慢性乙肝防治指南(续二)

慢性乙肝防治指南 (续二 ) 13　核苷 (酸 )类似物治疗 　 13. 1　拉米夫定 ( lam ivudine) 　国内外随机对照临床试验 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明 ,每日口服 100 mg可明显抑制 HBVDNA水平 , HBeAg血清学 转换率随治疗时间延长而提高 ,治疗 1, 2, 3, 4和 5年后 HBeAg 血清转换率分别为 16% , 17% , 23% , 28%和 35% ;治疗前 ALT 水平较高者 ,一般 HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以 减轻炎症 ,降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床试 验表明 ,本药可降低肝功能失代偿和 HCC发生率。在失代偿期 肝硬化患者也能改善肝功能 ,延长生存期。国外研究结果显 示 ,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似 ,安全 性良好。 对乙型肝炎肝移植患者 ,移植前用拉米夫定 ;移植后 ,拉米 夫定与 HB IG联用 ,可明显降低肝移植后 HBV再感染 ,并可减 少 HB IG剂量。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比 例增高 (第 1, 2, 3, 4年分别为 14% , 38% , 49%和 66% ) ,从而限 制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情 加重 ,少数甚至发生肝功能失代偿。另外 ,部分患者在停用本 药后 ,会出现 HBVDNA和 ALT水平升高 ,个别患者甚至可发生 肝功能失代偿。我国 SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的 成年慢性乙型肝炎患者。 13. 2　阿德福韦酯 ( adefovir dip ivoxil) 　目前临床应用的阿德 福韦酯是阿德福韦的前体 ,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒 作用。阿德福韦酯是 5’2单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。 随机双盲安慰剂对照的临床试验表明 ,在 HBeAg阳性慢性乙型 肝炎患者 ,口服阿德福韦酯可明显抑制 HBVDNA复制 ,应用 1, 2, 3年时的 HBVDNA 转阴率 ( < 1000拷贝 ·mL21 ) 分别为 28% , 45%和 56% , HBeAg血清学转换率分别为 12% , 29%和 43% ;其耐药发生率分别为 0% , 1. 6%和 3. 1% ;治疗 HBeAg阴 性者 1, 2, 3年的耐药发生率分别为 0% , 3. 0%和 5. 9% ～11%。 本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均 有效。在较大剂量时有一定肾毒性 ,主要表现为血清肌酐的升 高和血磷的下降 ,但每日 10 mg剂量对肾功能影响较小 ,每日 10 mg,治疗 48～96周 ,约有 2% ～3%患者血清肌酐较基线值 上升 > 0. 5 mg·dL21 (44. 2μmol·L21 ) 。因此 ,对应用阿 ! 福 韦酯治疗者 ,应定期监测血 　肌酐和血磷。阿德福韦酯已获我 国 SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎 ,其适应证为肝功能代偿 的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已 发生拉米夫定耐药者。 13. 3　恩替卡韦 ( entecavir) 　恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。 Ⅱ /Ⅲ期临床研究表明 ,成人每日口服 0. 5 mg能有效抑制 HBV2DNA复制 ,疗效优于拉米夫定 ; Ⅲ期临床研究表明 ,对发 生 YMDD变异者将剂量提高至每日 1 mg能有效抑制 HBVDNA 复制。对初治患者治疗 1年时的耐药发生率为 0,但对已发生 YMDD 变异患者治疗 1 年时的耐药发生率为 5. 8%。我国 SFDA 也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。 13. 4　应用核苷 (酸 ) 类似物治疗时的监测和随访 　治疗前检 查 : ①生化学指标包括 ALT、AST、胆红素、清蛋白等 ; ②病毒学 标志包括 HBeAg、抗 2HBe和 HBVDNA的基线状态或水平 ; ③ 根据病情需要 ,检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另 外 ,有条件的单位治疗前后可行肝穿刺检查。