51—脱氧—5`=氟—5—氟尿核苷的合成和性质

一 0-gg， 廖瘕番，乞 、1 睫 有机化学 YOUJI HUAXUE，1 992，】2，260~263 研究筋报 5 一脱氧一5 一氟一5一氟尿核苷的合成和性质 萱堕坌、 ——垒陈耀全 (中国科学院上海有机化学研究所，上海，200032)口 五7 7午 Synthesis and Properties of 5 一Deoxy一5 一fluoro-5-fluorouridine ZENG Fu—Jin*．ZHOU Jin． CHEN Yao—Quan (Shanghai Institute ol Organ．it Chemistry，Academia Sinica，200032 Shanghai) Abstract： The synthesis of 5 -deoxy-5 -fluorouridine (5 8) and 51．dcoxy-5 -fluoro一5一fluorou- ridine(5 b)was described．Theh properties ( H NMR and the reaction rates of isopropyli- denation and deisopropylidenation)have been investigated in comparison with flridine． Key words： synthesis 51-deoxy-5r-fluoro-5-fluorouridine 很多含氟核苷具有 生理活性_I，z， ，因此， 台成类似物引起人们的兴趣。5一氟尿核苷 和 51-脱氧一5 氟尿核苷 的合成 巳见1报道。但 是，5 一脱氧一5，-氟一5一氟尿棱苷的 台成及由于 氟的影响所引起 苷分子性质的变化尚未见报 道。本文叙述 5 脱氧一5 一氟尿核 苷(5·)和 5，_ 脱氧一5 ·氟一5一氟尿核苷(5b)的合 成， 并比较 了尿核苷(1 a)，5-氟碌桉苷(1 b)，(5 a)和(5b) 的一些性质。 结 果 与 讨 论 2 ，3／-0一异亚丙基一5 脱氧一5 氟(一5一氟)尿核 苷 (4) · 我们以l a稀 l b为原料，台成了 5 a和 5 b。 在从 3到 4的 台成 中，我们参考 Schfitt的 方 法 ，用 KF和 3 a在无水乙二 醇 中反应，但 是生成物成份非常复杂，很难分离到纯的 4 J 若在无水吡啶中回流 1．5h，则 糖 苷键完全断 裂，得到一个主要产物尿嘧啶。我们曾经用氟 化四乙基铵(TEAF)或氟化 四 丁 基铵(TBAF) 与 3 a在 无 水 乙 腈 中 回 流 (TEAF)或 室 温 (TBAF)反应。从板层析判断， 两个 反应的生 成物相似。尽管反应生成物仍较复杂，但是， 我们都分离到纯的产物 4 a。 我们最后选用氟化 银 作 为氟化试剂。3· 或 3 b稻无水氟化银的无水吡啶混合物在 8O℃ 反应，仅分离到两个产物，即 4 a和 2 a哉 4 b 和 2 b。即使改用中性的无水乙腈 回流， 得到 帅静0 加 0 x一啪 0 l 一 1991年 1月 6日收稿，1991年 10月 22日修回。 a OHOH 5 ·．x-H 叠 ‘ ¨ -F n啪 8一 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 3期 5 一脱氧 -氟一5一氟尿核苷的台成和性质 2B工 的产物仍然是 4 a和 2 a或4b和 2 b。 氟厦子对 H NMR的影响 一 表 l化台物的数据都 是 以 DMSO—d。作溶 剂，TMS作内标。相对于 2a，2b由于 5位上 强吸电子氟的作用，使得碱基部份 6位碳上氢 的电子云密度降低，产生去屏蔽效应。因此， 6-H的共振信号向低 场 移 动 0．39 ppm。同样 原 因，在 4 a分子中 5 位的氟使 5，-H，4 一H， 3；-H和 2 —H分别向 低 场 移 动 1．