慢性乙肝防治指南(续一)

　　[编者按 ]　乙肝的诊疗是当前我国临床传染病工作面临的巨大挑战 ,由于乙肝病毒很难被彻底清除 ,涉及到的诊断、监测指 标繁多 ,治疗复杂 ,且涉及每个患者在不同时期下的免疫功能状况不同 ,所以治疗必须因人因病情而异。为进一步 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 慢性乙肝的 诊断与治疗 ,国家卫生部和中华医学会联合中国肝炎防治基金会 ,组织中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会部分专 家历时 1年制订了我国首部《慢性乙肝防治指南 》(简称《指南 》) ,并于 2005年 12月向社会公布。该《指南 》秉承循证医学的原则 , 只纳入被公认、已经得到严格临床验证的 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ,明确了医务人员治疗乙肝应当遵循的标准。值得注意的是 ,制订《指南 》的目的是帮 助医生对乙肝的诊疗和预防作出正确决策 ,不是强制性标准 ,也不可能包括或解决慢性乙肝诊治中的所有问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。因此 ,临床医生在针 对具体患者时 ,应充分了解乙肝的最佳临床证据和现有医疗资源 ,并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上 ,根据自己的知识和 经验 ,制定合理的诊疗方案 ,由于对慢性乙肝的研究进展迅速 ,该《指南》将根据需要不断更新和完善。本刊也将继续关注相关信息。 慢性乙肝防治指南 (续一 ) 　　慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一 ,严重危害人 民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗 ,中 华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有 关专家 ,在参考国内外最新研究成果的基础上 ,按照循证医学 的原则 ,制订了本《慢性乙肝防治指南 》(以下简称《指南 》)。 其中推荐意见所依据的证据共分为 3个级别 5个等次 ,文中以 括号内罗马数字表示。 本《指南 》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确 决策 ,不是强制性标准 ;也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊 治中的所有问题。因此 ,临床医生在针对某一具体患者时 ,应 充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源 ,并在全面考虑 患者的具体病情及其意愿的基础上 ,根据自己的知识和经验 , 制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速 ,本 《指南 》将根据需要不断更新和完善。 1　病原学 　 乙型肝炎病毒 ( HBV ) 属嗜肝 DNA 病毒科 ( hepadna2 viridae) ,基因组长约 3. 2 kb,为部分双链环状 DNA。HBV侵入 人体后 ,与肝细胞膜上的受体结合 ,脱去包膜 ,穿入肝细胞质 内 ,然后脱去衣壳 ,部分双链环状 HBVDNA进入肝细胞核内 ,在 宿主酶的作用下 ,以负链 DNA为模板延长正链 ,修补正链中的 裂隙区 ,形成共价闭合环状 DNA ( cccDNA ) ,然后以 cccDNA为 模板 ,在宿主 RNA 聚合酶 Ⅱ的作用下 ,转录成几种不同长短的 mRNA,其中 3. 5 kb的 mRNA含有 HBVDNA序列上全部遗传信 息 ,称为前基因组 RNA。后者进入肝细胞质作为模板 ,在 HBV 逆转录酶作用下 ,合成负链 DNA; 再以负链 DNA 为模板 ,在 HBVDNA聚合酶作用下 ,合成正链 DNA,形成子代的部分双链 环状 DNA,最后装配成完整的 HBV,释放至肝细胞外。胞质中 的子代部分双链环状 DNA 也可进入肝细胞核内 ,再形成 cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰 ) 期长 ,很难从体内彻 底清除。HBV含 4个部分重叠的开放读码框 (ORF) ,即前 S/S 区、前 C /C区、P区和 X区。前 S/S区编码大 (前 S1、前 S2及 S)、中 (前 S2及 S)、小 ( S) 3种包膜蛋白 ;前 C /C区编码 HBeAg及 HBcAg; P区编码聚合酶 ; X区编码 X蛋白。前 C区和 基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生 HBeAg阴性变异株。前 C区最常见的变异为 G1896A 点突变 , 形成终止密码子 ( TAG) ,不表达 HBeAg。BCP 区最常见的变异是 A1762T/ G1764A联合点突变 ,选择性地抑制前 CmRNA 的转录 ,降低 HBeAg合成。P基因变异主要见于 POL /RT基因片段 ( 349～ 692aa,即 rt1～rt344) 。在拉米夫定治疗中 ,最常见的是酪氨酸 2 甲硫氨酸 2天门冬氨酸 2天门冬氨酸 ( YMDD ) 变异 ,即由 YMDD 变异为 YIDD ( rtM204 I) 或 YVDD ( rtM204V ) , 并常伴有 rtL180M 变异 ,且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优 势株。 