固体制剂产品设计和设施设计中的质量风险管理

1弗戈制药工程国际论坛 2012 June 1 固 体制 财务管理体制半导体制程半导体制造半导体制造工艺基础半导体制造工艺流程 剂产品设计和设施设计中的质 量风险管理 雷继峰 上海安必生制药技术有限公司 Shanghai Anbison Lab. Co.,Ltd ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 2弗戈制药工程国际论坛 2012 June 2 Presentation Profile描述 • 固体制剂产品的关键质量属性（CQA） • 固体制剂产品的质量风险 • 关键物料属性对CQA的影响 • 关键工艺及其参数对CQA的影响 • 风险管理（定量的和定性的） • 在固体制剂产品设施设计上的思考 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 3弗戈制药工程国际论坛 2012 June 3 Pharmaceutical Product Quality 药品质量 • Free of contamination and reproducibly delivering the therapeutic benefit promised in the label to the consumer 药品质量：持续达到药品标签上所承诺的治疗效果并且没 有污染。 • Janet Woodcock, Head of CDER, FDA US • Pharmaceutical Product Quality (Free of Contamination & Therapeutic benefit) = ƒ (Drug substance, Excipients, Manufacturing Process，Equipment, Facility, Operation & Control Methods, Quality System) 药品质量（无污染和具有疗效）= ƒ（原料，辅料，制造 工艺，设备，设施，操作和控制方法，质量系统）? ?? ?? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 4弗戈制药工程国际论坛 2012 June 4 OSD Drug Product Quality • 无污染（包括交叉污染） • 治疗效果=期望的药学性能+生物利用度 对于仿制OSD药品：与参比药物（原研药）比较 治疗效果=药学等效+生物等效 （在中国仿制药占处方药的95%），这意味着仿制OSD 药物必须： • 在商业批量下及有效期内始终符合质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 • 与参比药物生物等效 • 批批间和批内的重现性及一致性 • GMP符合性和法规符合性（药品的法律和法规，管理 变更，EHS） ? ?? ?? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 5弗戈制药工程国际论坛 2012 June 5 口服固体制剂药品质量属性(以片剂为例） • 可生产性（无裂片，掉盖，粘冲等） • 溶出行为（在不同溶出条件） • 片重差异 • 硬度 • 脆碎度 • 含量 • 含量均匀度 • 杂质水平 • 残留溶剂 • 稳定性 • 无污染（ 微生物限度，无异物如：灰尘，油污，金属， 纤维，尼龙等） • 无交叉污染 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 6弗戈制药工程国际论坛 2012 June 6 在产品开发和生产中的质量风险管理 Quality Risk Management质量风险管理 Manufacturing 制造 Process Scale-up & Tech Transfer 工艺放大和工艺转移 Process Development 工艺研发 Product Development 产品研发 Product quality control strategy 产品质量控制策略 Risk Control 风险控制 Risk Assessment 风险评估 Process design space 工艺设计空间 Process Understanding 工艺知识 Excipient & drug substance design space 辅料及原料的设 计空间 Product/prior Knowledge 产品知识 Risk Assessment 风险评估 Continual Improvement 持续提高 Process History 工艺历史 Risk Review 风险回顾 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 7弗戈制药工程国际论坛 2012 June 7 我国固体制剂的主要质量风险 • 生物不等效，意味着没有达到治疗效果 • 没有达到预先确定/预先批准的质量标准 • 效价/含量低 • 含量均匀度 • 溶出/释放 • 杂质 • 外观 • 制造处方/工艺与在SFDA注册的不一致 • 污染和交叉污染: 在工艺设计和设施设计上有缺陷 • GMP符合性： 管理变异或偏差（原料，辅料，设备，批量 ，人员等）和变更 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 8弗戈制药工程国际论坛 2012 June Risk 1: Bioinequivalence 风险1：生物不等效 ¾由于生物等效性不同，原研药（RLD）和仿 制药的治疗效果存在差异，仿制药A和仿制 药B之间治疗效果也存在差异。 ¾ 2006年前，仿制药的审核和批准程序没有 现在严格，从而导致我国已上市的许多仿 制药具有与原研药不同于的治疗疗效 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 9弗戈制药工程国际论坛 2012 June Case1：这是一个好的固体制剂产品吗？？ • 一个缓释固体制剂药物 • 所有的关键质量属性包括含量、含量均 匀度、杂质、残留溶剂等都符合CP（或 国家新药标准或USP）• 放大过程后（在工业规模下）的可生产 性和重现性良好• 在各种pH下的释放度与原研药几乎一致 • 6片与片间的释放度差异很小（见下图） • 在3个月和6个月加速稳定性考察中均符 合质量标准（杂质及释放度等均好） ABS ER Tablets Dissolution Profile Comparison medium: Water with 1% SLS, 500ml, paddle,50RPM 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0 2 4 6 8 10 12 Time(h) D i s s o l u t i o n ( % ) ABS ER Tablets dissolution profile medium: pH6.5 phosphate buffer with 1% SLS, paddle, 50RPM 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time(h) D i s s o l u t i o n ( % ) Tab1 Tab2 Tab3 Tab4 Tab5 Tab6 ABS ER Tablets Dissolution Profile Comparison medium: Medium 1, 500ml, paddle,50RPM 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0 2 4 6 8 10 12 Time(h) D i s s o l u t i o n ( % ) 供试品1# 其6片间在 pH1.0的溶出 供试品1#与原研药在pH6.8的溶出比较 供试品1#与原研药在pH1.0的溶出比较 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 10弗戈制药工程国际论坛 2012 June 第一次预BE显示供试品1#的Cmax仅为原研药的50%，说明在几个pH溶出液 下释放度与原研药一致并不意味着与原研药生物等效 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 11弗戈制药工程国际论坛 2012 June 重新开发溶出度方法2（条件不同于先前的溶入条件），发现供 试品1#在溶出度方法2下与原研药的溶出和BE结果间有一定关联。 • 用溶出方法2检测供试品1# 的溶出度，发现较原研药 溶出低，与BE1#试验结果 相吻合 • 调整处方后得到供试品 2#，用溶出方法2检测供试 品2#与原研药一致 • 供试品2#生物等效预试验 结果如何呢？ (原以为此 次的BE结果应通过） ABS ER Tablets Dissolution Profile Comparison medium: 1% Tween 80, 500ml, basket, 100RPM 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0 2 4 6 8 10 12 Time(h) D i s s o l u t i o n ( % ) ABS ER Tablets Dissolution Profile Comparison Medium: 1% Tween 80, 500ml, basket, 100RPM 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0 2 4 6 8 10 12 Time(h) D i s s o l u t i o n ( % ) 供试品1# 在溶出条件2下其溶出较原研药低，与 BE1# 结果吻合 供试品2# 与原研药在溶出方法2相一致 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 12弗戈制药工程国际论坛 2012 June 第二次的BE 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明供试品2#的Cmax较第一次更接近原研药（70%）但 仍偏低，未通过。制备供试品3#，但第三次的BE表明供试品3#的 Cmax高于原研药。基于第二次和第三次BE的结果，进一步开发出 第三种溶出度方法，并据此制备出供试品4#，第四次预BE成功 • 研发供试品2# 显示其在溶出方 法2检测的溶出与原研药一致。• 第二次生物等效试验表明，供 试品2#的Cmax与AUC低于原研药 但好于供试品1#。• 进一步开发出第三个处方，供 试品3# 的Cmax & AUC 高于原 研药• 基于前三次BE预试验的结果， 开发出第四个处方，并研发出 第三种溶出方法，使其具有区 分力。• 第四次预BE成功 Cmax & AUC: 供试品2# 较原研药低 Cmax & AUC: 供试品3# 较原研药高 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 13弗戈制药工程国际论坛 2012 June 该药物的物理、化学和生物性质 • 原料药与制成品性质 1.