Beirut反应—从苯并呋咱—N—氧化物合成芳香杂环

有机化学 YOUJI HUAXUE．1991，11，106～112 学术动态 Beirut反应一 从苯并呋咱一N一氧化物合成芳香杂环 林树坤 (联邦高等工业学校有机化学研究所，苏黎世，瑞士) eir小Reae ti。n Syntheses‘of Arom+a tic Hfterocy~Ies from B enzo ． fu ． ' razan-N~-Oxides ’ ’ LIN Shu．kun ． ． ， ’． ’ 11 (Lab．， Organis Ch#mie ETH，[In／岈~itz ， t Strasse】 QH．．8o ，Z~Hch。’switz8砌 } 一 、 一 ． ” ‘ ‘ _l t I ． 自 1,965年黎巴嫩贝鲁特(Beirut )l的Hadda- d 和 Issidoridcs发 表Beirut反 应 第 一 篇 文 章 l 以来，已有一百几十份有关专利阔世和合 成不下一千种新的氮杂环化合物。事实上，据 Beirut反应合成的多种喹 嘱 啉 N，N 二 氧 化 物取代衍生物作为抗菌剂 和促进动物体生长 的饲料添加剂 已在国内外广泛地用于畜牧和 家禽养殖业，这些芳香杂环化合物的化学反应 ～ 狭义上，Be咖 t皮应特惜由苯并呋咱。N一 氧化物 (BFo． )：与烯胺(enamine)缩合生成喹 喔啉一N，N 一二氧化物【 ；广义 上， Beirut反 应则包括所有以BFO为反1I立物 谭 各种曝 应途经与各种试剂作用合成多种杂环化合物的 合成方法 H ¨。 Beirut反应黔关键试剂BFo及其各种取代 衍'生物本身畿是多种生物过程翱化学炭应中的 性‘ ”、生物学性质 、分子结构‘ 冀 要 帮 ~--一20’ , 1 0 l 舞姿孽相中存在明显的异 得到比较广泛的研究。 构化现象： 0 t N＼ 0 N／ N＼ 0 N／ ●’ O 、关于该反应初期的发展详见手较早的综述 氧化法，即岛母体氮杂环化合物直接 氧 化生 文献【l4 5】o本文简要介绍Beirut反应及 其 新 成‘。 】。该方法有不少缺陷。 例如， 反应不 进展。 ’ 易控制，往往生成的是N 一氧化物和N N，一 合成噎囊啉一N，N^．=氧化物 二氧化物 混 合 物， 分 离 提 纯过 程 比 较 繁 传统上制备喹喔啉-N，N 一二氧 化 物采取 复。 。。‘ 。 ． 0 ～ t 、。 l‘ t ㈩ ’ 0 在 Beirut反应中， 将 BFO与烯 胺 (2)混 ，．．为： 合后，一步反应生成黄色喹喔啉一N， NL二氧 ．． 化物取代衍生物作为固体 析 出[1J。 ，反 应 式 1989年4月20日收稿，1989车8月2．3日修回。 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 1期 Beirut反应 ～一从苯并呋咱一N一氧化物合成芳香杂环 9 Nj + ‘ R N◇ H ／ 、R BFO ‘ 2 反应(2)为 Bei~t反应的原型，产率高达90％ 以上。 后来发现， 2可以由羰甍 化 合物 醛 酮与 各种仲胺在反应体系中原位生成，经式(2)反 应生成产物(3) ”，这就省去制 备和分 离 2 C R IJ H：c、 ‘ 0 例 如 ，BFE)与4(R，_CH3，R=NHCH2Ph) 在三 乙胺 甲 醇 中 反 应 生 成 相 应 5， 产 率 8O％[27】。 { N + R 0 c ／R2． } I U 十 H L I1 n 一一 ／ ． ， H ㈡ ’ 鸯 6 。 ’H ‘ ． ． ～ ， ； 、 { ， ， ’ 这兢使Beirut反应发展成{lilJ备喹喔啉 Nt． 二 氧 化 物 的 一 个 十 分 方 便 的一 般，性 方 法【H，。 ”。 爿备吩嗪一N，N 一二氧化物 制备吩嗪一N，N 一二氧化物 8 的、传，铳方 法也是对母体吩嗪的直接氧化[。引，例如吩嗓 ’ 队c 2o2 50。C。盘 h 采用Beirut反应，首先 从BFO与2一环 己 --~(10)的体系中分离出卜羟基吩嗪-5，i0" 二氧化物(11)， 体系中也臂吩嗪-N-氧化物生 0 ● f；t， N R +FIN HR (2， 人 ＼ R ⋯ ： ． 