S 基因变异可导致隐匿性 HBV 感染 ( occult HBV infection) ,表现为血清 HB sAg阴性 ,但仍可有 HBV低水平复制 (血清 HBVDNA常 < 104拷贝 ·mL21 )。 根据 HBV全基因序列差异 ≥8%或 S区基因序列差异 ≥ 4% ,目前 HBV分为 A～H8个基因型。各基因型又可分为不同 基因亚型。A 基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答 率高于 D 基因型 , B基因型高于 C基因型 ; A 和 D 基因型又高 于 B和 C基因型 [ 6 ] (Ⅰ)。基因型是否影响核苷 (酸 ) 类似物 的疗效尚未确定。HBV易发生变异。在 HBV感染者体内 ,常形 成以一个优势株为主的相关突变株病毒群 , 称为准种 ( quasispecies) ,其确切的临床意义有待进一步证实。HBV的抵 抗力较强 ,但 65℃10 h、煮沸 10m in或高压蒸气均可灭活 HBV。 含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和聚维酮碘等也有较好 的灭活效果。 2　流行病学 　 HBV感染呈世界性流行 ,但不同地区 HBV感染的流行强 度差异很大。据世界卫生组织报道 ,全球约 20亿人曾感染过 HBV,其中 3. 5亿人为慢性 HBV感染者 ,每年约有 100万人死 于 HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。 我国属 HBV感染高流行区 ,一般人群的 HB sAg阳性率为 9. 09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的 HB sAg阳性率分 别为 4. 51%和 9. 51% ( Ⅲ)。我国流行的 HBV血清型主要是 adrq +和 adw2,少数为 ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治 区 ) ;基因型主要为 C型和 B型。HBV主要经血和血制品、母 婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播。围生 (产 ) 期传播是母 婴传播的主要方式 ,多为在分娩时接触 HBV阳性母亲的血液 和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格 消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术 (Ⅱ22) ,以及 静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务 人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。 ·Ⅰ·医药导报 2006年 5月第 25卷第 5期 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 与 HBV阳性者性接触 ,特别是有多个性伴侣者 ,其感染 HBV的 危险性明显增高 (Ⅰ)。由于对献血员实施严格的 HB sAg筛查 , 经输血或血液制品引起的 HBV感染已较少发生。日常工作或 生活接触 ,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品 )、 握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴 露的接触 ,一般不会传染 HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等 ) 传播 未被证实。 3　自然史 　 人感染 HBV后 ,病毒持续 6个月仍未被清除者称为慢性 HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围 生 (产 ) 期和婴幼儿时期感染 HBV 者中 ,分别有 90%和 25% ～30%将发展成慢性感染 (Ⅰ)。其 HBV感染的自然史一 般可分为 3个期 ,即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低 (非 )复制期。免疫耐受期的特点是 HBV 复制活跃 ,血清 HB sAg和 HBeAg阳性 , HBVDNA滴度较高 ( > 105 拷贝 ·mL21 ) , 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常 ,肝组织学无明显异 常。免疫清除期表现为血清 HBVDNA滴度 > 105 拷贝 ·mL21 , 但一般低于免疫耐受期 , ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高 ,肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非 ) 复制期表现为 HBeAg阴性 ,抗 2HBe阳性 , HBVDNA检测 不到 ( PCR法 ) 或低于检测下限 , ALT/AST水平正常 ,肝组织 学无明显炎症。在青少年和成人期感染 HBV 者中 ,仅 5% ～ 10%发展成慢性 ,一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期 , 表现为活动性慢性乙型肝炎 ;后期可为非活动或低 (非 ) 复制 期 ,肝脏疾病缓解。