在水和一些溶剂中均不溶解 2.在水、氧化物、光条件下不稳定 3.与一些辅料不相容，对辅料中残留的过氧化物非常敏感 4.低剂量片剂并原研药设计成缓释制剂产品 5.属于BCS分类中第II类 6 在人体血浆内具有高变异 • 风险管理基于科学知识和试验研究中积累的经验和教训： • 研发时，要了解你的API和产品性能 • 了解处方和工艺变量对生物等效和质量属性的相互影响（通常这是一 个漫长的过程，在产品生命周期内不断认识，不断提高对产品的理解 ） ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 14弗戈制药工程国际论坛 2012 June 14 风险2: 不符合已批准的质量标准 • SFDA定期在网上公布质量抽检报告，公开样品的 OOS项、批号和生产厂家，对OSD药品在质量抽检报 告中OOS项中频繁的是： • 溶出度/释放曲线 • 含量均匀度/重量差异 • 低效价 • 杂质 • 外观 • 我国许多已批准的OSD药品由于不符合质量标准而 没在市场上销售 ? ?? ?? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 15弗戈制药工程国际论坛 2012 June 15 OSD质量风险：生物不等效和不符合质量 标准 • 不适合或不恰当的OSD药品和工艺设计 • 缺乏对OSD药品质量有影响的关键物料属性 的科学性认识 • 缺乏对OSD药品质量有影响的关键工艺和关 键工艺参数的科学性认识 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 16弗戈制药工程国际论坛 2012 June 关键物料属性和关键工艺参数 ¾关键物料属性（CMA） 一个物料的物理、化学、生物学或微生物学 的性质或性能应该在一个适当的限度、范围 或分布内以确保期望的质量 ¾关键工艺参数(CPP） 工艺参数的变化对关键质量属性有影响，研 究这些影响并监督或控制以 确保工艺能获 得期望的质量 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 17弗戈制药工程国际论坛 2012 June •CMA和CPP对产品CQA的影响 •工艺 •(或工艺步骤) •CMA和CPP对产 品CQA的影响 •参数 或属性 的监测 •工艺控制/PAT •输入工 艺参数 •输入物料 •产品或中间体的质 量属性 •减少的 产品变 异 •产品 变异性 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 18弗戈制药工程国际论坛 2012 June 18 CMA -原料的物理性质和化学性质 ¾ 粒径、形状和分布 ¾ 盐的结构，晶型 ¾ 各种pH水溶液中溶解度 ¾ 吸湿性 ¾ 密度（松、紧，真） ¾ 固有的溶解速率 ¾ 润湿性 ¾ 解离常数 ¾ 化学稳定性-降解途径 ¾ 光学稳定性 ¾ 氧化稳定性 ¾ 杂质及其水平 ¾ 残留溶剂 ¾ 重金属 A q u e o u s S o lu b i l i t y P r o f i le 0 0 . 2 0 . 4 0 . 6 0 . 8 1 1 . 2 0 2 4 6 8 p H S o l u b i l i t y ( m g / m L ) Stability in Solution 40 deg C 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 Weeks % D e g r a d a t i o n p r o d u c t ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 19弗戈制药工程国际论坛 2012 June 原料的生物学性质 ¾油水分配系数、膜通透性和/或药代动力 学信息 ¾生物药剂学分类系统 B i o p h a r m a c e u t i c s C l a s s S o l u b i l i t y P e r m e a b i l i t y I H ig h H ig h I I L o w H ig h I I I H ig h L o w I V L o w L o w ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 20弗戈制药工程国际论坛 2012 June 辅料的性质和质量 • 物理性质 ¾粒径和分布、形状 ¾含水量 ¾松密度 ¾晶体 ¾吸湿性 ¾在水中溶解度 ¾比表面积 • 化学性质 ¾化学特性、杂质、残留溶剂 ¾与原料的不相容性 • 辅料的质量标准 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 21弗戈制药工程国际论坛 2012 June 关键工艺---湿法制粒工艺示例 •高速湿法制 粒 •流动床干燥/ 制粒机 •混合（箱型 混合器） •压片机 •（高速） •高效包衣炉 •湿法整粒 •干法整粒 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 22弗戈制药工程国际论坛 2012 June 关键工艺步骤（制粒工艺平台） • 湿法制粒 ¾Low Shear 低剪切 ¾High Shear 高剪切 ¾Fluidized Bed 流化 床 • 通过在固体表面形 成的液桥进行颗粒的 形成 • 干法制粒 ¾Roller Compaction 滚 筒挤压 ¾Slugging 重压 • 通过压缩和变形形成颗 粒 