治疗过程中应对 相关指标定期监测和随访 ,以评价疗效和提高依从性 : ①生化 学指标治疗开始后每月 1次 ,连续 3次 ,以后随病情改善可每 3 个月 1 次 ; ②病毒学标志治疗开始后每 3 个月检测 1 次 HB sAg、HBeAg、抗 2HBe和 HBVDNA; ③根据病情需要 ,检测血 常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。 无论治疗前 HBeAg阳性或阴性患者 ,于治疗 1年时仍可检 测到 HBVDNA,或 HBVDNA下降 < 2 log10者 ,应改用其他抗病 毒药治疗 (可先重叠用药 1～3个月 )。但对肝硬化或肝功能失 代偿患者 ,不可轻易停药。 14　免疫调节治疗 　 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一 ,但目 前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1可增强非 特异性免疫功能 ,不良反应小 ,使用安全 ,对于有抗病毒适应 证 ,但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸 ) 类似物治疗的 患者 ,有条件可用胸腺肽α1 1. 6 mg,每周 2次 ,皮下注射 ,疗程 6个月 (Ⅱ23)。 15　其他抗病毒药物及中药治疗 　 苦参素 (氧化苦参碱 ) 系我国学者从中药苦豆子中提取 , 已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究 表明 ,本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗 HBV作用。 但其抗 HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数 ,进行严格的 多中心随机对照临床试验加以验证。中医中药治疗慢性乙型 肝炎在我国应用广泛 ,但多数药物缺乏严格随机对照研究 ,其 抗病毒疗效尚需进一步验证。 16　关于联合治疗 　 不推荐干扰素联合拉米夫定治疗 HBeAg阳性或阴性慢性 乙型肝炎 (Ⅰ)。对 IFNα、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一 步研究 (Ⅱ22)。不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或 未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者 (Ⅰ)。有研究 报道 ,拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持久应答率 ,但 尚需进一步证实。干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草 药 ) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。 17　抗病毒治疗的推荐意见 　 17. 1　慢性 HBV携带者和非活动性 HB sAg携带者 　对慢性 HBV携带者 ,应动员其做肝组织学检查 ,如肝组织学显示 Knodell HA I ≥4,或 ≥G2炎症坏死者 ,需进行抗病毒治疗。如 肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者 ,建议暂不进行治疗。 非活动性 HB sAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应 每 3～6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查 ,一 旦出现 ALT≥2 ×ULN,且同时 HBVDNA阳性 ,可用 IFNα或核 ·Ⅰ·医药导报 2006年 6月第 25卷第 6期 苷 (酸 ) 类似物治疗 (Ⅱ22)。 17. 2　HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 　对于 HBVDNA定量 ≥ 1 ×105 拷贝 ·mL21 , ALT水平 ≥2 ×ULN 者 ,或 ALT < 2 ×ULN 但肝组织学显示 Knodell HA I ≥4,或 ≥G2炎症坏死者 ,应进行 抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿 ,选用 IFNα (ALT 水平应 < 10 ×ULN) 或核苷 (酸 ) 类似物治疗。对 HBVDNA阳 性但低于 1 ×105 拷贝 ·mL21者 ,经监测病情 3个月 , HBVDNA 仍未转阴 ,且 ALT异常 ,则应抗病毒治疗 (Ⅲ)。