无论是围生 (产 ) 期和婴幼儿时期 ,或是在 青少年和成人期感染 HBV者 ,在其非活动或低 (非 ) 复制期的 HBV感染者中 ,部分患者又可再活动 ,出现 HBeAg阳转 ;或发 生前 C或 C区启动子变异 , HBV再度活动 ,但 HBeAg阴性 ,两 者均表现为活动性慢性乙型肝炎。儿童和成人 HBeAg阳性慢 性乙型肝炎患者中 ,于 5和 10年后发展为非活动或低 (非 ) 复 制期的比例分别为 50%和 70% (Ⅱ23, Ⅱ22)。在我国和亚太地 区对非活动或低 (非 ) 复制期慢性 HBV感染者自然史的研究尚 不充分 ,但有资料表明 ,这些患者可有肝炎反复发作。对一项 684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明 ,慢性乙型肝炎患者发 展为肝硬化的估计年发生率为 2. 1%。另一项对 HBeAg阴性 慢性乙型肝炎进行平均 9 a (1～18. 4 a) 随访 ,进展为肝硬化和 HCC的发生率分别为 23%和 4. 4%。发生肝硬化的高危因素 包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜 酒、合并 HCV、HDV或 H IV 感染等 (Ⅰ)。HBeAg阳性患者的 肝硬化发生率高于 HBeAg阴性者 (Ⅱ22)。慢性乙型肝炎患者 中 ,肝硬化失代偿的年发生率约 3% , 5 a累计发生率约 16% (Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的 5 a病死率 分别为 0% ～2% , 14% ～20%和 70% ～86%。其影响因素包括 年龄、血清清蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等 ( Ⅱ2 2)。自发性或经抗病毒治疗后 HBeAg 血清学转换 , 且 HBVDNA持续转阴和 ALT持续正常者的生存率较高 (Ⅰ, Ⅱ2 3, )。HBV感染是 HCC的重要相关因素 , HB sAg和 HBeAg均阳 性者的 HCC发生率显著高于单纯 HB sAg阳性者 (Ⅱ22)。肝硬 化患者发生 HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、 合并 HCV 或 HDV感染、持续的肝脏炎症、持续 HBeAg阳性及 HBVDNA持续高水平 (≥105 拷贝 ·mL21 ) 等 (Ⅰ)。在 6岁以 前受感染的人群中 ,约 25%在成年时将发展成肝硬化和 HCC (Ⅱ22)。但有少部分与 HBV感染相关的 HCC患者无肝硬化证 据。HCC家族史也是相关因素 ,但在同样的遗传背景下 , HBV 病毒载量更为重要 (Ⅱ23)。 4　预防 　 4. 1　乙型肝炎疫苗预防 　接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV感染 的最有效 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 。我国卫生部于 1992年将乙型肝炎疫苗纳入计 划免疫管理 ,对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗 ,但疫苗及其接 种费用需由家长支付 ;自 2002年起正式纳入计划免疫 ,对所有 新生儿免费接种乙型肝炎疫苗 ,但需支付接种费 ;自 2005年 6 月 1日起改为全部免费。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新 生儿 ,其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的 人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液 制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HB sAg阳性者的家庭 成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等 )。 乙型肝炎疫苗全程接种共 3针 ,按照 0, 1, 6个月程序 ,即接种第 1针疫苗后 ,间隔 1及 6个月注射第 2及第 3针疫苗。新生儿 接种乙型肝炎疫苗越早越好 ,要求在出生后 24 h内接种。接种 部位新生儿为大腿前部外侧肌肉内 ,儿童和成人为上臂三角肌 中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率 为 87. 8% (Ⅱ23)。 对 HB sAg阳性母亲的新生儿 ,应在出生后 24 h内尽早注 射乙型肝炎免疫球蛋白 (HB IG) ,最好在出生后 12 h内 ,剂量 应 ≥100 U,同时在不同部位接种 10μg重组酵母或 20μg中国 仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗 ,可显著提高阻断母婴传 播的效果 (Ⅱ23)。也可在出生后 12 h内先注射 1针 HB IG, 1个 月后再注射第 2针 HB IG,并同时在不同部位接种一针 10μg重 组酵母或 20μg CHO 乙型肝炎疫苗 ,间隔 1和 6个月分别接种 第 2和第 3针乙型肝炎疫苗 (各 10μg重组酵母或 20μg CHO 乙型肝炎疫苗 )。后者不如前者方便 ,但其保护率高于前者。 新生儿在出生 12 h内注射 HB IG和乙型肝炎疫苗后 ,可接受 HB sAg阳性母亲的哺乳 (Ⅲ)。 