断剂与M受体亲和力是M的倍。目前正在处于临床Ⅲ期试验阶段。据Haab等对Darifenacin的疗效、耐受性和安全性的一项多中心随机双盲评估试验表明Darifenacin能显著改善OAB症状且无明显中枢神经系统(主要由M受体介导)和心脏(主要由M受体介导)副作用[]。SolifenacinSolifenacin琥珀酸盐(YM)是一种正在被广泛研究的新型选择性M受体阻断剂。对口服和静注Solifenacin后体内药物动力学的分析表明该药的口服利用度高达[]。相比其他抗胆碱药它具有更高更稳定的生物利用度。临床Ⅲ期试验表明Solifenacin能显著改善OAB症状且副作用小[]。目前还有待临床对比试验来证实该药是否优于其他抗胆碱药[]。除了上述药物临床正在探讨的抗胆碱药还有毒蕈碱亚型拮抗剂或激动剂及外消旋奥昔布宁制剂。作用于细胞膜通道的药物钾离子通道激动剂与钙离子通道阻断剂被用于OAB的治疗。本文主要讨论钾离子通道激动剂。钾离子通道激动剂由于其膀胱非选择性在松弛膀胱的同时也能舒张血管平滑肌从而引起低血压。动物试验表明新型ATP敏感钾离子通道激动剂(A和A)具有较好的膀胱选择性可能对OAB症状治疗有较好的效果[]。也有动物离体试验对钙激活钾离子通道激动剂(氨基氮杂吲哚)治疗OAB进行研究获得了积极的结果[]。作用于外周神经系统的药物Vanilloid物质辣椒辣素(Capsaicin)和Resiniferatoxin(RTX)是Vanilloid家族的两个成员。VanilloidⅠ型受体(VR)是C类传入神经纤维表面的离子通道它控制膀胱的排尿反射并受神经生长因子(NGF)的上调。膀胱过度活动时VR的浓度增加。辣椒辣素和RTX通过香草基酰胺在膀胱内与VR相连通过减少感觉神经对NGF的吸收干扰VR的上调[]。过去几年的研究表明血管内注射辣椒辣素和RTX能增加膀胱容积减少神经性或非神经性逼尿肌过度活动时急迫性尿失禁的发生[]。RTX较辣椒辣素更具应用潜能其用药方式和用药剂量还在研究中。肉毒毒素肉毒毒素能阻止神经肌肉接头处胆碱能神经末端乙酰胆碱的释放从而引起逼尿国外医学泌尿系统分册年月第卷第期UrologyandnephrologyFMSJanVolNO肌的麻痹。但肉毒毒素在膀胱内的具体作用机制尚未阐明。研究表明逼尿肌内注射肉毒毒素A能提高膀胱的容积及降低排尿压力从而改善脊柱损伤或神经源性OAB患者的症状且疗效持续个月以上肉毒毒素不能越过血脑屏障无中枢毒性副作用能达到最小限度耐受性好它能抑制感觉神经介导的膀胱收缩从而缓解盆腔的疼痛[~]。另外也有报道肉毒毒素B对OAB有效[]。用肉毒毒素治疗OAB症状存在着发生尿潴留的危险其安全性和有效性尚有待多中心随机试验的评估[]。除了上述两种药动物实验表明选择性β受体阻断剂对逼尿肌过度活动有效但对人类OAB症状是否有效尚有待证实[]。作用于中枢神经系统的药物目前研究较多的是HT受体阻断剂(包括三环类抗抑郁药)。Lee等的研究证实了部分具有抑郁倾向的OAB患者其体内HT功能发生了改变[]。另外中枢神经系统中的阿片受体、α受体、GABA受体等均被证实参与膀胱的排尿功能因而可以作为治疗OAB症状的靶点[]。其中选择性α受体阻断剂对儿童OAB患者有效[]。其他药物相关研究表明P物质受体拮抗剂、ATP受体(PX)拮抗剂、NK拮抗剂、前列腺素(PG)受体拮抗剂、雌激素、不全梗阻性膀胱内皮素(ET)拮抗剂等均对改善OAB症状有利。其中雌激素可用于绝经后女性OAB患者的治疗ET拮抗剂可用于前列腺增生症所致不全梗阻性膀胱的治疗。目前所使用的治疗OAB药物的机制是作用于中枢或外周运动神经系统阻断其活性成分或刺激其抑制成分。以后我们可以将目光集中于中枢或外周的感觉神经系统用药物阻断其神经传入或传出途径。新型的治疗OAB的药物应可在不同水平上发挥作用:中枢(大脑皮质、中脑、脊髓)或外周(外周运动传出神经通路、外周感觉传入神经通路)。神经调理骶神经刺激(SacralNerveStimulationSNS)电刺激能引起肌肉的收缩、激活神经反射和调节中枢神经系统的一些功能。骶神经根调节下泌尿系功能电刺激骶神经根可用于尿失禁和尿潴留的治疗。骶神经电刺激是利用介入技术将一种短脉冲刺激电流连续施加于特定的骶神经(S或S)以此剥夺神经细胞本身的电生理特性人为激活兴奋性或抑制性神经通路干扰异常的骶神经反射弧进而影响与调节膀胱、尿道括约肌及盆底等骶神经支配的效应器官的行为起到“神经调理”的作用。SNS刺激装置植入的过程如下:①通过手术切开方法将含四个电极的电极头插入S或S骶神经孔并固定于骨膜②在髂嵴下后方上臀部另取一切口放置电刺激器连接电极与刺激器一周后启动刺激器③患者可自行调节电刺激幅度至舒适的感觉水平。SNS是连接保守治疗和激进的有创治疗如膀胱扩大术或尿流改道的桥梁是一项临床可行的微创治疗方法。它正在成为治疗难治性OAB和尿潴留的金标准[]。外周神经刺激目前研究较多的是经皮胫神经刺激(PercutaneousTibialNerveStimulationPTNS)。Amarenco等用PTNS对例OAB病人进行治疗后的尿动力学分析结果表明PTNS能显著改善逼尿肌不自主收缩幅度增加膀胱最大容量从而改善OAB病人的症状[]。