0 3 ● 的步骤。 进～步的合成实验发现，在叔胺作用下， BFO与 二酮 日-香同酯等(4)可直接缩 合 生成 喹喔啉一N，NL二氧化物，产率较高[2a ： O ， l R 。 ． (3) ， ． ． i r ， O 5 接着，人们观察到各种 Lewis碱都 可以用 作催化剂[22．z8】，而且底物也不限于 母一二 酮 ， 可以是任何含有两个口一氢的醛酮(6)： ‘ m ⋯ ， 6 。 膏 ] 一 ● ． 7与原位生成的过氧乙酸作用 生 成橙红色二 氧化物(8 ：与直接氧化法制备喹喔啉 N 一 二 氧 化物(式(i))。一样，(5)中有 N一一氧 化物 (9)生成，笔者在实践中体验到该类反应 分离提纯远非容易。 + 成f，‘ (式(6 )。接着很快就观察 到BFO与各 种取代酚作用生成备种取代吩臻·州 ， _Ⅳ —三氧 化物。苯酚 土 的t取伐 基。对产 物有 定位敢 0 ， N 、o、z 咖 ， J 、 。 ／ ／ 、 ， 、 ． r 占 维普资讯 http://www.cqvip.com 维普资讯 http://www.cqvip.com 第1期 Beirut反应——从苯并映咱一 氧化物合成芳香杂环 109 与 BFO反应的试剂也并非局}限 于 羰 基化 合物。式(11)就是一例【。引，式 (11)中亲核试 ． ． 只I 剂(16)的a—c(标以星号)进攻BFO的N位，再 重排生成N，N 一二氧化物(1 7)。 +0 Base R 16 BFO _ 又例~tl；BFO与硝基化合物反 应， 生 成一 (13))。 t 些西员杂环化合物如(18)和(19)【¨ (式 (12)， · O f N + 。： 一 N／ ‘ ‘ ’ 。 +R-C H- ■ BFO 一 ， 一 ’ ． 。~ C J ／ FI 一 №6 ， O ● N 。 R + HN0 2 N／ ， O + HN0 (13) Alder协同过程，因为BFO并不与常见的烯 烃 Diels-Alder试剂发生加成反应【¨】。 烯胺酌原料之一是仲胺，当反应体系中直 接使用仲胺时，可以认为催化反应按式( )进 行，原 成烯胺，见武(14) 反应结束后，胺 再生。 但是伯胺(如正丁胺)和叔胺(如三乙胺) ，＼． 1：12／ 2 下拳_ 一 ⋯ 合物生成的烯醇负离子，例如 ： ll i + 。 c／ 只t 人 人0 R 坚 只- 4 只 ‘ 。一苯酚体 酚 阴 离 删 如 ． 必 9 维普资讯 http://www.cqvip.com 1iO 有 机 化 学 。 ]991年 ． ‘ ‘ 0 e d 体系中并末加叭任何羰基化合物f∞}d 可见有 。 ‘ 时胺并非只扮演催化剂角色。而且’I更奇怪的 是，近年来Ha~gawa与Takabateke报道，Beirut ^^ ，⋯ ⋯ ’ ～ ， 一 铀 对 申N核的 一 薏器 譬 =种可能 ． ， ． ] 。怕 ⋯ k ’ ，^ 0 ． ． 太长，但毕竟也成功地 备出喹喔啉一N，N一 ～ 、、l＼ “ 二氧化物。· ⋯ 八 1N＼ 、 N r= ＼] N、 BFO可以与阴离子(如 4 )反 应， 估计也 l＼、N：o l ) 可以与 离子皮虚 阴离l子话’为 票 楔：武剂与 古、 BFO作用， 阳篱字作为索电斌 亦甫 与BFO 作用，因为BFO本身是一种 N一氧化 物， N一 结果生成阴离子中间体(21)： 的极 性键使BFO具有亲核 、 亲电双 重反应 性【‘¨。对于上述实验事实可 以认 为在Lewi~ “、Nu 、 碱、酸介质中，进攻 的分别 是 阴、 阳离 子，或不带电荷但分子体系电荷高度极化构成 2l 0 ． 亲核亲电试剂进攻BFIp。中间体 一 般 为 离子 21的进一步环合或重排或 消一除一些取代墓生 ． (如21)。因此，Beirut反应的离子反应机理【】‘】 成 各 种 最 终产 物[1们。 显然典型的进攻试剂 一般是可以肯定的 依催化试剂的不同而 通 常 分 为 如 前 所 述的 。 最近，有人提出 Be 反应与 N一氧化物光 碱、烯胺t烯醇式阴，离子干口黔盐阻 化学蔼稿一堞 镌取自．审基机孕 ，反廖电间体 等。 ： ⋯ ， ． ¨ 为电中性自由基 扪量例盎Ⅱ霉 初步的电子自 许多作者据各自的实验事实提出了 多种反 ． 