对 HB sAg阴性母亲的新生儿可用 5μg重组酵母或 10μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫 ;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的 儿童应进行补种 ,剂量为 5μg重组酵母或 10μg CHO 乙型肝 炎疫苗 ;对成人建议接种 20μg重组酵母或 20μg CHO 乙型肝 炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者 ,应增加疫苗的接种剂量 和针次 ;对 3针免疫程序无应答者可再接种 3针 ,并于第 2次接 种 3针乙型肝炎疫苗后 1～2个月检测血清中抗 2HB s。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可 持续 12年 ,因此 ,一般人群不需要进行抗 2HB s监测或加强免疫。 但对高危人群可进行抗 2HB s监测 ,如抗 2HB s < 10 mU·mL21 ,可 给予加强免疫 (Ⅲ)。 4. 2　传播途径预防 　大力推广安全注射 (包括针刺的针具 ) , 对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医 ·Ⅱ· Herald of Medicine Vol125 No15 March 2006 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 院感染管理中标准预防的原则 ,在接触患者的血液、体液及分 泌物时 ,均应戴手套 ,严格防止医源性传播。服务行业中的理 发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫 生 ,不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育 ,若性伴 侣为 HB sAg阳性者 ,应接种乙型肝炎疫苗 ;对有多个性伴侣者 应定期检查 ,加强管理 ,性交时应用安全套。对 HB sAg阳性的 孕妇 ,应避免羊膜腔穿刺 ,并缩短分娩时间 ,保证胎盘的完整 性 ,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 4. 3　意外暴露 HBV后预防 　在意外接触 HBV感染者的血液 和体液后 ,可按照以下方法处理 : ①血清学检测应立即检测 HB sAg、抗 2HB s、ALT等 ,并在 3和 6个月内复查 ; ②主动和被动 免疫如已接种过乙型肝炎疫苗 ,且已知抗 2HB s≥10 mU·mL21 者 ,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗 ,或虽接种 过乙型肝炎疫苗 ,但抗 2HB s < 10 mU·mL21或抗 2HB s水平不详 , 应立即注射 HB IG 200～400 U,并同时在不同部位接种一针乙 型肝炎疫苗 (20μg) ,于 1和 6个月后分别接种第 2和第 3针 乙型肝炎疫苗 (各 20μg)。 4. 4　对患者和携带者的管理 　各级医务人员诊断急性或慢性 乙型肝炎患者时 ,应按照《中华人民共和国传染病防治法 》,及 时向当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告 ,并应注明是急性乙 型肝炎或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切 接触者进行血清 HB sAg、抗 2HBC和抗 2HB s检测 ,并对其中的易 感者 (该 3种标志物均阴性者 ) 接种乙型肝炎疫苗。 对急性或慢性乙型肝炎患者 ,可根据其病情确定是否住院 或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具 (如采血针、针灸针、 手术器械、划痕针、探针、各种内镜及口腔科钻头等 ) 应严格消 毒 ,尤其应加强对带血污染物的消毒处理。 对慢性 HBV携带者及 HB sAg携带者 (见本《指南 》“5　临 床诊断 ”) ,除不能献血和国家法律规定不能从事的特殊职业 (如服兵役等 ) 外 ,可照常生活、学习和工作 ,但要加强随访。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低 ,主要取决于血液中 HBVDNA水平 ,而与血清 ALT、AST或胆红素水平无关。对乙 型肝炎患者和携带者的随访见本《指南 》“21　患者的随访 ”。 5　临床诊断 　 有乙型肝炎或 HB sAg阳性史超过 6 个月 ,现 HB sAg和 (或 ) HBVDNA仍为阳性者 ,可诊断为慢性 HBV 感染。根据 HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助 检查结果 ,可将慢性 HBV感染分为如下几种。 5. 1 　慢性乙型肝炎 　①HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清 HB sAg、HBVDNA和 HBeAg阳性 ,抗 2HBe阴性 ,血清 ALT持续 或反复升高 ,或肝组织学检查有肝炎病变。②HBeAg阴性慢性 乙型肝炎血清 HB sAg和 HBVDNA阳性 , HBeAg持续阴性 ,抗 2 HBe阳性或阴性 ,血清 ALT持续或反复异常 ,或肝组织学检查 有肝炎病变。根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果 ,上 述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度 (见 2000年《病毒性肝炎防治方案 》)。 5. 