ANDA中晶型监控的案例与分析

ANDA中晶型监控的案例与 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 迄今为止，FDA已批准众多晶型与RLD不一致的ANDA，如华法林钠、雷尼替丁；FDA也批准过与RLD所使用的活性成分具有不一样的溶剂化物或水合物的ANDA，如特拉唑嗪。在这些案例中，并未有安全性和有效性事件发生。结合前文基于ANDA申请中晶型控制的科学思考，本文对部分多晶型的ANDA申请者中关于晶型的监控进行分析。 对于高溶解性药物 如果所有的相关晶型(指在原料药的生产、制剂成品的生产及储存中均会出现的晶型均应考虑在范围内；而对于不可能会出现的晶型则可不用考虑进去)，在溶解性上没有显著差异或者均具有高溶解性，那么可以认为该药物的多晶型对生物利用度没有什么显著影响，在仿制药开发过程中也无需对其进行相关晶型监控。 马来酸依那普利 马来酸依那普利是一种ACE抑制剂，有两种晶型：晶型I和晶型II，其中晶型II在热力学上更稳定。马来酸依那普利的两种晶型不仅具有相同的溶解性和溶出特征，IR光谱、Raman光谱、DSC热分析图也是一样的。但据报道，与晶型I相比，晶型II易发生降解而产生二酮哌嗪衍生物杂质；但若在处方中增加合适的稳定剂(如碳酸氢钠)可显著降低其降解速度，可低至与晶型I类似，也就是说，晶型I与晶型II在杂质方面的降解差异可通过外在因素抵消。因此，对于均为高溶解性的马来酸依那普利两种晶型来说，在ANDA的仿制过程中无需指定特定晶型，也无需强求ANDA与RLD保持一致的晶型。 盐酸雷尼替丁 雷尼替丁是一种组胺H2受体抑制剂，存在两种晶型：晶型I和晶型II。盐酸雷尼替丁具有高溶解性，故其制剂产品在体内的吸收速度不受溶出速率的限制。通过对原研产品Zantac进行FT-Raman分析，发现原研片剂产品中使用的为晶型II (见下图1)： 图1：雷尼替丁原研产品及晶型I、晶型II的光谱对比 虽然雷尼替丁片的原研使用的是晶型II，但FDA仍然批准了较多使用晶型I的仿制制剂ANDA。对于ANDA申请者而言，只要他们能提供足够的数据证明其产品与Zantac是生物等效的，能保证其稳定性并且能在cGMPs条件下可重复性生产，那么不管他们使用的晶型是否与原研保持一致，均有资格获得批准，也无需为晶型建立相关质量控制 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。但鉴于实际生产过程中，不同的生产工艺会产生出不同的晶型，因此仍有较多ANDA申请者鉴于晶型I&II之间的形态学差异而设定了检测FT-IR或XRPD以区分晶型；但并不强求ANDA与RLD保持一致的晶型。 盐酸特拉唑嗪 盐酸特拉唑嗪是一种选择性a1受体抑制剂，目前已知的无水晶型有三个(I、II、III)，同时还有一水合物和二水合物，其中二水合物是最稳定的。根据BCS分类，盐酸特拉唑嗪属于高溶解性，药物的吸收不受溶出的影响，所以，即使原料药是二水合物，仍不会对BA/BE产生影响。盐酸特拉唑嗪胶囊原研Hytrin?使用的是二水合物，而批准的ANDAs中既有使用无水物也有二水合物，它们最终均与RLD保持一致的生物等效性。所以，对于盐酸特拉唑嗪来说，无需为晶型建立相关标准，也不强求ANDA与RLD保持一致的晶型。 但是，盐酸特拉唑嗪有无水物和水合物之分，水合物又有一水合物和二水合物，因此一般会对原料药的水分制定一个标准以区分具体的原料药形态。 相关晶型中至少有一种为低溶解性的药物 如果药物相关晶型中至少有一种晶型的溶解性差(基于BCS分类)，那么我们就需要对该药物进行相关质量指标的控制，可参考药典相关检测项目控制(如晶型差异导致的熔点不同，但药典中有控制熔点要求)；若药典所有检测项目仍无法完全监控，则需拟定其它标准进行监控。 