ISPE规范和制药行业洁净室

国外技术介绍 ISPE规 范 和 制 药 行 业 洁 净 室 天津大学　那艳玲☆　涂光备　邢金城　于松波 摘要 　分析了制药系统污染物的来源与控制方法 ,介绍了 ISPE 规范中对不同工艺洁净区 净化等级的划分和对制药洁净室材料的要求。对制药行业暖通空调系统 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 中的一些问题进 行了讨论 ,根据 ISPE 规范的相关 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 ,给出了相应的建议。 关键词 　ISPE 规范 　制药洁净室 　净化等级 　污染物控制 　暖通空调 ISPE g ui d e li n e a n d p h a r m a c e uti c a l c l e a nr o o ms By Na Yanling★, Tu Guangbei , Xing Jincheng and Yu Songbo Abs t r a c t 　Ana l ys e s t he s our c e s a nd c on t r ol me t ho ds of c on t a mi na t i on i n p ha rma c y. P r e s e n t s t he d e t e rmi na t i on of c l e a n l e ve l f o r di f f e r e n t p r o c e s s c l e a nz one s a nd t he ma t e r i a l r e qui r e me n t of p ha rma c e u t i c a l c l e a n r o oms , w hi c h a r e d e f i ne d i n IS P E gui d e l i ne . Ana l ys e s s ome i s s ue s e xi s t i ng i n HVAC s ys t e m d e s i gn i n p ha rma c y a nd gi ve s c o r r e s p ondi ng a dvi c e s a c c o r di ng t o r e l a t e d p r e s c r ip t i on i n t he IS P E gui d e l i ne . Ke yw o r ds 　IS P E gui d e l i ne , p ha rma c e u t i c a l c l e a n r o om , c l e a n l e ve l , c on t a mi na t i on c on t r ol , HVAC ★ Tianjin University , Tianjin , China ①1 　概述 制药行业关于药品质量保证和药品生产管理的规范 , 是以确保药品生产保持一致性、符合质量标准、适用于其使 用目的为宗旨的[ 1 ] 。药品生产管理规范 ( GMP) 所制定的 条款主要是针对消灭药品生产的隐患 ———交叉污染和混 药。制药工程国际协会 ( ISPE , International Society of Pharmaceutical Engineering)则制定了用于不同类型药品的 制药系统与洁净厂房的规范 ,从系统设计的角度考虑制药 工艺生产过程中所遇到的问题 ,从而保证药品的质量。 ISPE规范包括 12 个章节和 3 篇附录 ,涉及到生产不 同类型药品的制药系统与工业洁净厂房的设计、施工、运行 管理等方面的内容 ,包括基本概念和调节原理、生产和工艺 依据、建筑和规划、暖通空调系统、电力系统的仪器及控制、 试运行调节和质量鉴定、GMP 重要参数和主要设备、产品 保护、原料和人员的流动、工艺隔离设施等 ,此外还涉及到 有关设备费、基本建设费和运行费等方面的内容。 