光学活性氰醇的合成研究进展

7 有机化学 YOUJI HUAXUE，1999，19，468～474 综述与进展 7() 光学活性氰醇的合成研究进展 ， 朱 颖 杨立荣 朱 自强 (浙 孥花 至 Ej京 杭州3l0027) 摘襄 光学括性氰醇是合成大量医药、农药产晶的重要中间体。丰文介绍了通过生物或化学催化剂进行外消 旋底物的拆分或前手性底物的不对称化米制备光学活性氰醇的方法，重点讨论了有较大发展前景的有机溶剂中脂 一 羟基酯 ， 一羟基酮和 日一羟基胺等光学活 性异构体都是重要的农药和医药中间体 拟除虫菊酯，口一类肾上腺素阻断剂都是这类化合物的代 表。从立体化学的角度来讲 ，药物分子的立体构型与它们的生物活性之间有着密切的关 系。例如 a 一 氰基一3～苯氧基苯甲醇就是这样一类化合物，只有 S～构型异构体具有较高的杀虫活性。制 备对映体纯的氰醇已成为合成化学中一个富有挑战性的目标。目前关于光学活性氰醇制备的化学 方法及生物方法已有不少实例报道。根据反应过程，这些方法可分为两类 ，一类是利用不对称合成 反应直接合成光学活性氰醇，另一类是先合成外消旋氰醇，再用不对称拆分获得光学话性产物。本 文从这两个方面 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 了近年来这一领域的研究概况 1 氨氰酸和醛的不对称合成 羰基化合物与氢氰酸的直接加成是工业上大规模生产氰醇的方法，这是一个羰基上的亲核加 成反应。 O ⋯ N 一 R1 R2 当采用光学活性催化剂时，由于催化剂与原料形成中间缔合物的构型的优势差异，导致不等量 氰醇异构体生成。根据光学活性催化剂的来源可分为化学合成和生物合成。 1．1 化学台成 由于醛的氢氰化加成反应在碱的催化下进行，Morrison等_【 首先尝试采用光学活性碱包括生 物碱和一些光学活性合成多胺进行催化。Julia等l’J以天然生物碱合成的手性季胺盐为相转移催 化剂进行氰醇的不对称合成。Tsuboymna[ 曾采用含有氨基的光学活性线性聚合物(S)一异丁基 一 氮丙 啶聚合物为催化剂进行苯甲醛氰醇的合成 ，旋光产量(optical yield)达到 20％。采用的手性 助剂还有结晶B一环糊精[ 等。Yamashha 用钨灯在磁体两极问构造了一个旋光性光电磁场，用 Received 1997—12—24 Accepted 1998一O8一 l0 浙江省自然科学基金和国家教委博士点基金资助项目。 _／ ，／ 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 5期 朱 颢等 ：光学活件氰醇的合成研究进展 于台成光学活性苯甲醛氰醇。产物的旋光性可通过改变钨灯光线方向而改变，但旋光产量不高 为了获得较高的活性和高对映选择性，Inoue及其合作者 尝试了一系列线性的含(S)一组氨 酸的环状二肽用于催化苯甲醛在溶剂苯中的不对称氢氰化加成。环二肽的结构与醇腈酶的活性中 心有些类似 通常具有 Cyclo[(s)一phenylalanyl一(S)一histidyl：构型的环二肽是制备 构型氰醇 的有效催化剂．而(R，R)构型则倾向于得到 s构型氰醇 。因此在 s构型氰醇(例如台成拟除虫 菊酯中间体)的合成中可以通过改变催化剂的结构而得到理想的产物 。这种催化剂在各类醛的 反应中已经得到应用，但立体选择性不很理想 ，而且合成所用的环状二肽需由非天然氨基酸来制 取，制备方法较为复杂，不利于光学活性氰醇的大量生产。童跃进等 提出了 20种合成简便的光 学活性胺类及季铵盐类碱催化剂。 自1983年开始，人们开始使用金属催化剂，将含手性的Lewis酸用于醛和氰基三甲基硅之间 的反应的催化 通常采用的金属催化剂有钛-“a， ， ，锡[ J，铼 aIbJ等形成的络合物 反应在二 氯甲烷中进行，反直温度在 一78 c左右。Inoue等ll 又作了进一步改进 ，以肽 一钛络合物为催化剂 进行芳香醛的氢氰化。这类催化剂来源于天然易得的(S)一氨基酸，在苯甲醛的氢氰化中，通过改 变肽的结构 ，能够得到相反构型的氰醇。两种光学活性氰醇的对映体纯度均可达 到 9o％以上，具 有前几种催化剂所不具备的优点 1．