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 23弗戈制药工程国际论坛 2012 June CMA，CPP和CQA：一个例子 •混合 •Compression •压片 •物料属性 •压片前 •混合均匀度 •粒径大小 •密度 •水分 •流动性 •工艺参数 •速度 •压力 •填充深度 •冲穿透深度 •水分 •饲料类型和速度 •漏斗类型和高度 •物料属性 •压片后 •素片片重 •均匀度 •硬度 •厚度 •孔隙率 •脆碎度 •外观 •CQA •特性 •含量 •纯度/杂质 •溶出度 •（崩解） ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 24弗戈制药工程国际论坛 2012 June 24 药品的制造工艺和工艺参数 Unit Operation 操作步骤 Process Parameter 工艺参数 Quality Attributes 质量属性 Mixing 混合 Types of mixer 混合器类型 Mixer load level 混合器装料量 Number of rotations (time and speed) 旋转数（时间和速度） Agitating bar (on/off pattern) 搅动棒（开/关搅动棒） Blend uniformity 混合均匀度 Bulk/tapped density松/紧密度 Flow properties流动性 Compression profile in lubrication step 加入润滑剂后的压缩性 Milling 整粒 Mill type 整粒方式 Milling speed 整粒速度 Blade configuration 刀片结构 Screen size 筛网大小 Feeding rate 饲料速度 Particle size粒径大小 Particle size distribution粒径分布 Particle shape颗粒形状 Bulk/tapped density松/紧密度 Flow properties流动性? ?? ?? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 25弗戈制药工程国际论坛 2012 June 25 MANUFACTURING PROCESS AND PROCESS PARAMETRS FOR OSD DRUG PRODUCTS OSD药品的制造工艺和工艺参数 Unit Operation 操作步骤 Process Parameter 工艺参数 Quality Attributes 质量属性 High-shear wet granulation 高剪切湿 法造粒 Impeller speed, configuration 搅拌速度、形状 Chopper speed, configuration 切刀速度、形状 Spray nozzle type and location 喷嘴形状和位置 Method of binder addition 粘合剂添加方式 Binder fluid temperature粘合剂温度 Binder addition rate and time 粘合剂添加速度和时间 Post granulation mix time 制粒时间 Blend uniformity混合均匀度 Flow ability流动性 Moisture content 水分含量 Particle size and Distribution 粒径大小和分布 Granule size and distribution 颗粒大小和分布 Uniformity of dosage unit 剂量均匀度 Compression profile压片过程 Dissolution profile溶出曲线?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 26弗戈制药工程国际论坛 2012 June 26 MANUFACTURING PROCESS AND PROCESS PARAMETRS FOR OSD DRUG PRODUCTS OSD药品的制造工艺和工艺参数 Unit Operation操 作步骤 Process Parameter 工艺参数 Quality Attributes 质量属性 Fluid bed drying 流化床干燥 Inlet air volume, temperature, dew point 进风风量、温度、露点 Exhaust air temperature 出风温度 Filter properties 滤袋性质 Shaking intervals抖动间隔 Product temperature产品温度 Location of Spray gun喷枪位置 Type of Spray gun喷枪类型 Spray Rate喷入速率 Granule size and distribution 颗粒大小和分布 Granule strength, and uniformity 颗粒规格和均匀性 Flow ability流动性 Bulk/tapped density松/紧密度 Moisture content水分含量 Roller compaction 滚筒挤压 Roll speed滚筒速度 Roll gap 压辊距离 Roll pressure 压辊压力 Screw rate 旋转速度 Roller surface type 滚筒面积、类型 Milling type & Size 整粒方式和大小 Appearance外观 Ribbon