维生素C胃漂浮片的研制

维生素C胃漂浮片的研制 维生素C胃漂浮片的研制 第31卷第5期 2010年1O月 河北科技大学 JournalofHebeiUniversityofScienceandTechnology Vo1.31,No.5 0ct.2O1O 文章编号:1008—1542(2010)05—0413—06 维生素C胃漂浮片的研制 岳红坤,张敏燕 (石家庄学院化工学院,河北石家庄050035) 摘要:研制了维生素C胃漂浮片,考察其漂浮和释药性能,确定最优处方.根据辅料性质及制剂 质量要求,通过单因素试验确定影响维生素C胃漂浮片性能的主要参数,然后通过正交试验确定 最佳处方及试验条件.试验采用干粉直接压片制得维生素C胃漂浮片,在人工胃液中考察其漂浮 性能并用滴定法检测其释药量.研制的维生素C胃漂浮片的迟滞时间小于5min,持续漂浮时间 都大于12h,其8h的累积释药量大于8O.结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明所研制的维生素C胃漂浮片具有良好的漂 浮特性和释药性能. 关键词:维生素C;胃漂浮片;漂浮和释药性能 中图分类号:R943.41文献标志码:A PreparationofvitaminCgastricfloatingtablet YUEHong—kun,ZHANGMin—yan (CollegeofChemicalTechnology,ShijiazhuangUniversity,ShijiazhuangHebei050035,C hina) Abstract:TheresearchdevelopsthegastricfloatingsustainedreleasetabletofvitaminC,studiesitsbehavioroffloatingand releasecharacteristicsanddeterminestheoptimalprescription.AccordingtOthenatureofadjuvantandqualityofpreparation andthroughthesinglefactorexperimentsthemainparameterswhichimpactthepropertiesofthevitaminCgastricfloatingtab— letweredetermined,andthenthroughtheorthogonalexperimenttheoptimumprescriptionandexperimentalconditionswere determined.Tabletswerepreparedbydirectcompressionwithdrypowder.Studyofitsfloatingpropertiesintheartificialgas— tricjuicewasconductedandthedissolutionofthegastricfloatingtabletofvitaminCwasdetectedbytitrationmethod.Thebe— ginningfloatingtimeofvitaminCintra— gastricfloatingsustainedreleasetabletsislessthan5min,durationoffloatingismore than12h,andthetotaldrugreleasein8hismorethan80percent.Tabletspreparedhavegoodbehavioroffloatingandrelease characteristics. Keywords:vitaminC;gastricfloatingtablets;behavioroffloatingandreleasecharacteristics 维生素C,又名抗坏血酸,是世界卫生组织及联合国工业发展组织共同确定的人类 26种基本药物之一. 维生素C在体内以内酯形式存在,因其不仅能参与体内羟化反应,如促进胶原蛋白 的合成,参与胆固醇转化 为胆汁酸等,还参与体内的氧化还原反应,如保护巯基,促进抗体生成,促进造血,清 除自由基等,故维生素c 在I临床上应用广泛,对眼科疾病如眼部碱性化学伤害,眼部酸性化学伤害有明显 的疗效,在治疗皮肤疾病(继 发性红皮病,皮肤过敏等)口及美容方面(黄褐斑,抗衰老)有显着作用.近年来,人们 又认识到维生素C在 心血管系统疾病(乙型脑炎惊厥,动脉硬化,病毒性心肌炎)和癌症预防和治疗中可能发挥很重要的作用[2]. 