05，O．23， 0．05和 0．14 ppm，结果 5LH 中 的 一 个 H和 3 一H重叠，形成多重峰。有趣的是在 2b申5 位的氟使 6-H向低场 移 动， 在 4 n中 5 位的 氟使 6一H向高场移动 0．13 ppm 当 5和 5 位 都氟代 4 时 两个氟相反作固 的结果，使得 6—H相对于 2a向低场移动 0．21 ppm，其数值 约等于两个氟分别使 6-H够 动的 绝对值的差。 在化台物3a和 gb，5 a和 5b中，‘我们 也看 到相似结果。由此可以看出；5 位上氟，甲基 磺酰基均能使碱基的6-H增加电子云密度。 溶剂对化学位移和分辨率也有影响。用极 性较小的 CDC1。作溶剂，4-的 6-H向谪 场移 动明显，对 2，-H和 3r-H分辨也不利。 裹 1 化含橱 2 a，2 b，4 a和 4b的 H NMR散据 Tab 1． H NM R data of compounds 2a． 2b． 4 a and 4b H (ppm) r CH3 J cEi H-5 H-4 H．3 H-2 } 5 H一1 H一6 ● 2■ 1．29 I 1．49 3．58 4．o7 4．75 4．89 5．64 5．83 7．79 - 2 b 1．27 J 1．47 3．59 4．09 4．77 4．90 5．8l 8．18 4 ^ 1．30 1．50 4．64 4．30 4．80 5．03 5．66 5．84 7．66 4 b 1．28 l 1．48 4．64 4．30 4．80 5．02 5．79 8．00 圈 1 在 10℃下，1 a，1lb，5 a和 5 b的 异亚丙基化反应速率 Fig 1． Isoprop idcnation rates 0f c0一 mpounds 1 a， I b 5a and 5 b ． w蛐 acetone at lO℃ f矗 j 圈 2 在 40℃下， 2a，2 b，4 a和4b聪 异亚丙基反应速率 Fig 2． Deisopropylidcnation rates 0f c mpounds 2 a，2 b， 4●and 4 b at-,~ 40℃ 维普资讯 http://www.cqvip.com 262 有 机 化 学 ． 1992年 曩厦子对 2 ，3L羟基反应性麓的影响 在相同的 条 件 下， 我 们对 1-，lb，54 和 5b与丙酮反应形成 2 ，31—0一异亚 丙 基 一尿 核苷衍生物 2 n，2b，4 n和4 b的速 率进行比 较，如图 1。在 1O℃时，1 b>1 4》5_>5b。 反应 81a，2 b，1 b，2a／1_，4．／s n和 4b／5 b 的百分比分别为 97，83，45和 35。 但是当温 度提高至 40℃时，反应在 2．5 h内基本完成， 反应速率无明显差别。图 2表明 2 n，2b，4- 和 4b在 8O％醋酸水溶液中在 4O℃脱 异 亚 丙 基的速 率 结 果 是 2b>2 》^4 8>●bo反应 22h，lb／2b，1．／24，5．／4 n和 5b／4 b的 百分比分别为 87，76，47和46。如果升温至回 流温度，四个化 合 物 均在 1 h内 完 全脱去异 亚丙基。从上面的比较中，可得到 以下结果。 在尿核苷中，仅5位含氟有利生成和脱去异亚 丙基。5 位台氟阻碍生成和脱去异亚丙基，并 且对异亚丙基的生成和脱 去一的 影响作用 5，桩 氟大于 5位氟j容易生成异亚丙基的化台物， 脱去也容易。 实 验 熔点未经校正。元素分析由本所分析室测 定。uV用 Lrv-365 Recordi~alg slJectrophotom- eter测定。紫外扫描用 CS一910 Dual-Ⅵravele-． ngtl~TLC anner测定。硅胶 HF板福山生化 试剂厂生产。层析系统 A；乙酸乙酯一异丙醇一 水(8：1：4)的上清层，Bl氯仿一甲醇(9S．5) H NMR用 Varian XL-200仪测 定。 