2　乙型肝炎肝硬化 　乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展 的结果 ,肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成 ,两者必 须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。①代偿期肝硬化一般 属 Child2Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状 , ALT 和 AST可异常 ,但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高 压征 ,如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张 ,但无食管胃底 静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等 ; ②失代偿期肝硬化 一般属 Child2Pugh B 、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破 裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失 代偿 ,如血清白蛋白 < 35 g·L21 ,胆红素 > 35μmol·L21 , ALT和 AST不同程度升高 ,凝血酶原活动度 ( PTA ) < 60%。亦可参照 2001年《病毒性肝炎防治方案 》将代偿期和失代偿期肝硬化再 分为活动期或静止期。 5. 3　携带者 　①慢性 HBV携带者血清 HB sAg和 HBVDNA阳 性 , HBeAg或抗 2HBe阳性 ,但 1 a内连续随访 3次以上 ,血清 ALT和 AST均在正常范围 ,肝组织学检查一般无明显异常。对 血清 HBVDNA阳性者 ,应动员其做肝穿刺检查 ,以便进一步确 诊和进行相应治疗。②非活动性 HB sAg携带者血清 HB sAg阳 性、HBeAg阴性、抗 2HBe阳性或阴性 , HBVDNA检测不到 ( PCR 法 ) 或低于最低检测限 , 1 a内连续随访 3次以上 , ALT均在正 常范围。肝组织学检查显示 : Knodell肝炎活动指数 ( HA I) < 4 或其他的半定量计分系统病变轻微。 5. 4　隐匿性慢性乙型肝炎 　血清 HB sAg阴性 ,但血清和 (或 ) 肝组织中 HBVDNA阳性 ,并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者 可伴有血清抗 2HB s、抗 2HBe和 (或 ) 抗 2HBC阳性。另约 20% 隐匿性慢性乙型肝炎患者除 HBVDNA阳性外 ,其余 HBV血清 学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的 肝损伤。 6　 实验室 17025实验室iso17025实验室认可实验室检查项目微生物实验室标识重点实验室计划 检查 　 6. 1　生化学检查 　①ALT和 AST:血清 ALT和 AST水平一般 可反映肝细胞损伤程度 ,最为常用 ; ②胆红素 :通常血清胆红素 水平与肝细胞坏死程度有关 ,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引 起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高 ,且呈进 行性升高 ,每天上升 ≥1 倍正常值上限 (ULN ) ,可 ≥10 ×ULN; 也可出现胆红素与 ALT和 AST分离现象 ; ③凝血酶原时间 ( PT) 及 PTA: PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标 , PTA是 PT测定值的常用表示方法 ,对判断疾病进展及预后有 较大价值 ,近期内 PTA进行性降至 40%以下为肝衰竭的重要诊 断标准之一 , < 20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值 ( INR) 来表示此项指标者 , INR值的升高同 PTA值的下降有同 样意义 ; ④胆碱酯酶可反映肝脏合成功能 ,对了解病情轻重和 监测肝病发展有参考价值 ; ⑤血清清蛋白反映肝脏合成功能 , 慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清清蛋白下降或球蛋 白升高 ,表现为血清清蛋白 /球蛋白比值降低 ; ⑥甲胎蛋白 (AFP) 明显升高往往提示 HCC,故用于监测 HCC的发生 ; AFP 升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生 ,可能有助于判 断预后。但应注意 AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其 与 ALT、AST的关系 ,并结合患者的临床表现和 B 超等影像学 检查结果进行综合分析。 6. 2　HBV血清学检测 　HBV血清学标志包括 HB sAg、抗 2HB s、 ·Ⅲ·医药导报 2006年 5月第 25卷第 5期 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net HBeAg、抗 2HBe、抗 2HBC和抗 2HBC Ig M ,目前常采用酶免疫法 ( E IA)、放射免疫法 (R IA )、微粒子酶免分析法 (ME IA ) 或化 学发光法等检测。