甾醇资源的利用和皮质激素侧链的合成方法.pdf

有机化学YOuJIHUAXUE~竦谜与盎疆甾醇资源的利用和皮质激素侧链的合成方法韩广甸‘、黄国锋(中国医学科学院药物研究所北京)摘要·本文讨论了开发甾醇蛩源作为甾体药物台成原料的前景并综述了近几年由一酮基甾体合成皮质激素侧链的各种方法。敏调：甾醇资源肾上腺皮质激素甾族化台物合成法ExploitationofSterolResourcesandSyntheticMethodsfortheCorticoidSidechainHANGuangDianHUANGGuoFeng(InstituteofMatedaMedicsChineseAcademyMedico~Scie,e,ces。Beiflng)Abstract：Inthisreviewtheprospectoftheexploitationofsterolresourcesaspotentiallyusefulstartingmaterialforthesynthe~sofsteroiddrugsisdiscussedandvarioussyntheticmethodsforconversionofthesteroidalOXOgroupintothecorticoidsidechaindevelo．pedinrecentyearsaresummerized．Descriptorsterolrescourcescorticoidsteroidssyntheticmethods虽然大豆甾醇()早已被Up,otto公司用于制造甾体药物但其他动、植物甾醇尚未被开发利用。自从利用微生物切除胆圊醇()边链获得成功后~开发甾醇为原料来制造甾体药物的工作立即受到许多制药公司的重视。因为主要依赖墨西哥薯芋皂素为原料的西方甾体工业已经由于墨西哥政府采取的资源保护政策而使其成本大幅度增加。但是自然界却有丰富的动、植物资源可供我们开发利用例如羊毛冼液及鱼油中所含的胆固醇在大豆油菜油、棉籽油的残渣中及甘蔗渣、造纸废涟中的谷甾醇()、大豆甾醇和菜油甾醇(●)等植物甾醇。过去人们曾采用化学方法切断这些甾醇的边链但是由于产率很低(大豆甾醇例外)所以不可能应用到生产中去。丽微生物发酵法却可以选择性地切断甾醇的边链收率很高。因此最近十多年来利用甾醇来合成甾体药物的研究工作有了很大的进展。我国虽然具有丰富的薯芋皂素资源并且建立了以此为原料的甾体药物工业体系。但我国的动、植物甾醇资源也十分丰富如何综合开发利用值得重视。L<坤／^Sihm。最先报道了用微生物(CDSlO)可切断一羟基胆固醇的边链同时A环发生了芳构化得到O％收率的雌酮()。一羟基胆固醇可由胆固醇合成得到而雌酮则是合成雌二醇、雌三醇和炔雌醇等重要雌激素的关键中间体。将雌二醇经Birch还原和水解可得一去甲睾丸素由此还可合成一系列一去甲甾体药物如蛋白同化药物和女用口服避孕药炔诺酮及其衍生物如醋l腱诺酮、废炔诺酮l和双醋酸炔诺醇¨等。、年月目收稿年月日修回。l¨维普资讯http:wwwcqvipcom有机化学年^c。一一一。COSl口lIlRHI日·^cnRICeH【由胆固醇合成的B～氧撑胆甾烯酮也可以用微生物切除其边链生成B一氧撑雄甾一一烯一一二酮利用也可以合成雌激素及一去甲甾体药物。、eDS【OX一。HoL~一。一。一。后来又发现。胆固醇和其他植物甾醇均可用节杆菌(Arthr曲∞口sp．)和诺卡氏菌(Nocerd~asp．)、分枝杆菌(^f栅∞erf“msp．)等微生物直接切除边链生成高产率的雄甾一一烯一l一二酮T(AD)或雄甾一l一二烯一一二酮|(ADD)后者极男发生芳香重排生成雌酮而●AD则是合成睾丸素、妊娠素O螺甾内明及安体舒通、氢化可的橙等甾体药物的重要中间体由于它几乎可以用来制备各种甾体药物所以许多制药公司都在进行开发研究。叫。●／～。．