托拉塞米 托拉塞米是一种一类高效利尿剂，有两个非溶剂化的晶型I和晶型II，同时也被报道有溶剂化的晶型A。但是，在实际生产中，晶型A不会产生，因此晶型I与晶型II才是我们需要关注的两个晶型，即相关晶型。实验发现，晶型II的稳定性比晶型I强约3倍，且根据BCS分类，晶型II属于低溶解性，可能会对BA/BE产生影响。但是，FDA仍旧批准使用晶型II的仿制制剂(原研使用的是晶型I)，说明晶型II也能生产出与RLD具有相同生物等效性的效果。可能原因有两点：①BCS分类过于保守，相对于药物在体内的释放和吸收的影响来说，“低溶解性”影响较小；②对药物质量产生影响的是制剂成品而非仅仅是原料药，因此若能从处方、生产工艺等其它方面弱化晶型不利的影响，使最终制剂产品能符合相关要求，则也是被认可的。 图2：托拉塞米晶型的IR谱图 托拉塞米的晶型I与晶型II可以通过IR很好的区分(见图2)，USP中也有对托拉塞米提出检测IR项，但USP中的IR项只是IR的常规检测，不足以将各晶型区分开。但是晶型I与晶型II在引湿性方面有较大差异：晶型II最大吸水量能达到1.2%，而晶型I最大吸水量为0.2%。因此，仿制药申请者可以使用引湿性相对稳定的晶型I，也就无需监控晶型的变化；也可以选择热力学相对稳定的晶型II，因为晶型II不易向晶型I转变。 华法林钠 华法林钠是一种抗凝血剂，存在无定型态和结晶形态络合物，其中，络合物的华法林钠多种多样，华法林钠/异丙醇/水之间的比例从8/4/0到8/2/2不等。华法林钠片的原研为Coumadin?，通过对其进行FT-Raman分析，RLD使用的是络合物结晶体；而被批准的ANDAs中既有使用无定型态的也有使用结晶形态的；但是由于无定型态一般不会自发地向结晶形态转变，因此无需对无定型态进行晶型监控。 根据BCS分类，华法林钠属于低溶解性，且属于治疗窗狭窄药物，因此对于结晶形态的络合物而言有必要对其晶型进行相关控制。USP中也有对其进行控制的项目：对于结晶形态的络合物，异丙醇的含量在8.0 - 8.5%。 图3：华法林钠中异丙醇的含量与结晶物含量的关系 华法林钠晶型络合物中的异丙醇是一个非常关键的物质，如果异丙醇的丢失，会导致晶型向无定型态的转变(见图3)。所以，在成品中建立适当的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 监控异丙醇的含量即可间接监控晶型络合物是否发生改变。 至少有一种为低溶解性的制剂成品 一般而言是无需为制剂产品设定与晶型有关的可接受标准，特别是选用的为最稳定的晶型或者所选用的晶型在前期的商业化产品中已被使用。对于难溶性药物而言，晶型的改变或一定程度的变化会反应在制剂成品的溶出度上，因此，有时可通过对制剂产品进行相关检测项的检测(如溶出试验)即可很好的判断是否晶型发生改变或已发生一定程度的改变，同时也可以间接判断是否会对BA/BE产生影响。也可以通过一些其它的固态表征检测(如NMR)制剂产品是否有晶型的改变，但这种方法比较少见，不常用。 卡马西平 卡马西平是一种抗惊厥剂，存在三种非溶剂化晶型(α、β、γ)和一个二水合物，其中二水合物的溶解性最差。卡马西平属于低溶解性高渗透性的药物，因此药物的溶出速率是药物的吸收限制步骤，因而晶型的形态对最终的BA/BE会有较大影响。上世纪90年代，因临床失败53批卡马西平片200mg被召回，将其中3批产品与1批原研产品进行生物等效性试验(24例)，发现3批生物利用度与原研有较大差异，且在体外溶出行为上也产生较大差异；而晶型因素是主要原因之一。 图4：卡马西平晶型的XRPD谱图 卡马西平的晶型可以通过XRPD进行很好的区分(见图4)，USP中也对卡马西平提出X-RAY检测要求。为了保证一致的溶解性和生产可重复性，大多数ANDA申请者使用的为晶型β。但是β晶型容易向二水合物发生相变，这种相变会在片剂生产过程和储存过程中均会发生。