ISPE规范和美国食品药品生产管理局 ( FDA) 的规范 有密切的关系 , ISPE 规范中提供了一些 FDA1987 标准中 提到但未明确的条款。 2 　制药系统污染物的来源及控制 在生产过程中 ,药品有可能通过不同的方式被污染。 表1列举了各类污染物及其来源。药品生产中主要的隐患 表 1 　各类污染物及其来源 　污染物类型 　　　示 　例 　　　来 　源 不可再生的尘粒 　 金属微粒、药品等微 粒 ,衣服纤维 设备 ,人员的衣服 ,空 气 ,供水 能再生的微生物 　 细菌 ,霉菌 　 人 ,水 ,室外空气 ,设备 工具 内毒素 (通常不与 大气尘菌共存) 微生物的细胞残骸 (通 常是在水中) 加热苛性碱时挥发出 , 高温时产生 是交叉污染 ,FDA - GMP 规范和 ISPE规范中都强调 ,生产 某些药品 (如青霉素、头孢霉素等)所需的设施、空气处理设 备和工艺设备可能会对别的药品造成污染 ,存在交叉污染 的危险。FDA 规范中明确指出 ,生产这类药品 ,必须使用 ·05· 　　　　　　　　暖通空调 HV &AC　2003 年第 33 卷第 6 期 　　　　　　　　 ①☆那艳玲 ,女 ,1975 年 9 月生 ,在读博士研究生 300072 天津大学环境科学与工程学院 (022) 27404543 E2mail :nayanling @eyou. com 收稿日期 :2002 06 05 单独的系统、单独的设施和单独的辅助设备。当然 ,这并不 是说在共用暖通空调系统时 ,交叉污染的危险性不能避免 , 如恰当地使用效率足够高的高效过滤器 ( HEPA , high efficiency particulate air filter) ,就能避免交叉污染。另外 , 设备中残留物品清洗不充分、仪器里的残余试剂及工作人 员的不当行为 ,都可能造成药品的污染。 降低污染危险性的基本方法是确保药品所接触区域的 清洁。此外还需要控制对药品有直接影响的环境参数 ,从 而达到保护药品的目的。 通常采用在药品和工作人员之间使用能形成物理阻挡 层的隔绝设施 ,以减少工作人员造成的污染。ISPE 规范中 建议 ,设计时不仅要考虑保护药品不受污染 ,而且还要有效 地保护生产者。特别是在生产有毒性的药品时 ,更要注意 人员的安全。在这一点上国内外的 GMP 规范通常没有相 应的建议。为了有效地保护生产者 ,设计时应考虑使用正 压隔绝设施 ,并安装压力报警和控制设备 ,以便在隔绝设施 处的压力下降到可接受限度之下时发出警告信号 ,提醒生 产者注意。 设计中应特别注意控制交叉污染。交叉污染的危险性 不只存在于预备室和灌封室 ,也存在于工艺过程的开始 ,即 配料和称量区[ 2～3 ] 。ISPE 规范中特别指出在配料区产生 的交叉污染往往是由于使用相同的生产设备 ,从一批量转 到另一批量时人员、设备携带的残余物引起的。使用复合 设备时 ,不同药品同时配料及前一批不同药品的残余物也 易引起交叉污染。设计暖通空调系统时如果需要使用共同 设施 ,应该采用高效空气过滤器 ,以防止交叉污染。当然 , 通风系统设计成独立系统以及采取有效的清洗措施 ,都能 有效地防止交叉污染。 3 　不同区域的净化级别 在药品生产过程中 ,合理确定各种工序的净化级别是 很重要的。FDA - GMP 规范中确定的净化等级如下[ 4 ] :处 于活性期的药品暴露区域为控制区 ,包括成分组合区及原 料、半成品、成品所接触到的仪器、容器、隔离板等表面的区 域 ,净化级别为 10 000 级(空气中大于等于 0. 5μm 的生物与 非生物粒子数不大于 350 000 个/ m3 (10 000 个/ ft3 ,其他 级 别类同 ) ) ,空气含菌浓度最大值为88 CFU / m3 ( 2 . 