蜜机骂 垒说 纭【14 ·看来对Beik"!．1t．． ．癣撂 ’ 薯 出·套珂普遍 用而 详细的机理的确 不实 f _／＼N e：·c⋯ ． ， 际的， 因 为除了上 所述的反应多样 外，l { ，5一 2 后来又发现了一些新的难以解释的实验事实。 s图 1 ， 在各种Beirut反应体 相当高的自由基中间体 -{_ 维普资讯 http://www.cqvip.com ● l - 第 1期 Beirut反应一一从苯并呋咱一N一氧化物合成芳香杂环 ii1 生成 】，例如图 1所示。一Beirut反应体系ESR 谱与N 氧化物光化学反应体系的ESR谱谱图 特征大不相 ， 后 者是典型的氮氧崮由基(电 中性自由基)的谱图[7】。 一般， Lewis酸， 如 A1C1。，H SO 等，可用作氧化剂， 使 有 机底 物分子生成刚离子自由基⋯ ； 与此 相对应， Lewis碱， 例如氢氧根离子 OHe可 用作 还原 剂，使有机化合物底物分子生 成阴 离 子 自由 基[4 。根据此规律将含Lewis碱的Beirut反应 体系 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 的ESR'谱归属为氮杂环阴离 子 自由 基几乎是无异议的。例如图 l所 示 的 ESR谱 图与一些氮杂环阴离子 自 由基 ESR谱黹图特 征 十分相似，这给谱图解析不少提示 。所 以，典型的Beirut反应体系的自由基不可能如 21或 其他结构的电中性自由 基。 我们注意到 有关反应体系存在阴离子自由基与上述离子反 应机理是一致的。 评价 ‘ 如上所述，Beirut 应是制备有关 芳香杂 环化 台物的好方法。但也有一些不 足之处。例 如有些简 单 名单名单延期单出门单老板名单 的取代喹喔啉一N，N 一二氧化 物据 Beirut反应产率往 很低 "。此外，具有氧 化性的BFO[】 、羰基化合物与 明显 具 有还原 性的有机胺(允其是钧胺)构啦的 BeirUt反应体 系温度稍高时反应失控， 会发生爆炸[22】， 有 些取代柏BFO本身就是堆药 。还有一点 由于取代 BFO的异构变化(式(1)所 示)和进 攻 BFO的 N一位不同而导投 产 物 往 往 并非单 一 14] 。 这些都是在应用 Beirut反应 时 应 注意 到并应加 以改进的方面。 关于 Beirut反应的机理研究仍是一个很大 的挑战。从文献上誊 目前还有待测定有关反应 的比较完整的热力学和动力学数据。可望对眨 应体系的uV，NMR，ESR等谱学研究将为反 应动力学和砭应中间体墙构与性质，也即 应 机理的探讨提供一些新线索。 理研究所谭干祖、杨祖芳、冯良波等同志给予 许 多帮助。 ⋯ 参 考 文 献 [1]Haddadin，M ．J．Issid0rid~s，C．H．，Tetra· hedron l_~tt．，1 965'，3253． [2]赵荣材、夏文江、王玉春、严相棒、 周宗田、 李金善、蔡均荣，中兽医医药杂志，1982(1)， t 51。 ． [3]Novacek，L．，Po!asek， L．，Bio1．Chem．Zf_ vocisne Yyroby：Vet．。1982，I8，17；CA·， I 1 982，96， 161209． [4]林树坤，有机化学，1 987，418。 [5]Hirota，T．，Namba，T．，Sasaki，K．，J，肛 terocyclic．Chem．。‘1 987，24，949． [6]Niclas。tt．-J．，Sukale，S．，Schiwon，I．，Kor- thals，H．’一P．，Pharmazie， 1 986，4j，736． [7]林树坤，化学通报，1 Q87(10)9 48。 [8]Crawford，P．W．。Ncameh0rn，R．G．，Hol— lstein， U．， Ryan， M ． D．， KoVaeic， P．， Chem．Bid．Interact．，1 986，60，67． [9 j Ryan，M．D．，scan~ehorn， R．G— Kovacie， P．．J． Pharmaceut． Sci．， 1 985, 74, 492· [1 0J Lin Shu-KUD，J．