①普通 IFNα 5MU ( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量 ) ,每周 3次或隔日 1次 ,皮下或肌内注射 ,一般疗程为 6个月 (Ⅰ)。如有应答 ,为 提高疗效亦可延长疗程至 1年或更长 (Ⅱ)。应注意剂量及疗 程的个体化。如治疗 6个月无应答者 ,可改用其他抗病毒药 物 ; ②PegIFNα22a 180μg,每周 1次 ,皮下注射 ,疗程 1 a (Ⅰ)。 剂量应根据患者耐受性等因素决定 ; ③拉米夫定 100 mg,每日 1 次口服。治疗 1年时 ,如 HBVDNA检测不到 ( PCR法 ) 或低于 检测下限 , ALT复常 , HBeAg转阴但未出现抗 2HBe者 ,建议继续 用药 ,直至 HBeAg血清学转换 ,经监测 2次 (每次至少间隔 6 个月 ) ,仍保持不变者可以停药 (Ⅱ) ,但停药后需密切监测肝脏 生化学和病毒学指标 ; ④阿德福韦酯 10 mg,每日 1次口服。疗 程可参照拉米夫定 (Ⅱ) ; ⑤恩替卡韦 0. 5 mg ( 对拉米夫定耐 药患者为 1 mg) ,每日 1次口服。疗程可参照拉米夫定。 17. 3　HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 　HBVDNA定量 ≥1 × 104拷贝 ·mL21 , ALT水平 ≥2 ×ULN 者 ,或 ALT < 2 ×ULN,但肝 组织学检查显示 Knodell HA I ≥4,或 G2炎症坏死者 ,应进行抗 病毒治疗。由于难以确定治疗终点 ,因此 ,应治疗至检测不出 HBVDNA ( PCR法 ) , ALT复常。此类患者复发率高 ,疗程宜长 , 至少为 1 a (Ⅰ)。因需要较长期治疗 ,最好选用 IFNα (ALT水 平应 < 10 ×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的 核苷 (酸 ) 类似物治疗。对达不到上述推荐治疗 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 者 ,则应 监测病情变化 ,如持续 HBVDNA阳性 ,且 ALT异常 ,也应考虑 抗病毒治疗 (Ⅲ)。①普通 IFNα 5 MU,每周 3次或隔日 1次 , 皮下或肌内注射 ,疗程至少 1 a (Ⅰ) ; ②PegIFNα22a 180μg,每 周 1次 ,皮下注射 ,疗程至少 1 a (Ⅰ) ; ③阿德福韦酯 10 mg,每 日 1次口服 ,疗程至少 1 a。当监测 3次 (每次至少间隔 6个 月 ) HBVDNA检测不到 ( PCR法 ) 或低于检测下限和 ALT正常 时可以停药 (Ⅱ) ; ④拉米夫定 100 mg,每日 1次口服 ,疗程至少 1 a。治疗终点同阿德福韦酯 (Ⅱ) ; ⑤恩替卡韦 0. 5 mg (对拉 米夫定耐药患者为 1 mg) ,每日 1次口服。疗程可参照阿德福 韦酯。 17. 4　代偿期乙型肝炎肝硬化患者 　HBeAg阳性者的治疗指 征为 HBVDNA≥105 拷贝 ·mL21 , HBeAg阴性者为 HBVDNA≥ 104拷贝 ·mL21 , ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功 能失代偿和 HCC的发生。①拉米夫定 100 mg,每日 1次口服。 无固定疗程 ,需长期应用 ; ②阿德福韦酯 10 mg,每日 1次口服。 无固定疗程 ,需长期应用 ; ③干扰素因其有导致肝功能失代偿 等并发症的可能 ,应十分慎重。如认为有必要 ,宜从小剂量开 始 ,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (Ⅲ)。 17. 5　失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 　治疗指征为 HBVDNA 阳性 , ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制 ,改善 肝功能 ,以延缓或减少肝移植的需求 ,抗病毒治疗只能延缓疾 病进展 ,但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治 疗可导致肝衰竭 ,因此 ,属禁忌证 (Ⅱ)。 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者 ,在 其知情同意的基础上 ,可给予拉米夫定治疗 ,以改善肝功能 ,但 不可随意停药。一旦发生耐药变异 ,应及时加用其他已批准的 能治疗耐药变异的核苷 (酸 ) 类似物 (Ⅱ - 2)。 17. 