竹红菌乙素与乙醇胺的作用

有 机 化 学 1g02年 10．5， 4-H)PPm。 5，7一=礴基-8-[2-(S ，7 一亚甲=童)睦啉基] 簟■一 (4) 将 0．147 g(0．5mmo1) 3溶于 4mL冰 乙 酸中，冰水冷却搅 拌 下， 滴 加 含 有 0．2 g(1 mmo1)浓硝酸的 5mL冰乙酸溶液。2 h后，加 入 20mL水，析出沉淀。用乙酸乙酯重结晶得 黄 色 针 状 晶 体。 产 率 47％ m．p．2O9～ 209．5℃。 Cl，H NsO日，计算值： C， 53．26t H，2．35，N，10．97 实验值； c，53．38’ H， 2．51}N，1D．57。 ⋯^ ： 345．0(1og e。3．65)， 226．6(2．65)nm。 v⋯ ： 31 06(O—H)， 161 8 (C一0)， 1464(N~O)cm～。6lH： 6．19(2 H， s，OC O)，6．85～ 7．6似 4 H，m，ArH)，7．7n～ ⑧ c；僧一6 有机化学 YO~JH HuAxuE，1592，12 8．21(2 H，m，ArH)ppm。 关键饵：3-(2-~A啉基)革酚酮，卤代，硝化 参 考 文 瞳 [1] Pauson，P．L ．Chem ．Rev．．1955，55， 9． [2] Pictra．F．．Cb~em．Rev．．197 ，73， 293． [3] Li，Z．一H．，Jin．Z．-T．，Yin，B．-Z．．Igla- fukII,K．．J．HewrocycZ Chem．．I 987，24， 779． [4]Zhang．L，--C．．Jin，Z．-T．，Yin． B -Z · Imafuku．K．，J．HeterOcydic Chem．． 1988， 25， 285． 【5] Gao．W ．-T．， Jin， Z． T．， Yin． B． Z Imafuku．K．，J．1feterOeycgc Chem．．1989， ， 371． [6]朴明珠．金永植，金钟天， 有机化学待发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 。 睾 ● ● ● ● ， t2萄乙事 已廊脖 51~ B23 研究膏曩 竹红菌乙素与乙醇胺的作用 夏万林、 踅， (中国科学院感光化学研究所，北京t 100101) R The Reaction between Hypocrellin B and Ethanolamine X1A W an-Lin， ZHANG M an-Hua ， JIANG Li·Jin． (It,,~lgitgte q P抽 to蝴 【c ChsmLt-y，Academia Silica，~00101 Be彬ns) Ab~ 'act： In this paper，three main prducts from the reaction of Hypocrellin B and etho anolamine were isolated and identified by the spectral data of IR、UV、 H NMR、MS Their relative rate of photooxidation on anthracene and self-sensitiz~l photooxidadon were mea- gured．Meanwhile，a phausibl~ mechanism of the reaction was proposed． Key word8： Hypocrelltn B．anthraquinone(p)，ethandand．ne， react~on mechanism 竹红菌素是在我国首次发现，并用于I瞄床 的一种新的光敏 色素，可 作 为 光 动力治疗药 物，对于许多皮肤病有显著疗效 。最近还发 现，竹红菌素能选 择 性 墟 富集于某些肿瘤细 胞， 并有效地抑制其生长[1】 竹红菌素含有两 种主要有效成馈 竹红菌甲 素 (HA)和竹红菌 乙素(蛐 )，它们都是 配类衍生物。 1991年 l2月 14日收稿，lgg2年 ‘月 B日修回． 