Photochem．Photobiol·A， Chem．。1 988， ,15， 243． ll 酞芝、休树坤，汪汉 ，化物报导， 1 985， 5， 33。 [12]Lin Shu—Kun，Cong Qiu-Zhi，J．Mol-Stru。 ct．。1 987， j59， 279． [13； Sabri，S． S．， E1一Abadelah， M ．M．，Tash一 toush，H．I．，Heterocycles，1 986． 24，3169· [14]Haddadin，M．J：，Issidorides，C．H．，Hete— rocycles，1 976， 4， 767． [15]Ley，K．，Seng，F．，Synthesis，1 975，415． [16]Gasco，A．，Boulton， A．J．， Adv． Hetero— cyc1．Chem．，1 981， 29，251· [17] Kokkinidis，G．，Argyropoulos，N．， Electro— chimica Acta，1 985， 30， 1611． [18]Ayyangar，N．R．，Kumar，S．M．，Sriniva— Sall。K．V．，SyntMtsis，1 987, 616·r [19]Ghosh， P．， Ternai， B．， Whitehouse， M- Med．Res．．Rev．，1 981， 1， 159． [20]MacCormack，P．，Halle，J．C．， Pouet， M· J．．Terrier，F．，J．Org· Chem,? 1988·53， 44O7． [21]Landquist， J． K．， J．Chem·soc·，1 955, 亡22] [233 中国农业科学院兰州 P兽医研究所赵荣材、谭 平忠、薛飞群等同志，中国科学院兰州化学物 E24] Z8I6． 休树坤，也用化学，1 988，5f 4j，17。 Mufarrij．N．A．，Haddadin，M．J．，Iss4do- rides．C．H．，McFarland，J．W ．， Johatrton， J．D．．．，．Chem．Soc，Perkin j，1 972， 695 Joht~ston，J．D．，Abu el Haj，M ．，Abusha- 维普资讯 http://www.cqvip.com J J 2 有 机 化 学 1991 E nab。E．CDominy，R．W ．，McFarland，J．W ‘ Issidorides．C．H．；Haddadin．M ．J．。 IUP— AC M eeting，London，July 1968， Abstracts H 4， P． 437． [252．Edwards ．L．，Bambttry，R．E．，Ritter， H．W ．。J．Mea1．Chem．，1 975， 18， 6377． [263 Issidorides， ℃． H．， Haddadin， M． J．，J． g．Chem．，1966，3 1，4067． [27-1 Sabri，S．S．，E1一Abadelah，M．M．，AI-Bitar， B．A．，Heterocycles，1 987，26， 699． E263．林树坤、汪 卿，有机化学，1 986，298。 [29] Issidorides，C．H．，Haddadin，M ．J．， USP， 4343942 1 982；CA，1 985,98，4563． [303 Ley，K．，Eholzer，U．，Nast， R．， Seng，F．， USP 3660398，．1972； CA， 1972， 77， 88541． [31]Kluge，A．F．．Maddox，M ． L．， Lewis，G． S．。J．Org．Chem．1，1 980， 45， 1909． E32,]Clemo，G．R．1 McIlwain，H．，J．Chent．Sac．， 1,9S 8， 479． ． [33] Kim， J． D Kim， H． S．， Han，S．W ．， T ，1 ， ， ；,qehan Hwahakhoe~Chi 987 31 464 CA，1 988，1oa，37794． [34]yoneda。