国内外对维生素C的研究从未间断.近几年来,随着新剂型和制剂新技术的开发和应用,维生素C的新剂 型也不断涌现,但维生素c胃漂浮片的研制在国内尚未展开,其属于维生素c的一种新剂型.维生素c是弱酸 收稿日期:2010一Ol一27;修回日期:2010—05—25;责任编辑:张士莹 作者简介:岳红坤(1970一),女,河北石家庄人,讲师,硕士,主要从事药物研究与教学方面的工作. 4l4河北科技大学 性药物,在酸性胃液的环境下吸收性好,适合研制成胃漂浮片.随着胃内漂浮给药系统研究的不断发展,胃 漂浮片剂型更加成熟,与其他剂型相比,将维生素C制成胃漂浮片后,能延长制剂在胃内的滞留时间引,改 善吸收,提高其生物利用度. 1仪器与试剂 1.1仪器 78X一2型片剂四用测定仪,上海黄海药检仪器有限公司提供;RCZ一1A型溶出试验仪,天津市泰斯特仪 器有限公司提供;电热恒温水浴锅,上海黄海药检仪器有限公司提供;JA2003N电子天平,上海精密科学仪 器有限公司提供;101—2型电热鼓风干燥箱,天津市泰斯特仪器有限公司提供;电子万用炉,天津市泰斯特仪 器有限公司提供;单冲压片机,上海超亿制药机械设备有限公司提供. 1.2试剂 羟丙基纤维素(HPMC),浓度为15mol/L,上海卡乐康包衣技术公司提供;十八醇,天津市化学试剂公 司提供;乙基纤维素,浙江省湖州展望天明药业有限公司提供;药用轻质碳酸镁,天津市福晨化学厂提供;碳 酸氢钠,天津市化学试剂一厂提供;焦亚硫酸纳,天津市福晨化学厂提供;维生素C,河北维尔康制药公司提 供;各种辅料. 2维生素C胃漂浮片的制备 胃漂浮片可采用湿法制粒压片或粉末直接压片,本试验所选辅料可压缩性较好,可采用粉末直接压 片.制备步骤如下:按处方量称取各组分,分别粉碎并过80目筛,将过筛的物料充分混合,加入滑石粉,混 匀.经单冲压片机浅凹冲模干法直接压片,得到外观光洁的白色漂浮片,每片含药量为60mg. 3单因素考察 3.1单因素考察的指标 在维生素C胃漂浮片的单因素考察试验中,主要以起漂时间,持续漂浮的时间及药物释放的性能为指 标,考察各主要因素对胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响],并以此指标进行正交试验筛选出最优处方. 1)漂浮性能测定 采用介质为人工胃液,体积为900mL,于(37?1)oC恒温,以片剂在人工胃液中的起漂时问和漂浮滞留 时间作为漂浮性能指标,考察不同组分配比及其他因素对漂浮性能的影响. 2)释放性能测定 采用《中国药典}2005年版中浆法(附录XC第3法)测定,转速为100r/min,溶出介质为900mL的人 工胃液,于(37?1)?恒温.测定2,4,6,8,10,12h的释放浓度].采用《中国药典》2005年版中规定的 维生素C的含量测定法,即碘滴定法,进行不同时间维生素C释放量的测定. 3.2亲水性凝胶骨架的影响 HPMC作为胃漂浮片中凝胶骨架剂,主要考虑其型号(不同型号亲水性不同,黏度亦不同)和体积因素 的影响情况. 在试验中,开始使用的是符合《中国药典》第2部 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的乙基纤维素,但型号无标示,其试验结果是片剂 起漂慢且漂浮时间短,在3h内基本溶蚀完全,不能起到保持漂浮性,延长滞留时间及控制药物释放的作用. 其原因是黏度小,不能形成胶体屏障.改用HPMC后,通过试验充分证明其具有保持漂浮性,延长滞留时间 及控制药物释放的作用. 在单因素考察试验中,考察了HPMC对维生素c胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响[7].结果见 表1和图1. 由试验结果可以得出:HPMC在维生素c胃漂浮片中含量越低,起漂时间越短,起漂越快;而HPMC在 一 定质量范围(50~90mg/片)内控制药物释放的作用变化不大,但当其含量为30mg/片,片剂起漂时间极 短,但起漂0.5h内即溶蚀,片剂变形,药物基本释放完,不能起到持续漂浮及缓释作用.HPMC的临界用 量要达到处方量的15(质量分数),否则不能快速形成凝胶骨架,不能起到持续漂浮的作用. 第5期岳红坤等维生素C胃漂浮片的研制415 3.3助漂剂的影响 3.3.1十八醇 十八醇质轻且压实密度小,是胃漂浮片中常用的助漂剂.在单因素考察试验中,考察了其对维生素C 胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响.结果见表2和图2. 