density, strength, and Thickness 带密度、规格和厚度 Granule size and distribution 颗粒大小和分布 Compression profile压片过程 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 27弗戈制药工程国际论坛 2012 June 27 Unit Operation操作 步骤 Process Parameter 工艺参数 Quality Attributes 质量属性 Tableting 压片 Compression speed压片速度 Compression main force 压片主压力 Pre compression force 压片预压力 Ejection force脱模力 Feed frame type and speed 饲料器类型和速度 Hopper design, height, and vibration 漏斗设计、高度和振动 Depth of fill 填充深度 Weight uniformity 重量差异 Content uniformity 含量均匀度 Breaking strength 抗张强度/硬度 Thickness厚度 Friability脆碎度 Disintegration崩解 Dissolution溶出度 MANUFACTURING PROCESS AND PROCESS PARAMETRS FOR OSD DRUG PRODUCTS OSD药品的制造工艺和工艺参数 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 28弗戈制药工程国际论坛 2012 June 28 Unit Operation 操作步骤 Process Parameter 工艺参数 Quality Attributes 质量属性 Film coating 薄膜包衣 Product temperature 产品温度 Spray nozzle type and number 喷嘴类型和数量 Gun to bed distance 枪至片床的距离 Spray rate喷速 Solid content in coating suspension/solution 包衣分散体/溶液中的固含量 Pan rotation speed包衣锅转速 Atomization air pressure 雾化压力 Inlet air Volume/temperature/humidity 进风风量/温度/湿度 Exhaust air temperature 出风温度 Visual appearance 目测外观 Percentage weight gain 增重百分比 Film thickness 膜厚 Color uniformity色差 Dissolution溶出度 Disintegration崩解 MANUFACTURING PROCESS AND PROCESS PARAMETRS FOR OSD DRUG PRODUCTS OSD药品的制造工艺和工艺参数 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 29弗戈制药工程国际论坛 2012 June 29 Risk Assessment风险评估 • Risk风险 风险被称为危害发生的概率和危险的严重性的组合 • Risk Assessment 风险评估 • 一个用于支持风险确定的组织信息的系统操作。它包括 危害的界定和分析以及与暴露这些危害相关的风险评价 • 案例 一个滚压的OSD产品 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 30弗戈制药工程国际论坛 2012 June 30 • 辅料属性 • 聚合物取代度 • 粘度/分子量分布 • 粒径分布 • 原料属性 • 粒径及其分布 • 操作参数 • 对于滚压操作 • 考虑放大的影响 • 设备方式影响的了解 一个缓释OSD产品---滚压干挤工艺 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 31弗戈制药工程国际论坛 2012 June 31 风险评估-定量 Failure Mode and Effect Analysis (FMEA) 失效故障和影响分析 风险优先级 ƒ级别 (1-10） ƒ可能性 ƒ严重性 通过知识和经验进行半定 量赋值 ƒ多学科专家组 ƒ知识和经验 ƒ开发实验研究 58271级别 713311收率 101041058硬度 714551均一度 911553含量测定 10114110溶出度 选择工艺 参数 质量 属性 • 聚 合 物 • 浓 度 • 药 物 活 性 成 分 • ( A P I ) 颗 粒 大 小 • 绲 缝 • 颗 粒 内 混 合 的 • 颗 粒 分 布 • 压 片 力 • 平 均 • 权 重 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 32弗戈制药工程国际论坛 2012 June 32 处方风险评估 （风险定性分析：一个速释OSD产品） CQA Formulation Attributes处方属性 API Particle Size 原料粒径 Lactose 乳糖 Dis-integrant 崩解剂 MCC particle Size MCC粒径 Mg St. Level 硬脂酸镁水平 Appearance 外观 L L L L H Identity 特性 L L L L L Assay 含量 L L L L L