E，E—1（3‘—吲哚基）—5—取代苯基—1，4—戊二烯—3—酮化合物的合成及抗炎活性

第 19卷 第 7期 2002年 7月 应 用 化 学 CHINESE JOURNAL 0F APPLIED CHEMISTRY Vo1．19 No．7 July 2002 ，E一1一(3 一吲哚基)一5一取代苯基一1，4一戊二烯一3一 酮化合物的合成及抗炎活性 孙纲春 常俊标 陈荣峰 谢晶曦 程桂芳 王流芳 何 娟 王利敏 ( 兰州大学应用有机化学国家重点实验室 兰州 730000； 河南省科学院化学研究所 郑州； 中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所 北京) 摘 要 合成了 9个 E，E一1一(3 一吲哚基)一5一取代苯基一1，4-戊二烯一3一酮化合物 ，通过 MS、1H NMR、UV等对 其进行了表征．药理筛选结果表明，其中一些化合物对小鼠耳部巴豆油炎症具有一定的抑制作用． 关键词 吲哚，戊二烯酮化合物，合成 ，抗炎活性 中图分类号：0629 文献标识码：A 文章编号：1000—0518(2002)07—0621—04 吲哚类化合物具有抗癌、抗炎等多种生理活性 而受到广泛关注．另据文献报道Ⅲ苯乙烯酮类化 合物具有抗炎作用．基于这些事实，我们利用拼合原理将吲哚基团引入到苯乙烯酮类化合物上，设计合 成了一系列新的兼具二者结构特征的 1，4-戊二烯一3一酮衍生物(Scheme 1)，以期得到对胃刺激性较小的 非甾体抗炎药物． 0 、 一 、 、 Ⅷ c H R。 R —NaOH,E — tOH／H20 5 6 R0 1·R 一R 一R H；2·R 一H，R =OCH3，R。一H；3．R = R =OCH3，R。一H； 4．R 一R 一R。=OCH3；5．R 一H，R 一F，R。一H；6．R = H，R =CI，R。一H ； 7．R 一 H，R =Br，R。一H；8．R =H，R 一N(CH3)2，R。一H；9．R 一H，R =NO2，R。一H Scheme 1 1 实验部分 1．1 试剂和仪器 所用试剂均为市售分析纯．薄层色谱所用硅胶(GF 型)为青岛海洋化工有限公司产品．熔点用国 产 XT一4型显微熔点测定仪测定，温度未校正．质谱仪为日本岛津 QP一5000型．瑞士 Bruker DPX一400 型核磁共振仪，TMS为内标．紫外光谱仪为 日本岛津 UV一2100型． 1．2 化合物的合成 3一(1 一丁烯酮一3 )吲哚按文献[2] 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 合成． E，E一1一(3 一吲哚基)-5一取代 苯基一1，4-戊 二烯一3一酮化合 物制备通法：3一(1 一丁烯 酮一3 )吲 哚 1 mmol，取代苯甲醛1 mmol和 100 mg NaOH溶于2 mL水和2 mL乙醇溶剂中，室温搅拌反应 24 h，将 所 得沉淀过滤，水洗至 中性，滤饼用丙酮重结晶或制备薄层 色谱分 离(展开 剂为 (CHCl。)： (MeOH)一20：1)提纯． 2001—11—15收稿 ，2002—02—27修回 国家自然科学基金(29972009)和甘肃省自然科学基金(ZS991一A23～059一Y)资助项目 通讯联系人：王流芳，男，1934年生，教授，博士生导师；E—mail：sungangchun@371．net；研究方向：生物无机化学和药物化学 维普资讯 http://www.cqvip.com 622 应 用 化 学 第 19卷 2 结果与讨论 2．1 化合物 1～9的测定结果 E，E一1一(3 一吲哚基)一5一苯基一1，4一戊二烯一3一酮(1)，黄色粉末(TLC纯化)，mp 17O～171℃，产率 63．8 9／6．MS， ／z：273(M )，196，170，142，117，103，77，44．UV(MeOH)， ⋯／rim：215．5，401．0． H NMR (acetone—d6)， ：7．23( 一 16 Hz，H，4-H)，7．22～ 7．28(m，2H，5 一H，6 一H)，7．37(d， 一 16 Hz，1H，2一H)，7．41～ 7．48(m ，3H，3”一H，4”一H，5”一H )，7．51～ 7．56(m，1H，7 一H)，7．72(d。 一 16 Hz，1H，5一H)，7．76(d， 一7 Hz，2H，2”一H，6”一H)，7．93(s，1H，2 一H)，8．O7～8．11(m，2H，1一H，4 一 H)，1O．