HB sAg阳性表示 HBV感染 ;抗 2HB s为保护 性抗体 ,其阳性表示对 HBV有免疫力 ,见于乙型肝炎康复及接 种乙型肝炎疫苗者 ; HB sAg转阴而抗 2HB s转阳 ,称为 HB sAg血 清学转换 ; HBeAg阳性可作为 HBV复制和传染性高的指标 ;抗 2 HBe阳性表示 HBV复制水平低 (但有前 C区突变者例外 ) ; HBeAg转阴而抗 2HBe 转阳 , 称为 HBeAg 血清学转换 ; 抗 2 HBC IgM 阳性提示 HBV复制 ,多见于乙型肝炎急性期 ;抗 2HBC 总抗体主要是抗 2HBC IgG,只要感染过 HBV,无论病毒是否被清 除 ,此抗体均为阳性。为了解有无 HBV 与丁型肝炎病毒 (HDV ) 同时或重叠感染 ,可测定 HDAg、抗 2HDV、抗 2HDV IgM 和 HDVRNA 。 6. 3　HBVDNA、基因型和变异检测 　①HBVDNA定性和定量 检测反映病毒复制情况或水平 ,主要用于慢性 HBV感染的诊 断、血清 HBVDNA及其水平的监测 ,以及抗病毒疗效 ; ②HBV 基因分型常用的方法有 : (1) 基因型特异性引物 PCR法 ; (2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP) ; (3) 线性探针反向杂 交法 ( INNO2L iPA) ; (4) PCR微量板核酸杂交酶联免疫法 ; (5) 基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管 理局 ( SFDA) 正式批准的 HBV基因分型试剂盒 ; ③HBV耐药 突变株检测常用的方法有 : ( 1) HBV聚合酶区基因序列分析 法 ; (2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP) ; (3) 荧光实时 PCR法 ; (4) 线性探针反向杂交法等。 7　影像学诊断 　 可对肝脏、胆囊、脾脏进行 B 超、电子计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MR I) 等检查。影像学检查的主要目的 是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占 位性病变如 HCC等。 8　病理学诊断 　 慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是 :明显的汇管区炎 症 ,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞 ,少数为浆细胞和巨噬细 胞 ;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大 ,并可破坏界板引起界面 肝炎 ( interface hepatitis ) , 又 称 碎 屑 样 坏 死 ( p iecemeal necrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动 及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死 ,包括融合性 坏死和桥形坏死等 ,随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏 死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积 ,肝纤维化及 纤维间隔形成。如进一步加重 ,可引起肝小叶结构紊乱 ,形成 假小叶并进展为肝硬化。 免疫组织化学法检测可显示肝细胞中有无 HB sAg和 HBcAg表达。HB sAg胞浆弥漫型和胞膜型 ,以及 HBcAg胞浆 型和胞膜型表达提示 HBV复制活跃 ; HB sAg包涵体型和周边 型及 HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在 HBV。 慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级 ( G)、纤维化程度的 分期 ( S) ,可参照 2001年《病毒性肝炎防治方案 》。目前国际 上常用 Knodell HA I评分系统 ,亦可采用 Ishak、Scheuer 和 Chevallier等评分系统或半定量计分方案 ,了解肝脏炎症坏死和 纤维化程度 ,以及评价药物疗效。 9　治疗的总体目标 　 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是 :最大限度地长期抑制或 消除 HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 ,延缓和阻止疾病 进展 ,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发 生 ,从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主 要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗 ,其 中抗病毒治疗是关键 ,只要有适应证 ,且条件允许 ,就应进行规 范的抗病毒治疗。 图 1　慢性乙型肝炎的抗病毒治疗流程图 10　抗病毒治疗的一般适应证 　 一般适应证包括 : ①HBVDNA≥105拷贝 ·mL21 (HBeAg阴 性者为 ≥104 拷贝 ·mL21 ) ; ② ALT≥ 2 ×ULN;如用干扰素治 疗 , ALT应 ≤10 ×ULN,血总胆红素水平应 < 2 ×ULN; ③如 ALT < 2 ×ULN,但肝组织学显示 Knodell HA I ≥4,或 ≥G2炎症坏 死。