爹一《一一维普资讯http:wwwcqvipcom第期甾醇资源的利用和皮质激素侧链的合成方法一一⋯值得注意的是谷甾醇和菜油甾醇在一定条件下用偶发分技杆菌(Mycobacteriumfortuitum)降解边链时可产生一个重要的产物a一羟基一雄甾一一烯一一二酮II”此化台物是合成可的橙类药物的理想中矧体因为它的A环部分已具有一一酮基结构而n一羟基经脱水后可以引入一个C⋯．双键利用此双键可以引入l一羟基或a一氟一羟基最后的问题是如何方便地将l一酮基转变为皮质激素的二羟基丙酮侧链现在upjohn公司已经完成了侧链的合成’·并利用合成了氢化可的松。合成路线如下：XBrDO『{。一{{维普资讯http:wwwcqvipcom有机化学：{I．{车a．发烟删Ac一~Cb．HOc】HsOHc．HsOHI：pHmA．d．KOH(aq)Nitta等将ADD()选择性炔化得到化合物但它的C构型和可的橙分子的C构型相反用银盐催他水解l的甲磺酸酯可得到构型反转的化合物但由于其甲磺酸酯很不稳定因而产率很低。如果将l日一硝酸酯“在THF中用AgNO处理可得到a一羟基甾体●(产率达g)及少量脱水物将‘的醋酸酯t用N～溴代乙酰胺处理得到二溴酮经P(OCH~)处理生成单溴代物(从●得到的总收率达O)O在极性非质子溶剂(如DMFDMSO等)中和KOAc反应得中等收率的总收率达主要副产物是。如果将‘e用Iz和过乙酸处理可定量她得到l将‘同醋酸钠(或醋酸三乙铵)反应得l最后用四甲铵醋酸盐处理即可得。从原料到产物总收率为O。{L{一们R·H‘●日．H^cOc^一{j。X{蜘XBrX·I^·)KC瞄CHtHF)发蛆HNtAc一"Cb·)AgNOl℃h)NII~Cl(aq)NaCN)Ac,O～AD经过数步反应可得或(例如NBS处理再硝化可得S)在银盐存在时用甲酸处理得或再经醋酸盐处理得到总收率约为~％⋯】。·^Il一一引^异氰、氰基法O¨日=BAClRBeRClaHcHAgNOcjbAcOKOAc{Barton用CHsCH(NC)PO(OEt)。’“在强碱催化下和l一酮基甾体缩台得到O收率的O用甲酸处理得到甲酰胺sl无须纯化用Pb(OAe)氧化生成产物在甲酸中重排得刊定量的ePb(OAe),,处理时加入少许吡啶可得经l位选择澳化、水解、乙酰化后甩爵酸钾处理得到总收率约为。一．．、一姨r●维普资讯http:wwwcqvipcom第l期甾醇资源的利用和皮质激素侧链的台成方洼由生成被认为是经过如下重排过程a．CH|cH(NC)PO(OEt)I．KHCH(CH~)ocHllo℃b．HCOOH／CH~(X)OCC．)Pb(OAc))HCOOH／CHCOOCIHsd．PyPb(OAc)。NH一{≤：。^c一{一、、、一一～叭叫一{H一{。如果将酰胺用MCPBA氧化经重排可得将T用溴化试剂处理、酸性水解直接得到一澳一一酮用醋酸离子取代溴可得收率为O～O％。c^o。。卜L{a．)MCPBACH：C|)回流”：：一一．一H~Nedelec将AD和EtO~CCHNc(或tBuO~CCHNC)在强碱鞋化下缩台⋯】可得到％的用L|AH。还原得及少量的醛(丁经分离后用KBH．还原仍得)收率达O％的乙酰化物用Pb(OAc)。处理水解后就可得到亿合物T总收空为％。。H／cHo{珀f。。。·o}IcoIcIVBuOK·THFr．t．b．LiAlH‘．THFc．)Ac~O)Pb(OAc)．：)H～口Iuf口}一∞n忡。l蠢Ⅲ维普资讯http:wwwcqvipcom有机化摹~年~uscn将TscHlNC和¨缩合得甲醛处理经分子内重排得总收率为％。此化台物是合成l取代皮质激素药物的重要中间体。O一一{一卜a．)TsCHzNCtBuOK．THF一=C)．POCIEtzNb．I)PTC．OcHOlOeqv．McOHc‘Hlc碣／~NaOH．TEBACh)H】SO．THF在l一酮基甾俸中引入氟基的反应是有区域选择性和方向专一性的。