国 自然科学基盒资助项目． 维普资讯 http://www.cqvip.com 一 ‘_。_‘__ - - 一 1 ． ／ ／ 、 ， ．二二歹 第6期 竹红菌乙素与乙醇胺的作用 6I口 t,le0 He0 H0·w 0 H0⋯I-O 0 r4e H0 _Hl。O H0$1111 a H日 H ^ 竹红菌素能溶于许多有机溶剂，但水溶性 纯试剂。 不好，不便于作内服药物。自六十年代起，许 产物的制备 多蒽醌类抗癌药物被相继发现和使用，如柔毛 HB 299 mg，乙醇胺 31 mL，吡啶 180 nil 霉素(daunorubicin)，亚得利亚霉素 (Adriam- 放入 250 mL圆底烧瓶中，电磁搅 拌，50"C反 ycin) 。，“，Mitoxantrone Ametantrone C ，。 以 应 5 h。除去吡啶，剩余物用氯仿萃取三次(每 及蒽井吡唑类” (Anthrapyrasolc)等。这 些 药 次 50 mL)，氯仿液用水冼三到四次(每次20～ 物在结构上都含有--NHCH。CH~OH基团。我们 30mL)。 减 压 浓 缩氯 仿 液， 用 含 1～2 也选用 NHtcHzcH2OH来对 竹 红 菌乙素进行 KH PO．的 GF硅胶板层析分离，展 开 液为氯 结构修饰，希望得到 性 能 更 加优良的光疗药 仿：乙酸乙酯 ：冰乙酸=2：1：0．05(v／v)，回收 物。实验表 明，乙醇胺与竹红 菌 乙 素 发生反应 一半原料，得三个主要粗产物，可进一步用此 后，可得到三种主要产物。从产物薄层层析的 法层析纯化。 R r值推断，它们保持了竹 红 菌素所具有的良 光敏氧化蒽的相对速度测定 ，以450 w中 好的油溶性，同时水溶性也有所改进 压汞灯为光源，用滤光片(QB +3389)滤去< 在一定条件下，竹 红 菌 乙素(HB)可以敏 400 nm~N>500 nm的光， 使其最大透过波长 化产生 0z、0：、‘OH、Hz 等 ，这些活薛 436 rJ．1~处，透过率为 45％，配制含有 同样浓度 氧物种在光动力 作 用 过 程中起着极重要的作 蒽(～l0一 tool／L)~J HA和待铡物的氯仿液，并 用。我们对肿 和乙醇胺反应后 所得到的三种 使各溶液在 436 nm处的吸 收 值相等，取等量 主要产物的光敏氧化蒽的相对速度和自敏光氧 的溶液(3mL)放八 1 0mm x10mm石英池中， 化相对速度进行了铡试。 置于离光源等距离的位置，光照 10 s，立即检 铡蒽由于被氧化而 引 起，在 355nm处吸收值 的变化 各待测物溶液与 H，A溶液相比即得 倪■ 到光敏氧 化的相对速度。 紫外光谱仪为 Hi~chi 557型。红外 光 谱 自敏氧化相对速度的测定：步骤同上，只 仪为 Perkin-Elmcr-983 G 核 磁 共 振 仪 为 是各溶液中不含蒽。光照后，检铡各溶液的最大 VaHan xL 400。场解析质谱仪为日立 M 80。 吸收处吸收值变化，并与 HA相比较 得各产 试剂 物的 自敏氧化相对速度。 竹红菌乙素由竹红菌甲素转化而来，重结 晶提纯【I】，乙醇胺(北京化工厂分析纯试剂 培 果 与 讨 论 使斤jl前重蒸。本文所甩到的其它试剂均为分析 产物的培梅曩光膏鼙螺 维普资讯 http://www.cqvip.com 620 有 机 化 学 _ — -_-— ’ 裹 l At,A 曩liB的 。I Am 尊■ ． Tab 1． HNMR data of A ，A and liB d(ppm)＼ 品 样 ＼ ＼ 1 HB[，’ 。 、 H位置 、＼＼ 注·cDa，作溶剂- 经薄层层析得到三个主要产物；A：2Bmg (Rr=0．73)， ：^ al 492 nm (e=1．92× 10‘)， 586 nm (8．,55×10 )， 632 nm (1．27× 10‘)。 V⋯ ： 3448 cm (OH， NH)， 1608 c珥 (琨 羰 基 c0)m／zi 571(M )。 核 磁 共振数据呈现略为分开的两组，与liB本 身的 棱磁共振数据f．]一起列于表 1。