具有 ①并有 ②或 ③的患者应进行抗病毒治疗 ;对达不到上 述治疗标准者 ,应监测病情变化 ,如持续 HBVDNA阳性 ,且 ALT 异常 ,也应考虑抗病毒治疗 (Ⅲ)。应注意排除由药物、酒精和 其他因素所致的 ALT升高 ,也应排除因应用降酶药物后 ALT暂 时性正常。在一些特殊病例如肝硬化 ,其 AST水平可高于 ALT,对此种患者可参考 AST水平 11　抗病毒治疗应答 　 治疗应答包含多项内容 ,有多种分类方法。 11. 1　单项应答 　①病毒学应答 ( virological response) 指血清 HBVDNA检测不到 ( PCR法 ) 或低于检测下限 ,或较基线下降 ≥2 log10; ②血清学应答 ( serological response) 指血清 HBeAg 转阴或 HBeAg血清学转换或 HB sAg转阴或 HB sAg血清学转 换 ; ③生化学应答 ( biochem ical response) 指血清 ALT和 AST 恢复正常 ; ④组织学应答 ( histological response) 指肝脏组织学 炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。 11. 2　时间顺序应答 　①初始或早期应答 ( initial or early response) 治疗 12周时的应答 ; ②治疗结束时应答 ( end2of2 treatment response) 治疗结束时应答 ; ③持久应答 ( sustained response) 治疗结束后随访 6个月或 12个月以上 ,疗效维持不 变 ,无复发 ; ④维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗 期间表现为 HBVDNA检测不到 ( PCR法 )或低于检测下限 ,或 ALT正常 ; ⑤反弹 ( breakthrough) 达到了初始应答 ,但在未更 改治疗的情况下 , HBVDNA水平重新升高 ,或一度转阴后又转 ·Ⅳ· Herald of Medicine Vol125 No15 March 2006 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 为阳性 ,可有或无 ALT升高。有时也指 ALT和 AST复常后 ,在 未更改治疗的情况下再度升高 ,但应排除由其他因素引起的 ALT和 AST升高 ; ⑥复发 ( relap se) 达到了治疗结束时应答 ,但 停药后 HBVDNA重新升高或阳转 ,有时亦指 ALT和 AST在停 药后的再度升高 ,但应排除由其他因素引起的 ALT和 AST升 高。 11. 3　联合应答 ( combined response) 　①完全应答 ( comp lete response, CR) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 ,治疗后 ALT恢复 正常 , HBVDNA 检测不出 ( PCR 法 ) 和 HBeAg血清学转换 ; HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 , 治疗后 ALT 恢复正常 , HBVDNA检测不出 ( PCR法 ) ; ②部分应答 ( partial response, PR) 介于完全应答与无应答之间。如 HBeAg阳性慢性乙型肝 炎患者 ,治疗后 ALT恢复正常 , HBVDNA < 105拷贝 ·mL21 ,但 无 HBeAg血清学转换 ; ③无应答 ( non2 response, NR) 未达到 以上应答者。 12　干扰素治疗 　 荟萃分析表明 , HBeAg阳性患者经普通干扰素 α (普通 IFN2α) 治疗 4～6个月后 ,治疗组和未治疗组 HBVDNA转阴率 (杂交法 ) 分别为 37%和 17% , HBeAg转阴率分别为 33%和 12% , HB sAg转阴率分别为 7. 8%和 1. 8% ,其疗效与基线血清 ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关 (Ⅱ)。有关 HBeAg阴 性患者的 4次随机对照试验表明 ,治疗结束时应答率为 38% ～ 90% ,但持久应答率仅为 10% ～47% ( 平均 24% ) (Ⅰ)。有人 报道 ,普通 IFN2α疗程至少 1 a才能获得较好的疗效 (Ⅱ)。普 通 IFN2α (5 MU皮下注射 ,每日 1次 ) 治疗慢性乙型肝炎患者 , 其中部分患者可出现 ALT升高 ,少数患者甚至出现黄疸。治疗 代偿期乙型肝炎肝硬化患者时 ,肝功能失代偿的发生率为 < 1% (Ⅱ)。国际多中心随机对照临床试验显示 ,用聚乙二醇化 干扰素α22a ( PegIFNα22a) (40 kD) 治疗 HBeAg阳性慢性乙型 肝炎 (87%为亚洲人 ) 48 周并停药随访 24 周 , HBeAg血清学 转换率为 32% ; BeAg阴性患者 (60%为亚洲人 ) 治疗 48周后 随访 24周 , HBVDNA < 2 ×104拷贝 ·mL21的患者为 43% ,随访 48周时为 42%。亚太地区一项 Ⅱ期临床研究显示 ,每周 1次 PegIFNα22a (40 kD) 治疗 24周 ,随访 24周时的 HBeAg血清学 转换率高于普通 IFN2α ( 32% ∶ 25% , P < 0. 05 )。单用 PegIFNα22b (12 kD) 或与拉米夫定联合应用治疗 HBeAg阳性 慢性乙型肝炎 52周 ,停药后随访 26周 ,两组 HBeAg血清学转 换率均为 29%。PegIFNα22a (40 kD) 在我国已被批准用于治 疗慢性乙型肝炎。 