例如AD在甲醇中和氰化钾反应得到溶解度较小的氟基异构体TT⋯产率为。将其一酹基和羟基保护后用等当量的LiCH}处理得到术解后得O用ICaO及KOA~处理O得到总产率约为％。’／一’^af”CN．osu‘l。。f■。一I．KCN(a)b·I)HOCH~HaOH·HC(OCH~)TsOH)tBuOCH~bIzTHFTsOHc．LiCHd．AcOHll~Ch：e)I~tC．aOTHF／MeOH)KOAclAcetone、礴基甲靛接Barton”用乙工胺作催化剂将碛基甲烷同l弘酮基甾体I反应得到硝基烯烃甲酲处理得酯化后用CrCI。还原硝基可得酮肟经兰氯化钛处理得·。总率逸o。如果将先用N椰·还甄再经上述方法处理¨可襁到一乙I酰氧基硐T。总收率为％。。．．⋯J～Df．．IL口J、、维普资讯http:wwwcqvipcom第l期醇资谅的利用和皮质激素侧链的合成方法a．NH±cHNCHNb．CHO(clH)jN．dioxane．ic．)Ac~O)CtCI(aq)d．TiCe．NaSH,化台物是合成I一取代甾类的重要中间体而则是合成去氧皮质酮的前体。Reformasky反应法Danicwski将I一酮基甾体在二乙基氯化铝催化作用下和锌三氯醋酸乙酯进行Re~ormasky反应得到及其异构体经甲醇钠处理得O用DIBALH选择还原O的酯基生成l过酸处理水解便可引入二羟丙酮侧链总收率约为％。后来Dsniewski又以CHOCCICOCH(或CHOCCIcic：)代替ClCCqCH进行反应”。这样可以省略醇取代反应而直接得到产率提高到~％。O～‘)ZnClsCCOOEtEhAIC>NaOCHMeOHb．DIBALH．Toluenec．MCPBAd．)HO．)Ac。O其他Ned将l一酮娃体|和L|CH(OCH)coCH。反应生成经脱水得到含有Al(的还原再用过酸处理得到收率约为O％。OL{~⋯／CgaCH’书讹。一一{·LiCH(OCH~)COOCH#bsood~．cLiAIHd．M四B^、维普资讯http:wwwcqvipcom有机化学盔AD(或ADD)~酮基被保护后在TiCI．存在下和苯基一一恶唑酮缩台生成经甲醇钠处理．恶唑环开环褂D及其异掏体经选择还原水解脱保护基后生成总收J率为％。．。．一．}Isc}HHf湖TsOHb．TiCIcPy、口h州。{、NaOCH{CHsOHd．LiAH,e．Ho’Barton曾将o．同Witfig试剂(c)P~CHCH反应得到用NOCl处理后加入三乙胺的n珥H：溶液得到不饱和酮肟无须纯化用铁树、醋酐还原得到二乙酰胺i'经As处理可稃。化合物OI经术解后可得f∞并经数步反应鄹可得l。L一■L二ⅢLf／√I．IRHlI．R·Oc^a·(c．H})PcHCb．)NOCICHclo℃)EtNlTHFH~Oc．FcAc加热}dAlt综上所述为了由l一酮基甾体引入二羟基丙酮侧链已经做了许多工作。其中一些反应可能会用于工业生产。侧如Dauiewski的Reformasky法反应路线短所用试剂易得而且产率高是艰有工业生产前遵的方法。人们对引入炔基来合成侧链的方法也研究得比较多。OI~on法台成路线短但是所用的钒试剂较贵而且也不易得。Nitta的方法所用试剂易得收率达但是反应路线较长。至于Barton的工作其特点是反应比较新颖。佣如引入异氰法有许多反应无须纯化产物就可直接进行下步反应。Ncd~l~c的方法是反应路线较短各种试剂便宜易得但尚需进一步捷酱产率。’。“’廿I明∞邮．．。维普资讯http:wwwcqvipcom筑L胡甾醇资源的利用和皮质激素侧链的台成方法结柬语由于发现微生物可以选择地哪除甾醇的边链生成高产率的AD、ADD及雌酮等产物因此开发甾醇资源作为制造甾体药物原料的工作在最近十多年来有了很大的发展。毫无疑问在制造雄激素、雌激素、螺甾内醋、蛋白同化激素及口服女用避孕药炔诺酮等药物方面利用甾醇为原料较之利用薯芋皂素苷元等其他甾体原料具有较明显的优越性。