F．，Sakuma，Y．，M0tsumoto，Here- rocycles，1 975， 3， 113． [35]Borah，H．N．，Sandhu，J．S．，He ocycles， 1986， 24， 979． ． [36]Durckheimer, W ．， Liebigs Ann． Chem．， 1972。 756。 145． [,373 Novaeek，L．，Semcnkova，L．，Vavrinova。 D．，．Soska，J．。 Sevcik， B．，Ceskoslov．Fn— ril1．，1984，3j，196． [383 Nazer，M ．Z．，Issidorides，C．H．，Haddadin． M 。J．．，．Tetrahedron，1979， 35， 681． E39] Takabatake。T．，Hasegawa，M ．，J． Hereto- cyc1．Chem．。 198'7， 24， 529． [40]Hasegawa，M ．，Takabatake，Synthesis，1985， 938． [4 1-1 Katritzky，A．R．，Lagowski，J．M ．， “Cite- mistry 0，the Heterocyclic N-oxides”，Aca— d Press．London，1 971， 142． [42]Christidis，T．C．，Heineken，F．W¨ J· ’ Chem．Sac．，Faraday Trans．1， 1 988， 84, 3263． [43]林树坤，朱发表。 · [44]Lin Sh．一Kun，Trapp，C．，J．Org．Chem·· 1988， 53，698． ． [45j~；aWyer ，D．T．-Roberts，Jr．’J．L·，Acc· Chem．Res．，1988，22，469． ． [46]Eorrcster， A． R．，Thomson，R．H·，Luc k一 huxst．G．R．。 J．Chem．Sac．(曰)，P ys· Org．，1 968， 1311． [47]Johnston， J． D．， Abuel-Haj， M．J--USP 3567728。1971，CA， 1 971，74， 141872· [48]Norris；W ． P．， Statutory fnvent． Regist· US 476。1988；CA，1989，110， 8215· [493 Chafin． A． P．， Atkins， R． L．， USP 4754040，1988；CA，1989， 110， 10723· 一 中国化学会应用l_化学会“溶剂萃取学术讨论会” ， 征 文 通 知 ·、征文内容：溶剂萃取及其在冶 、化工、三废治理等方面的应用，包括： ● 1．萃取剂合成；2．金属冗素的萃取化学及其在湿法冶金上的应用；3 ．‘化学工业中的溶剂萃取研究；4·生 物 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 巾的溶剂萃取，5．．萃取法在三庞治 理巾的应用；6．萃取在 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 化学中的应用等。 、 ‘ 二、征文薹求 · 1．提交 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 详细摘要(IODO字以内)一式两份并经单位初审推荐。 2．已发表或已在全再学术会议上宣读或收入论文集的论文不予接受。 三、 ． 黼 日期。19毗年6月15日，会议筹备组将聘请专家对征文评审，一经录用即通钼l作者。未录用的沦 文不再退稿，若作者愿意仍 呵参加会议。 、 西、会恢时闻和地点：预宅于 1991年 10月下旬在 一 海中科院．L海存机化学研究所召开。第二轮通知将通报 确切 口期 有关会议事项。 玉、经办单位：中耳化学会应用化学 委托中国科学院上海有机化学研究所土办。 六0会议筹备组通讯处 一 每市零陵路 345号(邮政编码 200032)，【f|科院一卜海有 所李树森。 维普资讯 http://www.cqvip.com