除 标明 外，均用 DMSO--d。为 溶 剂，TMS为 内 标。 MS在 EI，T=5O～ 300'C， 70 条 件 下 用 Finnigan 4021 Gc／Ms／Ds测定。 反应速率嗣定方法 ] (1)异亚丙基化反应；(氟)尿核苷的无水 丙酮溶液(82~83 mm／L)，加入 40．3～41。0 g 无水 CuSO 和 0．5 mL浓 sq， 在 1O℃(或 40℃)密封搅拌反应。定时取 1．0pL反 应液， ，在HF硅胶板上层析(A系统)，紫外扫描铡定 生成物的百分比。 (2)脱异亚丙基反应：2 ，31—0一异亚丙基一 (氟)一碌 核 苷 的 8O％ 醋 酸 水 溶 液 (81~82 mm／L)，在 4O℃密封搅拌反应。除层析(A或 B系统)外，其余同上。 2 b【ql 3．2~aL(0．02mo1)重蒸原甲酸三乙 酯在 30min内滴 加 到 含有 2．62 g(0．01mo1) 仲 和 0．19 0．001too1)含有一个结 晶水的对 甲苯磺 酸的无水丙酮液(4O mL)中，在 5O℃搅 拌反应 1．5h。加 0．84 g(0．o1mo1)NaHCO2， 搅拌 0．5h，过滤，NaHCO 用 丙 酮 洗涤。滤 液和洗液合并，蒸去溶剂。用乙醇结晶，得到 白色针 状 结 晶 2．42 g(80．1 )，m． ．196～ 197'C。cl2Hl 5N2OBF，计算值：C，47．68 H， 5．OO}N，9．27。 实 测值：C， 47．85 H， 4．86； N，9．30。 ，8．18(1 H，d，，=7．2 Hz， 6-H)，5．82(1H，d，J=2．3ttz， 1 r_H)，4．85 (1H，m，2 一H)， 4．77(1H，m，3 一H)，4．10 (1 H，m，41-H)，3．60(2 H，m， St-H．，5 一 Hb)，1．48(3H，s，i．pr)， 1．29(3H， s，i一 ~ )ppm。 3b【 ：2．5mL(32．1mmo1)的 CH3SO2C1加 到冷却的 2．35g(7．77mmo1)2 b的 无 水毗啶 溶液(4O mL)中，在 0℃密封反应过夜。3 mL水 加入反应液，摇匀， 在 0℃又 放置 1 h。减压 抽干，残渣在 硅 胶 柱上 层析， 用 氯仿一甲醇 (19：1)洗 脱。 得 结 晶 产物(从乙醇中)1．78 g (60．0 )，n1．P．134~ 138'C。C J 3Hl 7N2OsFs， 计算值：C，41．0Sj H，4．50j N，7．36。实铡 值j C， 40．68}H， 4．38}N，7．26。6H，8．07 (1 H，d，，=7．2 Hz，6-H)，5．80(1 H，d，J= 2．3Hz，11一H)，5．06(1H， dd， Jl=J =2．7 Hz，2t—H)，4．76(1 H，m，3t—H)，4．36(2 H， m，5 一H．，5 一Hb)，4．24(1 H，m，41-H)，1．48 (3 H，s，i—pr)，1．29(3 H，s，i-pr)ppm。 4 0．70 g(5．54mine1) AgP加 到 1．0g (2．76mIno1)3&的 15mL无水 吡啶溶液，在 8O℃搅拌反应 6 b 减压蒸去吡 啶。 残渣在硅 胶柱上层析，用氯仿一甲醇(49：1)洗 脱。最先 洗脱部份得到 0．26 g(32．9N)产 物 ●a，随 后 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 3期 5 一脱氧一5 一氟一5-氟尿核苷的合成穰性旗 舶3 洗脱部 份得到 0．20 g产物，经 HNMR和 MS 测定为 2a。4 a：m．P．117～118℃(水中结晶)· C】tHl5N2O5F，计算值：C，50．35 H，5．28j N，9．79。实测值：C，50．31j H， 5．10} N， 9．96。51H(CDC13)，7．33(1 H，d，J=8．0 Hz， 6-H)，5．