5 CFU/ ft3) (CFU ,colony forming unit ,菌落生成单位) ;对于 灌封工艺 ,工作区附近 1 m 范围内为关键区 ,包括无菌试剂 成形、装入容器、密封所处的环境 ,净化级别为 100 级 ,空气 含菌浓度最大值为 35 CFU/ m3 (1 CFU/ ft3) 。 ISPE规范以 FDA 的规范为基础 ,根据操作时不同工 艺的活动情况以确定不同洁净区的净化级别。与 FDA 规 范不同的是 , ISPE规范中将无菌试剂的生产和最终药品划 分为 100 000 ,10 000 和 100 三个净化等级 ,而 FDA 规范中 将无菌生产划分为 10 000 和 100 两个净化级别。表 2 为 ISPE规范中的净化等级划分。 表 2 　ISPE规范中的净化级别 各工序的洁净室 无　菌　工　艺 末　端　除　菌 环　境 　 产品/ 容器 / 暴露区域 环　境 产品/ 容器 / 暴露区域 原料配料 100 000 级 局部保护 100 000 级 100 000 级 混合过滤送料 100 000 级 10 000 级 100 000 级 100 000 级 过　滤 10 000 级 100 级 100 000 级 100 级 组件的初洗 药品 药品 药品 药品 最终清洗 100 000 级 100 000 级 药品 100 000 级 消毒 (有荷载) 100 000 级 100 000 级 药品 100 000 级 消毒 (无荷载) 10 000 级 100 级 100 000 级 100 级 灌　封 10 000 级 100 级 100 000 级 100 级 运　送 10 000 级 100 级 　注 :表中的“药品”是指不使用时(静态)为 100 000 级。 特定的情况下 ,表 2 中的数据要作一些修正。例如 ,若 原材料是经过消毒灭菌的和过滤除菌的 ,则装药和混合室 就需要 100 级净化 ,环境为 10 000 级。当微生物生存的可 能性高时 ,净化级别需要更严格 ,如在无菌试剂生产工艺的 混合和过滤送料时 ,就要求净化级别必须高于 10 000 级。 4 　对制药洁净室的材料要求 ISPE规范中指出 ,制药系统设计应考虑以下内容 :a) 生产要求 ;b) 关键生产工艺 ;c) 药品保护 ; d) 交叉污染和 有毒产品的处理 ;e) 生产区域。设计中最主要的就是控制 尘粒、微生物等可能影响药品质量的微粒的潜在污染 ,这在 一些关键工序中尤其重要 ,因为在这些关键性的工序中 ,药 品被污染的可能性更大。作为关键问题来考虑的并不只是 工艺过程 ,还包括与工艺相关的所有事物 ,如原料、人员、仪 器和操作环境的建筑材料等[ 5 ] 。表 3 是 ISPE 规范中推荐 的适用于制药洁净室的建筑材料。 表 3 　制药洁净室表面材料 标准建筑部件 　　非洁净区 药 　　品 　　　　　100 000 级 　　　　　10 000 级和 100 级 地 　面 标准结构 标准结构 ,典型材料包 括无缝混凝土、环氧 涂层、无缝乙烯树脂 表面平滑洁净 ,典型材料包括无缝 混凝土、环氧涂层、无缝乙烯树 脂、抗化学腐蚀涂层 微生物可能生存的地方不能有接缝 ,表面清 洁坚固、无孔 ,典型材料有乙烯树脂层、环 氧地面 ,围墙基础与地面成一整体 ,不允 许有地沟和沉降缝 内 　墙 表面不需要特殊处理 , 典型材料有钢丝网 抹灰、石膏板 标准建筑结构 ,典型材 料有石膏板、金属 板、抛光的饰面砖 坚固、表面无孔的墙结构 ,典型可 替代材料有石膏板、金属板、树 脂涂层、金属或 PVC型涂层 微生物可能生存区无接口、无缝 ,表面坚固、 无孔、清洁 ,典型材料有石膏板、抗化学腐 蚀层、乙烯树脂层 ,使用弧形或圆形角保 证洁净度 吊 　顶 产品不外露的区域吊 顶没有特殊要求 典型材料有悬吊格栅 系统 (玻璃纤维增强 塑料、金属或其他无 孔表面) 要达到一定的标准 ,不被来自非控 制区 (如吊顶上部)污染物污染 , 典型材料有密封悬挂式格栅系 统、石膏板、金属板 微生物可能生存的地方无接口或无接缝 ,表 面平滑、坚固、无孔、清洁 ,典型材料有石 膏板、抗化学腐蚀涂层、乙烯树脂层、金属 或乙烯树脂表面涂层 　注 :同表 2。 ·15·　　　　　　　　暖通空调 HV &AC　2003 年第 33 卷第 6 期　　国外技术介绍 　　在 ISO 14644 4 《洁净室和相应的环境控制 ———第 4 部分 :洁净室系统的结构设计和施工》中详细介绍了洁净室 系统的设计和施工规范。这些规范适用于各种类型的洁净 室 ,包括电子业、食品业、医院及制药业的洁净室。 5 　制药系统的 HVAC 设计 ISPE规范中特别强调了 HVAC 系统的重要性 ,因为 HVAC系统也是无菌制剂生产中最基本的部分。设计者应 该理解 ,操作者对环境条件特别注重 ,因为环境是药品所处 的空间 ,HVAC系统设计和净化分级应该与这些条件联系 起来。设计者应该清楚尘粒和微生物污染的来源 ,采用相 应的措施 ,同时在生产中保持各种净化级别洁净室的室内 空气品质。 HVAC系统的主要目的是控制空气中的污染物浓度 , 使之保持在允许的范围内。因此 ,首先要了解污染物的来 源。表 4 是制药系统中污染物的来源和相应的控制方式。 表 4 　污染物来源及控制方式 污染物的内部来源 控 　制 　方 　式 HVAC系统 防止经过 HEPA 过滤器 (最终达到 10 000 级或更高级别)处 理的循环空气再污染 ,采用效率足够高的预过滤器以延 长 HEPA 过滤器的使用寿命 生产过程 设计有利于消除设备产生尘粒的气流方式 :提供 HEPA 的 规格和回风设备 ,避免污染物产生区的局部乱流 ,控制热 源所产生的干扰 操作者 (通常是污染物 的主要来源) 通过适当的衣着和空气吹淋加以控制 ,但不能消除。如果 要消除操作人员可能对药品的污染 ,就必须采用隔离技 术 进入的设备元件、原料 原料、元件、仪器经消毒处理 非控制区的毗邻区 控制房间压力 ,保持通过洁净室小孔和门的漏风与新风的 平衡 ,控制洁净室与较低洁净级别的环境之间的正压差 , 防止过滤器被阻塞以致送风量不足 ,以维持正压 　　HVAC系统需引入一定量的新风 ,这也是污染物的一 个主要来源 ,但可通过适当的空气过滤来消除新风带来的 污染。另外 ,还应注意风压与热压的影响 ,由于风压、热压 形成的压差 ,室外空气有可能通过窗户缝隙进入室内 ,因此 应采取必要的密封措施。风压还可能影响进入空气处理设 备的新风量进而影响系统压力。 如果洁净室中污染物的产生速率已知 ( ISPE 规范中提 到 ,主要是人员所处区的污染物的产生速率) ,因为有高效 空气过滤器作末端过滤器 ,通过 HVAC 系统带进的污染物 可忽略 ,下式可用以计算室内空气中的颗粒污染物浓度[ 5 ] : C = C0e - R t + G V R (1 - e R t) (1) 式中 　C 为最终浓度 ,个/ m3 ; C0 为初始浓度 ,个/ m3 ; R 为 换气次数 ,min - 1 ; t 为时间 ,min ; G 为颗粒污染物产生速 率 ,个/ min ; V 为房间体积 ,m3 。 式 (1)是在假设房间内空气均匀混合的条件下得出的 , 在实际情况下要考虑送风散流装置和回风格栅的位置 ,乘 一个修正因数 Ev (有效通风系数) , Ev 的数值在 0. 5～0. 85 之间。 Ev = V 理想 V实际 (2) 式中 　V理想 ———理想情况下 (送风与室内空气充分混合) 每 h 所需的通风量 ; V实际 ———实际情况下每 h 所需的通风量。 