经推测A由同 分异掏体 A 、A 组成，其差别 仅在一个双键 位置的不同，从峰值面积估计 A，含量为 A 的 两倍。红外谱显示 母 体liB中，COCH 的 CO 吸收(1680 cm )消失 了，面 醌 羰 基 CO吸收 (1608 cⅡl )依然存在， A的 分 子 量说明A是 HB与乙醇胺缩台一分子水 面 得，同时发生异 构化，得到 A 、A 。红外 1260 cllr 处的弱双 吸收峰可能是 A 中 c—N伸 缩 振 动 引 起， 1302 cIll 处的中等强度吸收可能是Ar中c— N引起 HB上 1 3位两个H由于环的扭曲，环境不 同，因此相互发生偶合，A 的数值与此相近， 但由于 CO变 成 了C~NCH：CH OH，13位 H 的化学位移及偶合常数发生了 变化。A 中 l3 位只剽一个烯氧，化学位移为 5．02 ppm。由于 A 、A 中的酚羟基都与相郜的 醌羰基(c0)形 成分子内氢键，所以酚羟基的化学位移均移向 低场。 B：24 ms(Rt：0．82)， ：^ a： 456 nm (e：l·12 x10‘)， 560nm (1．24×10‘)， 576 nm c1．27×10‘)。 v⋯ l 3439 cnt～ COH) ． 1 602 cm (醣羰基 CO)。6IH：6．46(1 H．s．5一 H)， 6．5O(1 H，s，8-H)，1．,57(3H，s，16 CH ) 。 2．28(3H，s，18一c )，4．20(3H ．s ． 2-OC- H3)，4·04C 3 H，s，6-OCH3)， 4．05(3 H ，8．7一 OCHs)， 3．99，2．63(~H，d，13一H ，^H-) ， 3．80 (2H pt~20一CHI)，3．a5(2H”t 21一cH1)，16．6， 维普资讯 http://www.cqvip.com ’ 、、_—— ／＼ ／ 6蛹 竹红亩艺素与艺醇胺的作角 喜圭i 16．50(3H，s， 酚 轻 基 OH)，2．10(1H，s，22 - OH)ppm，m I 557(M )。 从B的核磁数据可得知，4．00 ppm左右只 ， t He0 He0 He0 He0 HO⋯．Iu 鞭。。 H0一lI··0 日 位的 ocH 被职代，从分子 的立体模型可看出 该位 置 发 生 取 代 后，OH能与 C=N形成氢 键 。 C： 14 mg (R 0．65)。 ^ 3： 398nm (￡ 1．18x10 )， 474rim(1．11x10‘)， 596 nm (1．14×10‘) v⋯ ； 3433 COOt (OH ，， 1600 cm (醌羰基 CO)，5 JH：6．47(1H，s，5- H)， 6．50(1H，s，8一H)， 5．25(1 H，s，13-H)， 2．58(3H，s，16-CH3)，2．80(3H，s，18-CH3)， 3．90(3H，s，2-OCH3)， 3．88(3H，s，6-OCH3)， 3．69(3H，s，7-OCH3)，4．02(2H，t，20一CH2)， 4．2o<2 H，t，21-CH )，16．70(2 H，酚轻基 OH)，2-27(1 H，s，22一OH)ppm。m／2： 539 (M ) C的分子离子峰 为 539比 A 少了 32，核 磁谱中只有三个OCH 峰，而且 19-H峰消失， 故推、侧有 CH~OH脱去并形成新的五员环。 有三个甲氧基信号，其分子离子 峰为 557，比 A少 14，这说明有一个Oc}f。被 OH取代，由 于此酚羟基的化学位移仍在低场，这说明是 11 ‘R|- tA2- Ne HDⅢI．D R1 R OH H H OH ． D是竹红菌素另～种 甜生 物 (由 马 良提 供)，其光学活性也己测定，一起列入表 2。 维普资讯 http://www.cqvip.com e地 青 机 化 学 i992娃 囊 2 HB钎生曲曲相对光学活性 Tab 2． The relative reactivity of HB derivatives to the photo~ensitized siglet 0'0一 ygenation of anthracene 竺竺!