78(1H，s，I~-H)，5．70(1H，d，J=8．0 Hz。5-H)，4．88(1 H，s，2 -H)， 4．87(1 H， s，3f-H)，4．61(2H， dra，J5，一H．F=J ，一Hb，= 47．1 Hz。5r-Ha， 5~-Hb)， 4．85( H， dm， J‘， 一 口一 26．4Hz，4t_H)，1．59(3H，s，i-Pr)， 1．37(3H，s，i—Pr)ppm。m (％)，287(M +l， 32．35)。 4 b：合成方法 同 4 a。 m．P．137~139， 得率 25．0％。 C】 ．N O ， 计算值： C， 47．37；H，4．64；N，9．21。卖测值： C，47．03； H，4．37}N，9．08。6IH(CDC1a)，7．a5(1 H， dd，J=2．0Hz， 5．9Hz，6-H)，5．91(1H，d， J：2．6Hz，1 一H)，4．78～4．94(3丑，m，2 ，3 一 H，5t-Ha)，4．56～4．64(1 H，m， J5，一H。，= J5， 一 H ；47．0Hz，5 -Hb)， 4．44(1H，加 ， J‘， ． HF：30．7Hz，4 一H)，1．60(3 HJ s，t-pr)， 1．37(3H，s，i-pr)ppm。m／=( )，305(M +1， 3．76)， 304(M ，2．80)，289(M ’-CH。，20．23)。 2 bJ得率 15．1％(3 b一2b)，经 H NMR和MS 测定 5bl 0．574 g 4 b溶 于 25mL 80 醋 酸 中，在 100~C反应 1 h。减压蒸 去 醋酸， 与乙 醇共蒸数次 用 丙酮结 晶， 得到 0．456 g (91．5％)。 m．p：207~208=C。C。Hl 0N2Os ， 计算值：C，40．92}H，3．82}N，10．60；F， 14．38。实测值： C， 4O．68； H， 3．65；N， 1o．32} F，13．81。 ^H ⋯ ：O268 nm(e 8800)， ^ 234 nm(e 2300)。5L．，7．e3(1 H，d，J=6．7I-Iz， 6一H)， 5．77(1 H，d，J=4．4 Hz，1 -H)，4．68 (2H，dm，，5，．H mF=J5，．H oF：47．4Hz，5t_H·， 5'-H )， 3．9O～4．22(3 H，m，4 ，2 ，3 一H) ppm o 关羹词：合成，5 一脱氧一5 一氟一5一氟尿核苷 参 考 文 慧 [1]Bloch．A．．Fleysher，M．H．．Thedford．R一。 M auc．R．3．．Hall，R．H．，J．M ed．Che ．． 1966．9，886． [2]Dipple． A．． Heidelberger， C一． J． Mcd· Chem．．1 966，，，715． [3]Cook． A． F．， Holman．M 3．． 1一 Mad． 0 m．．1979．22，1330． [4]Heidelberger，C．，Grie~bach，L．， Cruz，O一， schnitzer．R．3．．Grunberg，E．，PrOc． Soc— Exp ．Bfo．Meg．，19S8，97，470． [5]Schfitt，Von M ．，Kowollik，G．．Etzold．G ．， Langcn，P．， J．脚 them．． 1 972， 314。 251． [6]Lcvvne，P． A．， T son， R- S-， J- B埘 ． Chem ．．1 954，106．113． [7]Townsend．L．B．，Tipson．R． S．， Nm Acid Chemistry part two．1978。P． 765． [8] M ichelson，A． M ．， Todd， Sir A． R一． 1一 them．Soc．．1955，816． 维普资讯 http://www.cqvip.com