当送风口均匀分布 ,回风口布置在两面以上隔墙的下 部时 , Ev取 0. 85 ;如果只从一个侧墙回风时 , Ev要适当减 小 ,最小为 0. 5。 从式 (1)中可得出恢复周期 (clean up) ,即所谓的“自净 时间”,也就是洁净室在受污染后恢复到原来洁净等级所需 的时间。在欧共体的药品生产管理规范 ( EEC - GMP) 中对 恢复周期有规定 :洁净室操作区的恢复周期不能超过 15 min ,其他区域不能超过 20 min。恢复周期是评价洁净室通 风系统的净化能力和避免洁净室污染的一个重要参数。 ISO 标准中也强调了恢复周期的重要性 , ISO 14644 4《洁 净室和相应的环境控制 ———第 3 部分 :计量和测试方法》中 给出了恢复周期的测试程序。ISPE 规范的附录 3 中给出 了计算恢复周期和换气次数的表格。 对药品的质量有直接影响的关键性参数主要有[ 6～8 ] :Ó 环境条件 (见表 5) ;Ó 确保不受净化级别较低的区域污染所需的压差 ; 表 5 　几种规范中规定的环境条件 ISPE规范 　 1987 年 6 月 FDA规范 : 无菌工艺的药品生产 1997 年 1 月美国药典 USP(1116) 工艺 :室内清洁和环境控制 1997 欧洲标准附录 1 :无菌药品的生产 　 生产时每 m3 空 气中允许的微 粒数 ( ≥0. 5 μm) / (个/ m3 ) 生产时菌落生成 单位最大值/ (CFU/ m3 ) 说明　 　 　 生产时每 m3 空 气中允许的微 粒数 ( ≥0. 5 μm) / (个/ m3 ) 生产时菌落生成 单位最大值/ (CFU/ m3 ) 静态时每 m3 空气中 允许的微粒数/ (个 / m3 ) 生产时每 m3 空气 中允许的微粒 数/ (个/ m3 ) 生产时菌落生成 单位最 大 值/ (CFU/ m3 ) 说明 　 　 0. 5μm 5μm 0. 5μm 5μm 100 级 3 500 3. 5 关键区域　 3 500 3. 5 3 500 无 3 500 无 1 A级 10 000 级 350 000 18 350 000 无 3 500 2 000 10 B 级 100 000 级 3 500 000 88 控制区域　 3 500 000 88 3 500 000 20 000 350 000 2 000 88 C级 药　品 3 500 000 20 000 200 D级 　　Ó 关键区域采用单向流的气流形式及必要的流速 ;Ó 关键操作区的局部气流方式 ;Ó 温度和相对湿度 ;Ó 不同净化级别洁净室的必要换气次数。 此外还有一些非关键性参数 ,它们对系统也有一定影 响 : Ó 确保洁净室空气充分混合的气流形式 ;Ó 较短的恢复周期 (自净时间) ;Ó 合适的噪声等级 ;Ó 系统决定的药品暴露条件。 设计者应该了解工艺设备和关键环境参数的变化可能 带来的影响。ISPE 规范提供了一些解决相应问题的可行 ·25· 国外技术介绍 　　暖通空调 HV &AC　2003 年第 33 卷第 6 期 　　　　　　　　 办法。表 6 列出了工艺设备对洁净室参数的影响和解决方 法。 表 6 　工艺过程和设备的影响及解决方法 工艺步骤/ 设备 对洁净室的影响 　　　HVAC系统的解决方法 低温液体的准备 和灌液 影响与低温液体相接触的设 备表面的空气清洁 当房间露点温度高于液体温度时必须 考虑采用化学干燥剂 垂直热墙 : 高压 消毒器的门 形成从地面上升的循环旋转 气流 ,对关键区域造成再 污染 在高压消毒器的门上方安装 HEPA 过 滤器 ,造成足够大的单向气流区 ,防 止可能产生污染危险的气流 非常热的容器的 表面 热表面产生热提升力 ,克服 下送单向流的惯性力 ,造 成关键区域的再污染 采取独立分区 ,形成局部的高速单向 气流 (0. 5～1. 