Impurities 杂质 L H L L L Content Uniformity 含量均匀度 H H L H L Dissolution 溶出度 H H H L H ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 33弗戈制药工程国际论坛 2012 June 33 关键工艺风险评估 定性分析：一个滚压的OSD产品 CQA Unit Operation单元操作 Blending 混合 Roller Compaction 滚压 Milling 整粒 Lubrication 润滑 Compression 压片 Appearance 外观 L L L H H Identity 特性 L L L L L Assay 含量 L L L L H Impurities 杂质 L L L L L Content Uniformity 含量均匀度 H H H L H Dissolution 溶出度 L H H H H ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 34弗戈制药工程国际论坛 2012 June 34 Batch No. 11032201 11032302 API Particle size D10（um） 5.19 0.82 Particle size D50（um） 29.6 5.6 Particle size D90（um） 86.9 11.54 Bulk density/ml) 0.41 0.33 RLD 11032201 11032302 0.5%SLS+water 0 0 0 0.00 5 73.10 54.7 55.99 10 88.60 96.9 96.30 20 96.20 101.5 100.82 30 98.05 101.7 101.09 RLD 11032201 11032302 0.1%SLS+pH 1.2 0 0 0 0.00 5 16.3 26.0 31.02 10 28.0 34.7 44.38 20 42.5 44.5 57.30 30 52.9 50.3 64.63 例3: 粒径对溶出的影响 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 35弗戈制药工程国际论坛 2012 June 35 0.5%SLS+ water 0.1%SLS+ pH 1.2 例3: 粒径对溶出的影响 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 36弗戈制药工程国际论坛 2012 June 36 在制粒设备体积相同，液体量不同对 颗粒和溶出的影响 Batch No. 100401 100902 Batch size（kg） 18 18 Volume ofgranulator（L) 75 75 Equipment from ABS ABS liquid percent(%) 22.5 20 Impeller(rpm) 120 120 Chopper (RPM) 2000 2000 Duration(s) 170 190 %20 mesh 5.9 2 % 40 mesh 21.6 16.3 % 60 mesh 21.6 11.2 % 100 mesh 21.6 21.4 % 200mesh 17.6 28.6 Pan 11.8 20.4 Bulk density g/ml 0.59 0.56 Dissolution : 0min 0 0.0 10min 44 87.6 15min 77 91.1 20min 83 91.9 30min 87 94.2 例4：粘合剂溶液量vs颗粒大小vs溶出度 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 37弗戈制药工程国际论坛 2012 June 37 例 5: 放大效应:批量放大过程中对溶出的影响 Batch No. 10092101 500100902 500101101 Batch size（kg）批量 5 18 92 Volume ofgranulator（L) 制粒锅大小 25 75 300 Equipment from设备来源 ABS ABS ABS liquid percent(%) 液体占总量的百分比 20 20 18.8 Binder concentration(%) 粘合剂浓度 6.1 6.3 5.3 API Particle size D10（um） 2.8 2.8 3.6+2.7 Particle size D50（um） 15.6 15.6 14.6+14.4 Particle size D90（um） 32.8 32.8 30.2+29.4 Bulk density(g/ml)松密度 0.25 0.25 0.24+0.27 Add liquid 加液 Way加液方式 Pour Pour Pour Duration(s)时间 54 70 100 Impeller (rpm) 搅拌 131 105 100 Chopper(rpm)切刀 2000 2000 2000 Dissolution on 30min(%) 88.1-93.5 91.5-94.7 83.2-90.6 Dissolution on 45min(%) 89.9-94.5 92.7-95.7 87.6-94.2 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 38弗戈制药工程国际论坛 2012 June 38 设施设计有关的最新法规和指南介绍 • 世界卫生组织（WHO）TRS961,2011 • 欧洲药品管理局（EMA）GMP,2008 • 中国国家食品药品监督管理局（SFDA）GMP,2010 • 国际医药品稽查协约组织（PIC/S）Sept.2009 • 美国食品与药物管理局（FDA）无菌指南,2004 • 国际制药工程协会（ISPE） • HVAC Good Practice, 1st Ver. 2009 • Baseline API (Volume 1,2nd Ver. 2007), • Baseline OSD (Volume 2,2nd Ver,2007), • Baseline Sterile product (Volume 3,2nd Ver. Sept.2011), • Baseline Water (Volume 4, 2nd Ver. Dec.2011) • 人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH） • 国际标准化组织（ISO）14644 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 39弗戈制药工程国际论坛 2012 June 39 制药厂房设施和设备设计的法规依据 • 欧盟GMP第三章，Chapter 3 EU GMP • 美国cGMP， US FDA 21 • Subpart C(Building & Facilities), CFR 211.42- 58 • Subpart B( Equipment) CFR 211.63-72 • 中国2010 版 GMP • 第四章，厂房设施，第38条-第70条； • 第五章，设备，第71条-第101条 • 欧盟 附录1，FDA's Sterile Drug Products guideline,2004 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 40弗戈制药工程国际论坛 2012 June 40 固体制剂设施设计的风险因素考虑 • Prevent degradation 预防药品降解 • Prevent cross contamination 预防交叉污染 • Prevent contamination 预防污染 • Protect operator 保护操作者 • Protect environmental 保护环境 • 了解API和辅料的化学和 物理性质 • Moisture 水分 • Light 光照 • Oxygen 氧化物 • Temperature 温度 • Particle size粒径大 小 • Solubility溶解度 • Toxicity 毒性?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 41弗戈制药工程国际论坛 2012 June 41 • 没有对任何OSD产品都适合的通用的设施和布局，OSD设施 布局很大程度取决以下因素： • 设施分类（操作原理） • 专用于某个产品 • 多种产品但阶段式生产 • 多种产品且同时生产（我国大部分OSD设施用于多种产品同时生产） • 产品分类 • 高致敏性，高活性或高毒性（如一些高敏感（如青霉素）或生物制 剂• 低活性 • 产品暴露 • Closed封闭式 • Open开放式 • Intermittent ( Semi closed)半封闭式 • 产品化学物理性质 OSD 设施设计考虑 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 42弗戈制药工程国际论坛 2012 June 42 设施分类（操作原理） • 产品专用设施：这种设施用于单一产品的生产 。从一个产品进入另一个产品的交叉污染是有 限的。主要在同产品不同规格之间产生。 • 多用途设施：这类设施用于多种产品，但产品 生产是阶段性的因此同时仅有一类产品进行。 恰当地控制以确保设备设施在换产品后是清洁 的从而将产品交叉污染的潜在性降低到最小 • 多功能设施：这种设施在同时生产多种产品。 恰当地控制产品隔离从而将产品交叉污染降低 到最小 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 43弗戈制药工程国际论坛 2012 June 43 Product Exposure产品暴露 • Closed: product or material is not exposed to the manufacturing environment and risk of contamination is below the OEL at all times, e.g., transferring of the product in a closed system (e.g., pneumatic transfer, vacuum transfer, or transfer to/from equipment though split butterfly valves). 封闭式：产品或物料不暴露在生产环境中，污染的风险在任何时间里都低于OEL ，如在封闭系统中转移产品等（气动转移，真空转移，或通过隔离蝶形阀） • Open: product or material is exposed to the environment and there is potential for contamination by, or of, the environment. This may require enhanced facility requirements, such as airlocks or increased ventilation and filtration of air, or a heavy reliance on SOPs (to reduce, e.g., cross-contamination by operator tracking from one area to another). 