2 生物合成 酶是一个手性大分子，它催化反应具有高度 的立体选择性和专一性的特点 ，能有效地区别反应 物的结构的对称因素和不对称因素 酶作为手性催化剂已开始应用 于有机合成反应 ，尤其在光学 活性化合物的合成中已初步显示出巨大的优越性和广阔的潜在应用前景。 在氢氰酸对醛的加成反应中，通常使用的是醇腈酶，反应条件温和，步骤简便，但无论使用游离 酶 粉 ，或者 将其 固定 在纤维 索上进行 催化 ，都 只能得 到一种对 映体ll 1。通常 ( )一醇腈 酶 [EC4．1．2 l0]催化的不对称加成得到 构型氰醇，而(S)一醇腈酶[EC4．1．2．11]得到的是 s构型 氰醇【t61： 。 Clio + HcN 。 ㈣ ·2 从苦杏仁中提取的( )一醇腈酶具有较高的对映选择性，且可用于多种底物的不对称反 应ll 。由于氰醇在水介质中的不稳定性和易外消旋化，在水溶液中通过降低反应介质的 pH值至 4．0以下 ，或采用有机介质体系可使反应获得较好 的选择性 0¨ 在所有的有机溶剂中，根据酶稳 定性及反应的 e．e．％值 比较 ，异丙醚最好 。¨ 反应可以使用 固定床反应器或膜反应器连续进 行 。 而且，从磨碎的杏仁中的粗提物或杏仁粉本身在水缓冲液或缓冲液饱和的有机溶剂中也是 有效的催化剂 。相比较而言，从高粱中提取的(S)一醇腈酶来源困难，而且专一性过强，立体选 择性差限制了它的应用n 有专利 】报道将(s)一醇腈酶 固定在一种多 L膜上，以二正丁醚为溶 剂催化间苯氧基苯甲醛的加成，得到 S构型的光学活性氰醇，对映体过量值(e．e．％)高达 85％以 上。这正是台成拟除虫菊酯所需的重要中间体。同时有人发现使用高粱芽代替游离酶粉可以用于 台成反应，在整个系统中植物材料本身充当了固定化的基质，这大大降低了反应成本 。近年来 随着生物技术如基 因克隆技术 等的应 用，采 用 (S)一醇 腈酶台成 (S)一氰醇有 了新 的发展 维普资讯 http://www.cqvip.com 470 有 机 化 学 Effenherger[2 4l采用重组的醇腈酶 MeHNL以硝化纤维素为固定介质．进行了一系列醛的不对称合 成，获得了理想的光学产率。(S)一醇腈酶的应用范围也扩展到了许多脂肪醛，芳香醛及杂环醛 类 。 2 外消旋氰醇的不对称拆分 消旋体的拆分是最古老的方法，但又是常用的必须完善的方法。对于羰基化台物与氰化物的 加成反应得到的外消旋氰醇，通过化学方法或生物方法将两个对映体分开，从而获得光学活性纯的 光学活性化台物，是氰醇制备的另一类方法。 2．1 化学拆分 化学拆分外消旋体是一种传统方法，它是用一种手性试剂将外消旋混合物中的两个对映体转 变成非对映体，然后利用其物理性质差别将其分开 制备拟除虫菊酯的中间体，(S)一n一氰基 一3 一 间苯氧基苯甲醇的化学方法于 1971年开始工业化L26 。它是根据两种对映体转化而成的非对映 体的溶解度差异进行化学拆分，分为四个步骤：(1)将外消旋氰醇形成半丁酸酯(hemisuccitmte)； (2)用手性碱(+)一麻黄碱处理 ；(3)根据溶解度分离盐 ；(4)酸化还原碱，然后进行酯的水解 1976年[” 又补充了新过程：(R)一对映体通过甲磺酰氯及三乙基胺处理得到(R)一甲磺酰 酯，其中的不对称的碳原子通过SN2亲核取代反直，例如用(1R)一zm 一菊酸钾盐处理可转变构 型得到(S)一对映体，因而最大效率地拆分了外消旋氰醇。化学拆分 由于步骤复杂，拆分过程冗 长 ，所需试剂昂贵 ，在氰醇的拆分中应用不多 2．2 生物拆分 近年来随着酶技术的兴起，为满足手性药物日益增长的需求，利用酶的高度立体选择性进行生 物拆分外消旋体已引起了越来越多生物化学工作者的兴趣。由于氰醇是二级醇，可与羧酸形成氰 醇酯，因而可 通过酯酶催化氰醇酯水解或脂肪酶催化酯化反应来分离外消旋氰醇或酯的对映体。 用脂肪酶催化氰醇的动力学拆分应用广泛。其原理是：酶催化外 消旋氰醇酯两个对 映体水解反应 或转酯反应的速率不同，从而进行动力学拆分获得两个手性化合物 反应路线如下 ： OH OAe 9H c l I + I R 入 c R入c c c (±) (±) (s) (尺) (1)：Ac20酯化 (2)：lipase水解或 lipase+R OH转酯化 使用不同的水解酶进行催化，分离得到的产物的立体构型会有所不同[ 例如，在醋酸缓冲 溶液中，使用 Candida cyllndracea llpase对(±)一n一氰基一3一苯氧苄醇乙酸酯处理后，分离得到R 。 (1)：Candida cylindracea[ipase催化 (2)：Aahrobacterlipase催化 人㈣ 人㈦ 』^ 洲 维普资讯 http://www.cqvip.com 第5期 米 颖等：光学活性氰醇的合成研究进展 471 构型氰醇，e．e．％为70．2％，而在同样的反应介质中．使用 Arthrobacter lipase作催化剂时，得到的 却是 s构型氰醇，e．e．％为99．8％。 对于其它一些脂肪酶催化的不同醛的氰醇酯的水解反应的比较也进行了研究． ，来源于 Pseudomonas flurescents(A)，PS(B)，P(C)的三种酶倾向于断裂(S)一氰醇酯的酯键，而来源于 Candida cylindracea(D)，AY(E)的酶则得到(R)一氰醇。 由于在有机溶剂中手性氰醇不易外消旋化，可以采用脂肪酶催化氰醇立体选择性酯化和转酯 反应来制备光学活性氰醇，此法尤其适用于制备那些无需酰基保护的氰醇。反应使外消旋氰醇中 的一个对映体发生酯化或转酯反应，而不反应的对映体仍以氰醇形式存在。与酶催化氰醇酯的水 解或酯交换相比，氰醇的直接酯化和转酯化不必事先将外消旋目标分子转变为酯，而且体系中无 水，简化了拆分步骤，克服了氰醇在水溶液中易外消旋化的缺点，并且脂肪酶在这里表现出的立体 专一性比在水溶剂中催化水解更明显 3o7。在二氯甲烷为介质的反应体系中，脂肪酶 A—D表现出 与外消旋酯对映选择性水解相同的立体专一性I【20e,29,34]。 酯化是可逆反应，如果底物氰醇的R型异构体易受酶催化反应，其相应的产物也更易被酶催 化进行逆反应，因此随着时间的延长，转化率的提高，产物的 e e．％值就会受到影响L31-。为解决这 一 矛盾，Wang及其合作者 l采用乙烯酯或异丙烯酯与氰醇进行酯交换。由于产物之一乙烯醇或 异丙烯醇很容易异构化为挥发性 乙醛或丙酮 ，整个反应成为不可逆反应 ，最后结果是：反应进行得 更快，立体专一性更好，产物也容易分离。他们用这种方法用假单胞脂肪酶(Pseudomonas lipase)在 无水二氯 甲烷 中有效地催化氰醇的光学拆分 +OCH=CHAcOCH CH2一 + 丫 +CH3CHO + 坚 Y +Y + OH OAc R=-NaphOCHz-．CsHBC~2OC ％ H~H2- 在使用上述方法进行拆分时，虽然产物的光学纯度往往很高，但是建立在传统的动力学基础 上，分离得到的纯对映体产率往往小于50％，而另一对映体却又无法利用，这无疑是很大的浪费， RCHO anion exc~,alngeI'~ in (0卜r白rrI．) OH CN × 。o一 O 。 Ac ； ／＼ R CN (S) 。 一 —《 c=c—a—◎ 『， e=◎-o一 。 伽 ；=◎ 爿◎ k=《l 》—(c 。}◇ =(CH3)2CH一 =CH3(CH2)4一 OC r 。 Hb一 对环保，对经济效益都是不利的。但如能将另一对映体重新消旋化，则有可能完全避免这一缺点。 Mistuda等 ]提出在酶催化的转酯化中，将未水解的 R型氰醇酯进行化学外消旋，将它与三乙基胺 、_-洲 R 洲人 维普资讯 http://www.cqvip.com 472 肯 机 化 学 999年 混合在 70 加热 2小时，得到产率为 98 9％的外消旋酯，重新用于酶催化反应 由于氰醇不可能进行 自发原位外消旋化，Inagaki[ j报道了一个用去外消旋技术合成光学活性 氰醇的好方法 他们将酶催化的酯交换反应与外消旋化作用有机结合起来 ，提出“酶催化的二级不 对称转化”，使纯对映体产率大大提高，避免了对于不希望得到的构型的冗长的回收利用步骤，而且 对映体纯度不随转化率增大而降低 为避免由于氰醇的极其不稳定性阻碍了酶催化的动力学拆分 l起回收困难，反应产物中氰醇的羟基由酰化作用保护起来的话，可以降低外消旋作用。(反应历 程如上式所示。) 整个过程是在无水异丙醚中进行 首先在阴离子交换树脂 Amberlite IRA一904(OH 型)催化 下，芳香醛与作为氢氰酸供体的丙酮氰醇进行可逆性氰基交换反应，生成外消旋氰醇 在同一反应 容器中，(S)一氰醇被洋葱假单孢苗(Psedomonas cepacia)~酶用异丙烯乙酸酯作为酰基供体而酰 化 剩下 的(尺)一氰醇为维护上述的可逆平衡便迅速发生外消旋化，而不断转化为 S构型 这样 循环往复，一个外消旋氰醇就逐渐完全转化为单一构型的氰醇乙酸酯。