0 m/ s) ,以阻止热流 或改变其流动方向 ,使它与送风气 流方向一致 过墙通道 : 除菌 隧道 ,传送带 降低房间正压值 ,可能会受 到相邻低级别洁净室的污 染 仔细计算漏风速率 ,调整回风量 ,必要 时考虑房间压力的自动控制装置 平坦无孔的工作 平台 容器口处不恰当的气流旋涡 带来污染的危险性 改变排风口的形式 ,避免容器口处产 生湍流 (排风口应设置在容器口以 下) 　　邻室压差是十分关键的参数。ISPE 指出“相对于周围 的非洁净区 ,关键性的区域应该保持12. 5 Pa 的正压”[ 5 ] ,即 关键区域的压力应该高于相邻较低级别的净化区域 12. 5 Pa ,才能保证药品的质量。当需要保护工作人员的健康时 , 应根据药品和工艺的不同情况制定相应的措施。EEC - GMP提到 :当系统中存在致病性、高毒性、放射性、强活性 或含菌性的原料或药品时 ,操作人员所处位置应相对于药 品扩散区域为正压 ,生产车间相对于邻室处于负压 ,以防止 向邻室扩散。 在原料、设备或人员的入口处 ,由于门经常开启 ,宜在 洁净区入口处设置两道不同时开启的门形成气闸室 ,来保 持房间压力的稳定。在开启第一道门时 ,由于空气的流动 , 可能使洁净级别较高的房间受到一些污染。为了尽快地稀 释污染物 ,减小开启第二道门的间隔时间 ,设计时应考虑提 高气闸室的换气次数。如在一个换气次数为 10 h - 1的气闸 室 ,工作人员须等待 15 min 才能使污染物浓度减少 90 % , 而在换气次数为 60 h - 1的气闸室中只需 2 min 就可开启第 二道门。 使用气闸室是保持房间压力恒定的最基本的方法。 ISPE规范中提到 ,使用气闸室不需要复杂的自动控制措 施。但在下面的情况下 ,需要有自控设施 :当需要装回风过 滤器来减小洁净室的污染时 ,就必须设置自动控制设施来 调节回风门的位置以补偿回风的阻力 ,保持房间压力的稳 定。在 HVAC系统的试运行期间 ,房间压力可能会有波 动 ,房间压力低于或高于某一数值时系统会停止运行 ,在这 种情况下 ,可以运用压力控制调节系统来解决这一问题。 此外 ,房间压力的自动控制还可以补偿通风系统由于开关 制药设备的排风机而引起的洁净室风量的变化。 ISPE规范中给出了一个具有多级压力梯度的无菌系 统设计的例子和相应的压差值 ,多级压力梯度是从关键性 区域 (100 级的无菌药品组装区) 到非关键区域 (原料进入 的气室) ,压差最大值为 37. 5 Pa ,相邻房间的压差为 12. 5 Pa。由于隔离设施的机械阻力及系统之间过量的漏风 ,可 能会引起噪声或使房间压力不易保持稳定 ,因此要尽量避 免洁净室压力梯度过大 , ISPE 给出的最大限制值为 45 Pa。 当存在多级压力梯度时 ,如果气闸室和房间处于相同的洁 净度等级 ,气闸室和房间之间的压差可以从 12. 5 Pa 减小 到 7 Pa。 房间压力可能随高效过滤器的送风阻力而改变 , ISPE 规范建议这种情况下应安装一个定流量装置 ,使通过高效 过滤器的气流量保持稳定 ,或安装两套高效过滤器 ,分别装 在机组和末端 ,以便缓冲高效过滤器积尘对全系统阻力的 影响 ,如天津中美史克制药厂就是采用这种方式。当然这 会增加系统的投资 ,应根据实际情况来考虑。 在设计时也应充分考虑 HVAC 系统的初投资和运行 费用 ,除菌设施应尽量简单 ,以减少初投资。此外 ,优化换 气效率 ,延长高效过滤器的使用寿命 ,设置回风系统 (当不 存在交叉污染时)或设置热回收系统 ,都可以起到节能和减 少维护费的作用 ,从而减少运行费。 参考文献 1 　涂光备 ,凌继红 ,杨洁 ,等. 制药工业的洁净与空调. 北京 :中国建 筑工业出版社 ,1999 2 　Moia E. 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