96(br S，1H，NH)． E，E一1一(3 一吲哚基)一5一(4”一甲氧基苯基)一1，4一戊二烯一3一酮(2)，黄色粉末(TLC纯化)，mp 198～ 200℃，产率 48．2 ．MS， ／2：303(M )，195，134，118，105，64，44．UV(MeOH)， ／nm：215．5， 403．5． H NMR(acetone—d6)， ：3．86(s，3H，OCH3)，7．O1(d， 一 8 Hz，2H，3tt-H，5”一H)，7．21( 一 16 Hz，1H，4一H)，7．23(d， = 16 Hz，1H，2一H)，7．2O～ 7．26(m，2H，5 一H，6 一H)，7．5O～ 7．55(m，1H。 7 一H)，7．69(d， 一16 Hz，1H，5一H)，7．71(d， 一 8．4 Hz，2H，2”一H，6”一H)，7．91(s，1H，2 一H)，8．O6(d， 一 16 Hz，1H，1一H)，8．O4～8．09(m，1H，4 一H)，1O．94(br S，1H，NH)． E，E一1-(3 一吲哚基)-5一(3”，4”一二 甲氧基苯基)一1，4一戊二烯一3一酮 (3)，黄色粉末 (TLC纯化)， mp 162～ 164℃，产率 41．O ．MS， ／2：333(M )，305，273，258，196，170，141，13O，115，102，89，77， 44．UV(MeOH)， ／nm：217．0，261．0，407．5． H NMR(acetone—d6)， ：3．87(s，3H，OCH )，3．9O(s， 3H，OCH3)，7．O1(d， 一 8．4 Hz，1H，5 一H)，7．2O( 一 16 Hz，1H，4一H)，7．23(d， 一16 Hz，1H，2一H)， 7．21～ 7．26(m，2H，5 一H，6 一H)，7．29(rid，1H，6”一H)，7．396(d， 一1．6 Hz，2”一H)，7．50～ 7．55(m， 1H，7 一H)，7．68(d， 一16 Hz，1H，5一H)，7．91(s，1H，2 一H)，8．O4(d， 一16 Hz，1H，1一H)，8．O4～ 8．09 (m ，1H，4 一H)，1O．94(br S，1H，NH)． E，E一1一(3 一吲哚基)一5一(3”，4”，5”一三 甲氧基苯基)一1，4一戊二烯一3一酮(4)，黄色粉末(TLC纯化)， mp 1o0～ 102℃，产 率 43．9 ．MS， ／2：363(M )，234，167，141，115，89，76，44．UV(MeOH)， ／nm：217．0，406．0． H NMR(acetone—d6)， ：3．78(s，3H，OCH3)，3．91(s，6H，OCH3)，7．1O(s，2H， 2”一H，6”一H)，7．19(d， =16 Hz，1H，4一H)，7．23～7．27(m，2H，5，_H，6 一H)，7．29(d， 一16 Hz，1H，2一 H)，7．51～ 7．56(m ，1H，7 一H)，7．66(d， 一 16 Hz，1H，5一H)，7．91(s，1H，2 一H)，8．O5(d， 一 16 Hz， 1H，1一H)，8．02～ 8．06(m，1H，4 一H)，1O．97(brs，1H，NH)． E，E一1一(3 一吲哚基)一5一(4tt氟苯基)一1，4一戊二烯一3一酮(5)，黄色粉末(TLC纯化)，mp 178～180℃， 产率 55．2 ．MS， ／2：291(M )，272，262，170，149，141，121，l17，l16，l15，95，89，75．Uv(MeOH)， ⋯ ／nm：216．5，400．0． H NMR(acetone—d6)， ：7．15～7．30(m，5H，4一H，3”一H，5”一H，5 一H，6 一H)， 7．34(d， 一16 Hz，1H，2一H)，7．53(d， 一 6 Hz，1H，7 一H)，7．71(d， 一16 Hz，1H，5一H)，7．82(t，2H，2”一 H，6”一H)，7．93(s，1H，2 一H)，8．O9(d，J一 16 Hz，1H，1一H)，8．O6～ 8．10(m ，1H，4 一H)，1O．95(br，1H， NH)． E，E一1一(3 一吲哚基)一5一(4tt_氯苯基)一1，4一戊二烯一3一酮(6)，黄色粉末(TLC纯化)，mp 225～228℃， 产率 45．6 ．MS， ／2：307(M )，278，266，243，196，170，141，l17，l15，102，89，75，63．UV(MeOH)， ⋯ ／nm：217．5，398．0． H NMR(acetone—d6)， ：7．21(d， 一16 Hz，1H，4-H)，7．