至于在类皮质激素制造方面随着侧链台成方法的改进和完善也具有很强的竞争力。因此在不久的将来传统的甾体药物生产工艺．随着对甾醇资源的开发利用将会发生巨大的变革。目前我国巳将甾醇资源的开发利用列入七五”攻关科研项目预期通过各学科的协同研究能够为医药工业部门解决一些关键问题。但由于甾醇来源的途径很多如何从斑弃的物质中分离得到便宜的甾醇尚需有关科技人员共同努力使得甾醇资源得以充分利用。参考文献SibCJ．WangKC．JAmChinSoc．．SihCJ．LeeSS．TsongYY．WangK．C．：ChangFN．Am．C抛m．Sac．．NagasawaM．BaeM．TamuraG．ArimaK．Ac．Bi讲．Chin．∞．t~$awaM．HasbibeH．WatanabeN．BaeM．TamuraG．AzimaK。舭尉．Cm．I“。．Mar血eek。W．J．KraychySMuirR．D．。A卯lMicrobio~．．gWOocl'~．M．G．AntoszF．J．KnightJ．C．Komineck。LA．Pyke。T．RB／ochOn．Blop~tys．Ac加．Va／tRhecnenVShephardK．P．J．Org．Che~n．。．NittaI．FujimoriS．mruyama。T．InoueS．UenoH．口．ChumSac．J"．OlsonGLMorgan．K．D．SaucyG．Synthesis．toHofmeisterH．AnuenK．LaurentH．WiechertRChem．Bet．Hofmeister。H．Armen．KLaurcntH．WiechertR．Llebigs．Ann．d．．DBarton。D．H．R．：MotherweU。W．B．：ZardS．Z．J．C抛m．Soc．Clam．Commun．．DBartonD．H．R．MotherwcHW．B．：ZardS．z．。Nou'v．J．Chim．．NedelecL．TorelliV．：HardyM．J．Chem．Soc．西I．Common．。．vanLellsenD．vanLeus~nA．M．TetrohcdronLett．．NittaI．FujimoriS．UenoH．BI．Clunn．Soc．Jpn．．．BartonD．H．R．：MotherwcllW．B．ZardS．z．J．Chem．Sac．am．Cowlmtfft．．ItsDaniewski。A．R．WojciechowskaW．。JOrg．Chert．．叼DaniewskiA．R．Wo／~iechowskaW．Synthesis．NccfG．EderU．Seeger。A．WiechertR．Chem．Bet．I．SolyomS．SzilagyiK．ToldyL．。LfebigsAnn．Chem．I．BartonD．H．R．Zard。S．z．J．Chem．Sot：．PerkinTl删s．．(上接第页)RtmsellG．A．Ros。F．Her~bergerJ．TashtoushH．JOrg．西．．．Be．neK~affH．n．且p∞丑B．H．Ycnexrt硝“‘““．KornblumN．EarlG．W．HN．L．MantheyJ．W．MtmserM．T．SnowD．H．SwigerR．T．J．Am．Chem．．。'ZLKornblmN．MichelR．E．KerberR．C．．J．Am．Cm．Sac．船．KorrtblumN．MichelR．E．Kerb~r．R．C．．J．Am．C抛m．Sac．黜．Russel：lG．A．Darien．W．C．．J．Am．C．Sac．Be．．：洪琳、杨克化学学报。KornblcmMuyW．J．Kcstl~rjM．M．．J．Ors．Cm．e口．维普资讯http:wwwcqvipcom