手术治疗手术治疗的方式主要有膀胱扩大术和尿流改道两种方式一般用于保守治疗无效或失败后是最后的治疗方式。手术前必须权衡利弊要考虑到病人不适的程度、潜在的病变、一般情况尤其是病人自己的意愿。其他治疗方式去神经治疗和电磁治疗对治疗OAB也有一定的作用但它们的疗效并不能被肯定。一项对盆底磁刺激(MagneticStimulationofthePelvicFloorMSPF)治疗OAB症状的疗效评估显示MSPF能显著降低逼尿肌不自主收缩的幅度增加膀胱容量但疗效不稳定目前尚不能证实MSPF的长期疗效[]。治疗展望改善药物治疗和改进手术治疗技术是未来治疗OAB努力的方向。OAB患者药物治疗有效且耐受性好的难点在于膀胱选择性。我们必须认识到实验室与临床的膀胱选择性、动物与人类的膀胱选择性、健康人与OAB患者的膀胱选择性是不同的。组织工程学被认为是未来非药物治疗OAB的方式。它的基本思路是体外培养膀胱组织然后用于膀胱扩大术避免了采用肠管带来的问题。另外国外医学泌尿系统分册年月第卷第期UrologyandnephrologyFMSJanVolNO器官特异性基因治疗膀胱过度活动正在积极研究中可用于逆转神经源性的OAB症状。参考文献MilsomIAbramsPCardozoLetalHowwidespreadarethesymptomsofanoveractivebladderandhowaretheymanaged?ApopulationbasedprevalencestudyBrJUrolInt:StewartWFVanRooyenJBCundiffGWetalPrevalenceandburdenofoveractivebladderintheUnitedStatesWorldJUrol:MoorthyPLapitanMCQuekPLetalPrevalenceofoveractivebladderinAsianmen:anepidemiologicalsurveyBJUInt:BurgioKLInfluenceofbehaviormodificationonoveractivebladderUrology(Suppl):BurgioKLLocherJLGoodePSCombinedbehavioralanddrugtherapyforurgeincontinenceinolderwomenJAmGeriatrSoc:BradyCMApostolidisANHarperMetalParallelchangesinbladdersuburothelialvanilloidreceptorTRPVandpanneuronalmarkerPGPimmunoreactivityinpatientswithneurogenicdetrusoroveractivityafterintravesicalresiniferatoxintreatmentBJUInt:MattiassonABlaakaerJHoyeKetalTolterodineScandinavianStudyGroupSimplifiedbladdertrainingaugmentstheeffectivenessoftolterodineinpatientswithanoveractivebladderBJUInt:GaratBarredoJMCaffarattiSfulciniJdelaPenaETreatmentofbladderinstability(nonneurogenichyperactivebladder)inchildrenwithtolterodineActasUrolEsp:PakRWPetrouSPStaskinDRTrospiumchloride:aquaternaryaminewithuniquepharmacologicpropertiesCurrUrolRep:ZinnerNGittelmanMHarrisRetalTrospiumStudyGroupTrospiumchlorideimprovesoveractivebladdersymptoms:amulticenterphaseIIItrialJUro(Pt):AnderssonKEAntimuscarinicsfortreatmentofoveractivebladderTheLancetNeurology:BangLMEasthopeSEPerryCMTransdermaloxybutynin:foroveractivebladderDrugsAging:HaabFStewartLDwyerPDarifenacinanMselectivereceptorantagonistisaneffectiveandwelltoleratedoncedailytreatmentforoveractivebladderEurUrol:KuipersMEKrauwinkelWJMulderHetalSolifenacindemonstrateshighabsolutebioavailabilityinhealthymenDrugsRD:ChappleCRRechbergerTAlShukriSetalYMStudyGroupRandomizeddoubleblindplaceboandtolterodinecontrolledtrialoftheoncedailyantimuscarinicagentsolifenacininpatientswithsymptomaticoveractivebladderBJUInt:ChilmanBlairKBoschJLSolifenacin:treatmentofoveractivebladderDrugsToday(Barc):FryerRMPreusserLCCalzadillaSVetal()(S)(Bromofluorophenyl)hexahydrothieno[b]quinolin(H)onedioxide(A)anovelATPsensitivepotassiumchannelopener:hemodynamiccomparisontoZDWAYandnifedipineintheanesthetizedcanineJCardiovascPharmacol:TurnerSCCarrollWAWhiteTKetalThediscoveryofanewclassoflargeconductanceCaactivatedKchannelopenertargetedforoveractivebladder:synthesisandstructureactivityrelationshipsofaminoazaindolesBioorgMedChemLett:CruzFMechanismainvolvedinnewtherapiesforoveractivebladderUrology(Suppl):HarperMFowlerCJDasguptaPBotulinumtoxinanditsapplicationsinthelowerurinarytractBJUInt:ChuangYCSmithCPSomogyiGTetalBotulinumtoxintreatmentofurethralandbladderdysfunctionJFormosMedAssoc:RappDELucioniAKatzEEetalUseofbotulinumAtoxinforthetreatmentofrefractoryoveractivebladdersymptoms:aninitialexperienceUrology:DykstraDEnriquezAValleyMTreatmentofoveractivebladderwithbotulinumtoxintypeB:apilotstudyIntUrogynecolJPelvicFloorDysfunct:SmithCPChancellorMBEmergingroleofbotulinumtoxininthemanagementofvoidingdysfunctionJUrol(Pt):AnderssonKENewpharmacologictargetsforthetreatmentoftheoveractivebladder:anupdateUrology(Suppl):LeeKSNaYGDeanMcKinneyTetalAlterationsinvoidingfrequencyandcystometryintheclomipramineinducedmodelofendogenousdepressionandreversalwithfluoxetineJUrol:CainMPWuSDAustinPFetalAlphablockertherapyforchildrenwithdysfunctionalvoidingandurinaryretentionJUrol(Pt):AbramsPBlaivasJGFowlerCJetalTheroleofneuromodulationinthemanagementofurinaryurgeincontinenceBJUInt:AmarencoGIsmaelSSEvenSchneiderAetalUrodynamiceffectofacutetranscutaneousposteriortibialnervestimulationinoveractivebladderJUrol:BradshawHDBarkerATRadleySCetalTheacuteeffectofmagneticstimulationofthepelvicflooroninvoluntarydetrusoractivityduringnaturalfillingandoveractivebladdersymptomsBJUInt:(收稿日期:)国外医学泌尿系统分册年月第卷第期UrologyandnephrologyFMSJanVolNO

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