2O～7．28(m，2H，5 一 H，6 一H)，7．4O(d， 一16 Hz，1H，2一H)，7．48(d， 一8．4 Hz，2H，3”一H，5”一H)，7．52～ 7．56(m，1H，7 一 H)，7．69(d， 一16 Hz，1H，5一H)，7．78(d， 一8．8 Hz，2H，2”一H，6 H)，7．93(s，1H，2 一H)，8．05～ 8．O9 (m，1H，4 一H)，8．O9(d， 一16 Hz，1H，1一H)，11．05(br S，1H，NH)． E，E一1一(3 一吲哚基)一5一(4tt_溴苯基)一1，4一戊二烯一3一酮(7)⋯，黄色粉末(丙酮重结晶)，mp 259～ 260℃，产率 6O．2 ．MS， ／2( )：352(M )，323，170，141，115，1O2，89，76，63，51，44．Uv(MeOH)， ⋯ ／nm：215．5，311．5，405．0． H NMR(DMSO—d 6)， ：7．14(d， 一16 Hz，1H，4一H)，7．19～7．27(m， 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 7期 孙纲春等 ：E，E一1一(3 一吲哚基)一5一取代苯基一1，4-戊二烯一3一酮化合物的合成及抗炎活性 623 2H ，5 一H ，6 一H)，7．47(d，J一 16 Hz，1H，2一H)，7．47～ 7．52(m ，1H ，7 一H)，7．63(d，J一 16 Hz，1H，5一 H)，7．66(d，J一 8．4 Hz，2H ，3”一H ，5”一H)，7．76(d，J一 8．4 Hz，2H ，2”一H ，6”一H)，8．05(d，J= 16 Hz，1H， 1一H)，8．02(d，J一 2．8 Hz，1H ，2 一H)，8．05～ 8．09(m ，1H，4 一H)，11．88(br S，1H ，NH)． E，E一1一(3 一吲哚基)一5一(4”一二 甲胺基苯基)一1，4一戊二烯一3一酮(8)，棕红色粉末 (丙酮重结晶)， mp 216～218℃，产率 56．2 ．MS，m／z：316(M )，287，272，243，217，199，170，144，130，115，77，43． UV(MeOH)，2m．x／rim：217．5，262．0，444．5． H NMR(acetone—d6)， ：3．04(s，6H，N(CH3)2)，6．77(d， J= 8．8 Hz，2H ，3”一H ，5”一H )，7．09(d，J一 16 Hz，1H ，4一H)，7．20～ 7．27(m ，2H ，5 一H ，6 一H)，7．50～ 7．54(m ，1H ，7 一H)，7．59( 一 8．8 Hz，2H ，2”一H ，6”一H)，7．67(d，J一 16 Hz，1H，5一H)，7．89(s，1H ，2 一 H)，8．08(d， 一 16 Hz，1H，1一H)，8．05～ 8．10(m ，1H，4 一H)，10．90(br S，1H ，NH)． E，E一1一(3 一吲哚基)一5一(4”一硝基苯基)一1，4一戊二烯一3一酮(9)，橙红色粉末(丙酮重结晶)，mp 237～ 239℃，产率 88．7 ．MS，m／z：318(M )，243，170，143，115．UV(MeOH)， ／rim：216．5，323．0， 415．5． H NMR(acetone—d6)， ：7．24(d，J一16 Hz，1H，4一H)，7．22～7．29(m，2H，5 一H，6 一H)，7．52～ 7．56(m ，1H ，7 一H)，7．59(d，J一 16 Hz，1H ，2一H)，7．79(d，J一 16 Hz，1H ，5一H)，7．97(s，1H ，2 一H )， 8．05(d， 一 8．8 Hz，2H ，3”一H ，5”一H)，8．06～ 8．10(m，1H ，4 一H)，8．14(d，J一 16 Hz，1H ，1一H)，8．31(d， 一 8．8 Hz，2H ，2”一H，6”一H)，11．05(br S，1H ，NH)． 2．2 化合物的结构特征 用 3一(1 一丁烯酮一3 )吲哚与取代苯甲醛在室温条件下，于含 NaOH的乙醇／水介质中进行缩合反 应，合成了标题化合物． H NMR表明每个化合物均含有 2个双键，其 4个氢对应着 4个双重峰，偶合 常数均为 16 Hz左右，说明2个双键都是反式构型，即形成(E，E)化合物[5]．不同化合物相应质子的化 学位移随苯环上取代基的不同而产生明显的变化．由于每个化合物中整个分子均构成一个大的共轭体 系，所以都显示出一定的颜色，随取代基不同分别为从黄色到红色不等，UV—vis光谱上则表明在 398～ 444．