6　应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 　对于因其他疾病 而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素 ) 治疗的 HB sAg阳性者 ,即使 HBVDNA阴性和 ALT正常 ,也应在治疗前 1周开始服用拉米夫定 ,每日 100 mg,化疗和免疫抑制剂治疗停 止后 ,应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (Ⅱ21, Ⅱ23)。 对拉米夫定耐药者 ,可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核 苷 (酸 ) 类似物。核苷 (酸 ) 类似物停用后可出现复发 ,甚至 病情恶化 ,应十分注意。 17. 7　肝移植患者 　对于拟接受肝移植手术的 HBV感染相关 疾病患者 ,应于肝移植术前 1～3个月开始服用拉米夫定 ,每日 100 mg口服 ,术中无肝期加用 HB IG,术后长期使用拉米夫定和 小剂量 HB IG (第 1周每日 800 U,以后每周 800 U) ,并根据抗 2 HB s水平调整 HB IG剂量和用药间隔 (一般抗 2HB s谷值浓度至 少大于 100～150 mU ·mL21 ,术后半年内最好大于 500 mU · mL21 ) ,但理想的疗程有待进一步确定 ( Ⅱ21)。对于发生拉米 夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸 ) 类似物。 17. 8　其他特殊情况的处理 　①普通 IFNα治疗无应答患者经 过规范的普通 IFNα治疗无应答患者 ,再次应用普通 IFNα治 疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用 PegIFNα22a或核苷 (酸 ) 类似物 治疗 (Ⅲ) ; ②强化治疗指在治疗初始阶段每日应用普通 IFN α,连续 2～3周后改为隔日或每周 3次的治疗。目前对此疗法 意见不一 ,因此不予推荐 (Ⅲ) ; ③应用核苷 (酸 ) 类似物发生 耐药突变后的治疗拉米夫定治疗期间可发生耐药突变 ,出现 “反弹 ”,建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸 ) 类似物 (Ⅰ) 并重叠 1～3个月或根据 HBVDNA检测阴性后撤 换拉米夫定 ;也可使用 IFN2α (建议重叠用药 1～3个月 ) ; ④停 用核苷 (酸 ) 类似物后复发者的治疗如停药前无拉米夫定耐 药 ,可再用拉米夫定治疗 ,或其他核苷 (酸 ) 类似物治疗。如无 禁忌证 ,亦可用 IFNα治疗 (Ⅲ)。 17. 9　儿童患者 　12岁以上慢性乙型肝炎患儿 ,其普通 IFNα 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似 , 剂量为 3 ～ 6 MU· (m2 ) 21 ,最大剂量不超过 10 MU· (m2 ) 21 (Ⅱ)。在知情同 意的基础上 ,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (Ⅰ)。 18　抗炎保肝治疗 　 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病 理学基础 ,因而如能有效抑制肝组织炎症 ,有可能减少肝细胞 破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂 活性成分比较明确 ,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜 及细胞器等作用 ,临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 ·Ⅱ· Herald of Medicine Vol125 No16 June 2006 (Ⅱ22, Ⅱ23)。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶 特别是 ALT水平。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分 ,并不 能取代抗病毒治疗。对于 ALT明显升高者或肝组织学明显炎 症坏死者 ,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药 物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物 ,以免加重肝脏负担及因 药物间相互作用而引起不良效应。 19　抗纤维化治疗 　 有研究表明 ,经 IFNα或核苷 (酸 ) 类似物抗病毒治疗后 , 肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻 ,因此 ,抗病毒 治疗是抗纤维化治疗的基础。根据中医学理论和临床经验 ,肝 纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴 ,因此 ,对慢性乙型肝炎肝 纤维化及早期肝硬化的治疗 ,多以益气养阴、活血化瘀为主 ,兼 以养血柔肝或滋补肝肾。