{ f 』_c—J ⋯ 一 Solvent|chef3， RI|the relative rate of pho- tO晡x血 tioD of ambr丑cI -0 R l the relative rate ot me,lf-~nsitiz photooxidation． HB产生的 ^、B、C三种产物中，A的结 构相对于ⅫB变化最小，从其 uV吸收 谱 图中 可以看出(图 6)。 舶 6 A与 HB在CHael中的紫外吸 收谱 Fig 6．The UV al~orption spectra Of A and HB in CHC13 a|The spectrum of HB bl The spectrum ofA ’ A 与HB都有三个吸收峰，但和HB相比， ^的三个吸收均瞬显红移。从 结构 来看，HA 仅比 HB在 14位多一羟基(0H)，在 15位多一 个 A的菲环和 HA相 比 没 有 变化，B、C 菲环上妁取代基发生了 变 化，从 表 2看 出 A 的数据最接近 HA，C的数 据相 对于 HA变化 最大，这可能说明菲环 抨 竹红菌素及其衍生 物的光学活性起着重要作用。同样，D的七员 环没有变，仅仅在菲环上多了一 个 OH，而D 光敏氧化蒽的相对速度和自敏光氧化相对速度 均明显低于 HA的相应数据。 三种产物的酚羟基、醌羰基的红外特征吸 收依次向长波移动，A(3448∞ ～，1608 cm )， B (3439 cln～， 1602 cⅡl )， C (3433cm～， 1600 cm )，B中由于 11一OCH3被 OH取代， OH具有更好的给电子性质，通 过 共轭传递使 其红外特征吸收移向长波，与此 类似，C中的 t1-OCH 被 N取代，并且形成新的五员环，红 外特征吸收在更长波方向。 A 、A 生成机理推测如下， H口ii qH a l 从前面得 知， ^与 ^共 存， ^也具有 很好的大 共轭体系，能够稳定存在。曾有报 道 ，2-甲基一5一甲氧基一1·4一苯醌上 吣 I 被 甲胺取代。 甲氧基蒸醌与对甲基苯胺反应， 也是 OCH 被 胺 基 取 代[】” 同 时，禽 上 的 OCH 在碱性 溶 液 中 能 被 OH一进 攻 而 被 取 代[】z 。从 B，C的结构 推 测，B是由^ 转化 而来，C是由A 转化而来。 综台上面的讨论，可 得 到 如 下的相互关 系I、 r 、 、 ． 一 ． 维普资讯 http://www.cqvip.com 有 机 化 学 1§ 罐 I^．1 1．0t,ie T 0 HB A f+ A + !二 j I——_+ NH CH2CH2OH B C 从 HB的结构来看，5、8位有可能被乙醇 胺亲核进攻而发生取代反应，但并没有检测到 这种产物，这表明七员 环 上的 0 H。更易与 乙醇胺发生作用。 ’ 关键词 竹红菌乙素， 应机理 参 考 蒽 醌 (P)，乙醇胺，反 文 [1：a．梁睿援，海国栋，朱文英，冯玉贞，肖 子 斌，硝正中，中华皮 肤 科 杂 志，1 982，I5， 87．b．王家璧，包建南，中国医学棒学 院学 报，1985，7(；)，3,J9 [2]博乃武，褚衍信，燕年 学，．安静仪，第 五 振 军，中华肿瘤杂志，1 988，IO。80． ￡3]Bmm，R．H．，Carter，S．K 。 ． I村 ． Med ，1 974。 80，249． [4]Dayis。H．L．，托 ． R甜m“ Car~cer Rc5．， 1978， 63， 21． [5] Zee--Cher~：， R．K． Y ．， Cheng， C． C， J． M cd．C m ．。1 978。 2I， 291． l^r】 j_ge0H C HzCHzOH [6] M urdock，K C．，Child， R． G ， J． M ed． Ch酬 ，1 979，02， 1024． [7]Showalter，H．D．H．，Fry。D． W ．， Anti- Cgttcer Drug Des ，1 986， I， 73． [8]a．An，3．一Y．， ta ，M ～H 。 w u， G． - 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