5 nm范围内各有一强吸收峰．化合物的质谱中均有分子离子峰，说明该类化合物具有一定的稳定 性． 表 1 化合物对小鼠耳部巴豆油炎症的抑制作用 Table 1 Inhibitory effect of the compounds on mouse ear edema induced by croton oil 2．3 药理筛选结果 对所合成的 9个化合物，分别用小鼠耳部巴豆油炎症模型试验其抗炎作用．小鼠皮下注射给药，剂 量 50 mg／kg．左耳涂以巴豆油致炎，以耳部肿胀度为指标 ，与对照组比较计算肿胀抑制率，所得结果见 表 1． 结果表明，化合物 1、3、4、6、7在 50 mg／kg剂量进行皮下注射时，对小鼠耳部巴豆油炎症有程度不 同的抑制作用，与对照组相比差异显著(P<0．05或 P<0．01)，值得作为先导化合物进一步研究． 参 考 文 献 1 Kong Y C，Ng K H，Wat K H，et a1．Planta Med[J]，1985，51(4)：304 维普资讯 http://www.cqvip.com 624 应 用 化 学 第 19卷 2 3 4 5 XIE Jing—Xi(谢晶曦)，XIE Lan(谢蓝)，GU Zhi—Ping(顾志平)，et a1．Acta Pharmac Sinica(药学学报)EJ-1，1988， 23(10)：732 Alias G，Rao M N A．Eur J Med ChemEJ-1，1988，23：379 Sun G C，Guo R Y，Qu J Q，et a1．Molecules(http：／／www．mdpi．org／molecules)EJ-I，2000，5；M191 YU De—Quan(于德泉)，YANG Jun—Shan(杨峻山)Chief—Edrs(主编)．Handbook of Analytical Chemistry，Part 7： NMR Spectroscopy(分析化学手册 ，第 7分册 ：核磁共振 波谱 分析)，2nd Edn(第 2版)[M]．Beijing(北京)： Chemical Industry Press(化学工业出版社)，1999：38 Synthesis and Anti-inflammatory Activity of E，E-l-(3 -Indoly1)-5-(substituted pheny1)-I，4一pentadien一3—0ne Derivatives SUN Gang-Chun。，CHANG Jun-Biao ，CHEN Rong—Feng ，XIE Jing—Xi ， CHENG Gui—Fang ，WANG Liu—Fang” ，HE Juan ，WANG Li—Min ( State Key Laboratory of Applied Organic Chemistry，La nzhou University，La nzhou 730000； Henan Provincial Institute of Chemistry，Zhengzhou； c Institute of MateHa Medica，Chinese Academy ot Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing) Abstract Nine E，E一1一(3 -indoly1)一5一(substituted pheny1)-1，4-pentadien-3一one derivatives were synthesized and characterized by MS， H NMR and UV．Five of these compounds(1，3，4，6，7) showed a certain anti—inflammatory activity on mouse ear edema induced by croton oil with the inhibitions being 21．1 ，25．3 ，18．4％，22．3 and 28．9 respectively(P<0．05 or P<0．01 vs contro1)，at the hypodermic injection dose of 50 mg／kg． Keywords indole，pentadienone derivative，synthesis，anti-inflammatory activity 维普资讯 http://www.cqvip.com