产物 e．e．％高达 91％，产 率最高为 96％ 由于洋葱假单孢菌脂酶可能是唯一能够在碱存在下不失活的酶，因而这种方法限 制于(S)一芳香氰醇的酰化上L 34 将外消旋混合物转变为单一对映体的另一个方法是将另-x~映体的立体构型中心发生构型转 换 ，就是在酶催化动力学拆分后原位将未反应的氰醇和羧酸发生 Mitsunobu酯化，经过 SN2构型变 化得到单一构型的酯。这种拆分一转化的方法在对映体比率 ￡值达到 100％以上或更高时特别有 效 ]。 这些方法克服了传统拆分法的一些缺点 ，对于不对称合成提出了强有力的挑战 3 结语 从实用观点来看 ，利用催化不对称合成来制备光学活性氰醇具有重要意义。因为从理论上讲， 它有可能合成出具有 100％光学纯度的各种光学活性化合物。目前金属有机催化的不对称合成由 于在工业中获得应用而有很大发展。相比之下，酶催化的合成反应或动力学拆分则可信度较低 从某种意义上讲，这主要是因为人们没有能完全理解掌握一些较复杂的生物反应体系，目前要预言 酶的反应性和选择性 ，还相当困难。而且可以利用 的酶品种有限，酶制剂的价格也 比较高 ．因而这 项研究目前还处于实验室阶段． 然而随着酶催化技术的不断发展，尤其是近年来固定化酶技术 的使用以及有机介质中酶催化 反应研究的不断深人，使得酶催化反应的工业化已成为可能，而且许多因素对酶法拆分的要求不断 增长，如环保的呼声越来越高；人．tflx~生产过程的安全性的要求的增长；能源 、油料价格不断增高 (酶法生产对能量的要求很少)；许多科研工作对手性试剂的旋光纯度提出越高的要求；这一切都促 使人们投人更大的力量解决存在的问题，从而促进这种先进方法的更迅速发展。因而完全可以预 料 ，光学活性氰醇的制备在这一领域内的发展必将有广阔的前景 References 1 Morrison J D．Mosher H S “Asfma~ ric Organ& Reactions”，Prentice 2 J1】lia S．Ginebreda A "retrahedron Lett．、1979、23：2171 3 Tsuboymna S Bul1．Che Soc n．，1962，35：加 4 Gountzos H，Jackson W R，Harri“Bb0n K J A ．J．( ．，1986．39：II35 5 Yamashita S C．A． 19啦 ，97：127278 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 5期 朱 颖等 ：光学活性氰醇的台成研究进展 473 6 Oku J，IL0 N，Inoue S．Makrom ．Chem ．1982，183：579 7 JacksonW R，Javatilake G S，Matthews B R，W ilshire C ．J．Chem ．1988，41：2o3 8 a)Danda H，Nishikawa H，0taka K ．Org Chem ，1991， ：6740 h)Danda H S~ leU．．199l，263 c)Rychnovsky S D Org．Chem．，1992．5：102 9 TanakaK．Mori A，I【u]ue S 』 Org．Chem．．1990， ：18l 10 Tong Y J，Ding M x．Yo 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resolution of cyartohyddn ester catalyzed by lipase in organic solvent．which may have broad prospects r development in the future Key words optically active cyanohydrin，asymmetric synthesis，kinetic resolution，lipase (Ed．Shi C N) 维普资讯 http://www.cqvip.com