据报道 ,国内多家单位所拟定的多个 抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原 理 ,按照新药临床研究管理规范 ( GCP) 进行大样本、随机、双 盲临床试验 ,并重视肝组织学检查结果 ,以进一步验证各种中 药方剂的抗肝纤维化疗效。 20　抗病毒治疗的药物选择和流程 　 目前国内外公认有效的抗 HBV药物主要包括干扰素类和 核苷 (酸 ) 类似物 ,并各有其优缺点。前者的优点是疗程相对 固定 , HBeAg血清学转换率较高 ,疗效相对持久 ,耐药变异较 少 ,其缺点是需要注射给药 ,不良反应较明显 ,不适于肝功能失 代偿者。后者的优点是口服给药 ,抑制病毒作用强 ,不良反应 少而轻微 ,可用于肝功能失代偿者 ,其缺点是疗程相对不固定 , HBeAg血清学转换率低 ,疗效不够持久 ,长期应用可产生耐药 变异 ,停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业 知识和临床经验 ,在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基 础上 ,在本《指南 》的原则框架下确定个体化的治疗方案。 21　患者随访 　 治疗结束后 ,不论有无治疗应答 ,停药后半年内至少每 2 个月检测 1次 ALT、AST、血清胆红素 (必要时 )、HBV血清学标 志和 HBVDNA,以后每 3～6个月检测 1次 ,至少随访 12个月。 随访中如有病情变化 ,应缩短随访间隔。对于持续 ALT正常且 HBVDNA阴性者 ,建议每 6个月进行 HBVDNA、ALT、AFP和 B 超检查。对于 ALT正常但 HBVDNA阳性者 ,建议每 3个月检 测 1次 HBVDNA和 ALT,每 6个月进行 AFP和 B超检查 ;如有 可能 ,应作肝穿刺检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者 ,特别 是 HCC高危患者 ( > 40岁 ,男性、嗜酒、肝功能不全或已有 AFP 增高 ) ,应每 3～6个月检测 AFP和腹部 B 超 (必要时作 CT或 MR I) ,以早期发现 HCC。 对肝硬化患者还应每 1～2 a进行胃镜检查或上消化道 X 线造影 ,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 (续完 ) 中华医学会肝病学分会 ,中华医学会感染病学分会 全国心律失常诊疗进展及指南解读专 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 会议征文通知 　　随着医学科学的全球化 ,中国医师参与世界医学 知识交流的频度和深度的不断加强 ,一些国际间的大 规模临床试验以及基础与临床研究的不断深入 ,使当 代心血管领域的知识不断更新。虽然心律失常的诊疗 仍面临巨大的挑战 ,一些问题还是难以解决 ,但是人们 治疗心律失常的理念却发生了变化 ,从孤立的、局部的 观点到从整体与辩证的观点来处理心律失常 ,这或许 为我们治疗心律失常提供了好的思路。为了把一些新 的知识、理念和指南普及到广大心血管医师中去 ,《中 国心脏起搏与心电生理杂志 》编辑部与中国生物医学 工程学会心律分会决定 2006年 8月 18～21日在广西 南宁召开全国心律失常诊疗进展及指南解读专题会议 (国家级继续医学教育项目 ,编号 20052032012033, 10 分 )。会议由广西医科大学第一附属医院和广州中山 大学第二附属医院承办。征文包括心律失常诊疗各方 面的内容 ,但会议期间重点讨论 : ①通道分子疾病 ; ② 起搏器的现代功能 ; ③心力衰竭的起搏治疗 ; ④心律失 常急诊药物应用策略 ; ⑤起搏与 ICD指南及其解读 ; ⑥室上性心律失常治疗指南及其解读 ; ⑦心房颤动治 疗指南及其解读 ; ⑧心脏猝死指南及其解读 ; ⑨胺碘酮 应用指南及其解读 ; ⑩β受体阻滞药治疗指南及其解 读。 欢迎广大医师投稿 ,大会交流论著必须是未公开 发表的学术 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 ,全文一份 , 1 000字左右的摘要一份。 欢迎专家、学者为会议撰写专题或综述。来稿请寄 (附软盘 )或 E - mail至《中国心脏起搏与心电生理杂 志 》编辑部收。地址 :武汉市武昌区紫阳路 5号 ,邮 编 : 430060;信封上务必注明“心律失常征文 ”字样。 论文截止日期 2006年 7月 31日。联系电话 /传真 : 027 - 88075495, E2mail: cjpace@public. wh. hb. cn。 《中国心脏起搏与心电生理杂志 》编辑部 中国生物医学工程学会心律分会 广西医科大学第一附属医院 广州中山大学第二附属医院 ·Ⅲ·医药导报 2006年 6月第 25卷第 6期