对普通 IFNα治疗后复发的患者 ,再用普通 IFN2α治疗仍 可获得疗效 (Ⅱ) ,亦可换用其他普通干扰素α亚型、PegIFNα2 2a或核苷 (酸 ) 类似物治疗 (Ⅲ)。 12. 1　干扰素抗病毒疗效的预测因素 　有下列因素者常可取得 较好的疗效 : 治疗前高 ALT水平 ; HBVDNA < 2 ×108 拷贝 · mL21 ; 女性 ; 病程短 ; 非母婴传播 ;肝脏纤维化程度轻 ;对治疗 的依从性好 ;无 HCV、HDV或 H IV 合并感染者。其中治疗前 HBVDNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素 (Ⅱ)。治疗 12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。 12. 2　干扰素治疗的监测和随访 　治疗前应检查 : ①生化学指 标 ,包括 ALT、AST、胆红素、清蛋白及肾功能 ; ②血常规、甲状腺 功能、血糖及尿常规 ; ③病毒学标志 ,包括 HB sAg、HBeAg、抗 2 HBe和 HBVDNA的基线状态或水平 ; ④对于中年以上患者 ,应 作心电图检查和测血压 ; ⑤排除自身免疫性疾病 ; ⑥尿人绒毛 膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查 : ①开始治疗后的第 1个月 ,应每 1～2周检查 1次血常规 ,以后 每月检查 1次 ,直至治疗结束 ; ②生化学指标 ,包括 ALT、AST 等 ,治疗开始后每月 1次 ,连续 3次 ,以后随病情改善可每 3个 月 1次 ; ③病毒学标志 ,治疗开始后每 3个月检测 1次 HB sAg、 HBeAg、抗 2HBe和 HBVDNA; ④其他 ,每 3个月检测 1次甲状腺 功能、血糖和尿常规等指标 ;如治疗前就已存在甲状腺功能异 常 ,最好先用药物控制甲状腺功能异常 ,然后再开始干扰素治 疗 ,同时应每月检查甲状腺功能 ;治疗前已患糖尿病者 ,也应先 用药物控制糖尿病 ,然后再开始干扰素治疗 ; ⑤应定期评估精 神状态 ,尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者 ,应立 即停药并密切监护。 12. 3　干扰素的不良反应及其处理 　干扰素的主要不良反应 包括 : ①流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏 力等 ,可在睡前注射 IFN2α,或在注射干扰素同时服用解热镇痛 药 ,以减轻流感样症状 (Ⅲ)。随疗程进展 ,此类症状可逐渐减 轻或消失 ; ②一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞 (中性 粒细胞 ) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤1. 0 × 109 ·L21 ,血小板 < 50 ×109 ·L21 ,应降低 IFN2α剂量 ; 1～2周后 复查 ,如恢复 ,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤ 0. 75 ×109 ·L21 ,血小板 < 30 ×109 ·L21 ,则应停药。对中性粒 细胞明显降低者 ,可试用粒细胞集落刺激因子 ( G2CSF) 或粒细 胞巨噬细胞集落刺激因子 ( GM 2CSF) 治疗 (Ⅲ) ; ③精神异常 可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此 ,使用干 扰素前应评估患者的精神状况 ,治疗过程中也应密切观察。抗 抑郁药可缓解此类不良反应 (Ⅲ) ,但对症状严重者 ,应及时停 用 IFNα; ④干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病包 括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明 显临床表现 ,部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或 亢进 )、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和 系统性红斑狼疮样综合征等 ,严重者应停药 ; ⑤其他少见的不 良反应包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭 等 )、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等 )、视 网膜病变、听力下降和间质性肺炎等 ,发生上述反应时 ,应停止 干扰素治疗。 12. 4　干扰素治疗的禁忌证 　干扰素治疗的绝对禁忌证包括 妊娠、精神病史 (如严重抑郁症 )、未能控制的癫 、未戒断的 酗酒 /吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、 有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 < 1. 0 ×109 ·L21和治 疗前血小板计数 < 50 ×109 ·L21。干扰素治疗的相对禁忌证包 括甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖 尿病、未控制的高血压、总胆红素 > 51μmol·L21特别是以间接 胆红素为主者。 (待续 ) ·Ⅴ·医药导报 2006年 5月第 25卷第 5期 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net