开放式：产品或物料暴露在环境中因此有潜在的对环境的污染，这需要加强设施 的要求，如气闸或增加通风和空气过滤，或者依赖于SOP（如降低操作者从一个 区域到另一个区域的交叉污染）• Intermittent Exposure: product or material is only exposed for a very brief period during processing or handling. This can apply to open processes, which have been protected by engineering controls, such as Local Exhaust Ventilation (LEV), split butterfly valves, or other containment measures. 半封闭式：产品或物料在操作过程中仅有短暂的暴露，用于开口工序，通过工程 手段备保护，如局部排风，隔离蝶形阀或者其他密闭措施 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 44弗戈制药工程国际论坛 2012 June 44 产品性质影响工艺性能和设施设计 • 毒性 OEL Occupation Exposure limit • 溶解度/清洁性能 : 预防交叉污染 • 吸湿性：空气湿度控制 • 温度灵敏度: • 光敏感性：灯光设计 • 稳定性：储存容器，储存条件 • 粒径大小和分布：流动性和过滤材料 • 颗粒形状和表面积性质：流动性 • 颗粒规格，密度，孔隙性和包装：设备 • 粉流动性：设备、IBC、料斗 • 可压性: 设备/工具 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 45弗戈制药工程国际论坛 2012 June 45 设施设计-保护水平 • 保护水平基于由生产进行的风险评估包括但不限制于以下考虑: • Products Category such as potency or toxicity 产品分类如效能或毒性 • Operational philosophies 操作原理 • Products exposure & duration of product exposure 产品的暴露和暴露的时间 • Products Chemical & Physical characteristics 产品化学和物理性质 • Number of product 产品的种类（数量） • Volume of the products & Batch size 产量和批量 • Environment in which the plant is located 设施坐落的环境 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 46弗戈制药工程国际论坛 2012 June 46 举例：压片房间的设计 • 基于污染风险的评估，在一个压片房间里，应用 下列一个或多个以预防污染和交叉污染: • Airlocks 气闸 • multiple pressurization levels 多个压差水平 • one-way personnel flow 单向人流 • special gowning procedures 特殊更衣程序 • special cleaning procedures WIP or CIP 特殊的在线清洁程序 • Special design on HVAC & LEV 特殊的空调系统或净化设计 • Special design on Fixture 房间材料的特殊设计 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 47弗戈制药工程国际论坛 2012 June 47 谢谢大家 Thank You Very much Q&A 雷继峰 jifeng.lei@anbison.com，15921820813 上海安必生制药技术公司 ?? ?? ? “? ?? ?? ?? ?? ?2 012 ” ?? ?? 固体制剂产品设计和设施设计中的质量风险管理 Presentation Profile描述 Pharmaceutical Product Quality�药品质量 OSD Drug Product Quality 口服固体制剂药品质量属性(以片剂为例） 幻灯片编号 6 �我国固体制剂的主要质量风险 Risk 1: Bioinequivalence �风险1：生物不等效 Case1：这是一个好的固体制剂产品吗？？ 第一次预BE显示供试品1#的Cmax仅为原研药的50%，说明在几个pH溶出液下释放度与原研药一致并不意味着与原研药生物等效 重新开发溶出度方法2（条件不同于先前的溶入条件），发现供试品1#在溶出度方法2下与原研药的溶出和BE结果间有一定关联。 第二次的BE表明供试品2#的Cmax较第一次更接近原研药（70%）但仍偏低，未通过。制备供试品3#，但第三次的BE表明供试品3#的Cmax高于原研药。基于第二次和第三次BE的结果，进一步开发出第三种溶出度方法，并据此制备出供试品4#，第四次预BE成功 �该药物的物理、化学和生物性质 �风险2: 不符合已批准的质