虽然卡马西平二水合物溶解性差，但是卡马西平片的IVIVC也早已被建立，因此，通过监控卡马西平体外溶出即可直接监控卡马西平片是否发生晶型改变且是否对BA/BE产生影响。 头孢呋辛酯 头孢呋辛酯是一种广谱头孢菌素类抗生素，目前被报道存在无定型态和结晶形态。头孢呋辛酯片的原研使用的为无定型态的原料，而目前已有较多已被批准的ANDAs中既有使用无定型态的也有使用无定型态/结晶形态混合物，但它们最终都是与RLD具有生物等效性的。 头孢呋辛酯的水溶性差，因此需要对其晶型进行适当的监控。无定型态和结晶形态的头孢呋辛酯很容易通过偏光显微镜进行区分，因此在USP中也通过此法对晶型保持一致进行直接监控。 头孢呋辛酯片原研使用的是无定型态的原料，再加上无定型较稳定、不会轻易向结晶型发生相变，USP中也对头孢呋辛酯片的溶出制定了双重控制标准(以防止发生相变)，所以无需对无定形原料制定额外的监控进行的标准。但是，对于无定型态/结晶形态的混合物而言，结晶形态的晶种会诱导无定型向其转变，从而整体降低了原料的溶解度，所以，就需要制定特定手段对晶型进行定量控制。通过对晶型的定量控制，不仅能保证批与批之间的一致性，也能保证产品在有效期内产品不会发生某些属性的改变。 基于ANDA申请中晶型控制的科学思考 ANDA全称为Abbreviated New Drug Application，即简略新药申请。“简略新药ANDA”与“全新药NDA”的主要区别在于NDA需提供临床前数据(如动物试验数据)和临床数据；而ANDA无需重复提交这方面的研究，取而代之的是生物等效性试验，即需要证明其所用的活性成分是安全有效的，且药物进入人体后与RLD具有相同的吸收速度和吸收程度，最终达到疗效一致的目的。见下图1： 图1：NDA和ANDA所需数据的比较 ANDA申请者的申报资料中除了有生物等效性数据外，还需要有与RLD一致的药学等效性数据。而药学等效的前提就是，需要与RLD具有“相同”活性成分。虽然很多ANDA与RLD看起来似乎有相同的活性成分，但很多活性成分具有多种晶型结构，即多晶现象，因此，本质上未必就真的与RLD具有“相同”活性成分。药物多晶现象的存在可能会导致活性成分的某些物理化学性质的不一样，甚至会产生不一样的生物利用度而无法满足生物等效的要求，最终也无法达成治疗等效的目的。 药物的多晶型及其影响 药物作为一种具有药理作用的物质，与其它物质一样内部的分子排列方式会发生改变，当药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样而形成不同晶体结构，使同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，称为药物多晶型现象(polymorphism)。溶剂化物是一种特殊的晶型，亦称假多晶型，是化合物分子与一种或多种溶剂分子以一定的结合形式共同形成的晶体物质，如果分子中包含的溶剂是水，溶剂化物也就是我们常说是水合物。对于多晶体而言，由于其内部结构不同，因此会有不同的理化性质，如热力学、动力学、机械性能，而这些特性的差异有时刚好就能影响原料药生产的可行性、制剂成品生产的可行性，甚至上升到产品的质量问题，如稳定性、溶出性、生物利用度。不可预估晶型的产生有时更会导致严重的商业后果：利托那韦Ritonavir是一种抗艾滋病的药物，由雅培Abbott制药公司于1992发现并于1996年成功上市；然而在上市两年后的1998年才发现上市产品中出现了更稳定的II型，II型比原来的晶型(I型)热力学上更稳定，但溶解度比晶型I差，大大影响制剂的溶出速率和生物利用度，致使这种已上市的制剂产品不得不撤出市面；Abbott为此不得不重新对其进行研究以重新上市。而这一产品退市和重新上市，直接经济损失至少在2.5亿美金以上。