表2十八醇对维生素C胃漂浮片漂浮性能的影响 Tab.2EffectofoctadecanolonvitaminCgastricfloatingtabletbehavioroffloatingcharacteri stics 摹 褂 羽 建 略 ?一HPMC质量为50mg;}一HPMC质量为70mg; — ?广一HPMC质量为90g 图1HPMC对维生素C胃漂浮片释药性能的影响 Fig.1EffectofHPMCOilvitaminCgastricfloatingtablet behaviorofreleasecharacteristics 斟 丑 缝 m骺 024681Ol2 时间/l1 ?一十八醇质量为32.5mg;+一十八醇质量为52.5mg; — ?r一十八醇质量为72.5mg 图2十八醇对维生素C胃漂浮片释药性能的影响 Fig.2EffectofoctadecanolonvitaminCgastricfloatingtablet behaviorofreleasecharacteristics 由试验结果可得出十八醇在维生素C胃漂浮片中含量越多,片剂起漂时间越短,起漂越快,且释药越 慢.故十八醇在维生素C胃漂浮片中不仅有助漂作用,而且还起到控制维生素C释放的作用. 3.3.2乙基纤维素(EC) 具有疏水性且压实密度小的乙基纤维素也是胃漂浮片中常用的助漂剂.将乙基纤 维素与十八醇进行 对比,考察其对维生素C胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响.结果见表3及图3. 表3乙基纤维素与十八醇对比结果 Tab.3ComparisonofoctadecanolandEC 组别(HPMc)/(十八(乙基纤维m(碳酸m(焦亚m(滑石硬度/起漂时间/持续漂浮 mg~)/mg素)/ragf)})/mg硫酸钠)/mg粉)/mgkgmin时间/h 70 70 4.0>12 3.7>12 416河北科技大学 由试验结果可以看出,乙基纤维素与十 八醇对维生素c胃漂浮片的漂浮性能及释药 性能的影响基本相同. 3.4起泡剂的影响 3.4.1碳酸镁 碳酸镁遇到胃酸可产生二氧化碳,二氧 化碳被包裹在HPMC所形成的胶体屏障中, 使片剂密度减小,是胃漂浮片中常用的起泡 剂[9].通过单因素考察试验,考察用量对维 生素C胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影 响.结果见表4及图4. 时间m +一十八醇质量为52.5nag; _-_一乙基纤维素质量为52.5mg 图3乙基纤维素与十八醇对比结果 Fig.3ComparisonofoctadecanolandEC 表4碳酸镁对维生素C胃漂浮片漂浮性能的影响 Tab.4EffectofmagnesiumcarbonateonvitaminCgastricfloatingtabletbehavioroffloatingc haracteristics 从以上试验结果可以得出:在维 生素C胃漂浮片中,碳酸镁质量分数 为31,40时,均会使起漂时间延 长,35时起漂时间相对较短;碳酸镁 在维生素C胃漂浮片中的含量也会影 响其释药性能,质量分数为31, 35时,同一时间溶出量基本相同,而 当质量分数为4O时则有明显的缓释 作用.即维生素C胃漂浮片中,碳酸 镁质量分数的高或低均会使漂浮时间 延长,而碳酸镁质量分数高时,会有明 显的缓释作用. 3.4.2碳酸氢钠hg? 在3.4.1所述试验中,将105g的 碳酸镁替换为105g的碳酸氢钠,其他 — ?一 — ?一碳酸镁质量为125mg 105nag 图4碳酸镁对维生素C胃漂浮片释药性能的影响 EffectofmagnesiumcarbonateonvitaminCgastricfloatingtablet behaviorofreleasecharacteristics 条件不变,进行试验.将两者进行对比,考察碳酸氢钠对维生素C胃漂浮片的影响. 结果表明,片剂在胃液 中漂浮10min内即崩解溶蚀.这是因为碳酸氢钠与胃液反应快,短时间内可产生大 量的二氧化碳,使片剂 崩解溶蚀,起不到持续漂浮的作用,其含量少时,可起到持续漂浮的作用;而在维生 素c胃漂浮片中使用碳 酸镁则可满足要求.故选择单独使用碳酸镁. 3.5硬度的影响 硬度是影响片剂性能的一项重要指标,可能对维生素C胃漂浮片的性能产生影响, 故通过单因素考察 试验,考察其用量对维生素C胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响.结果见表5及 图5. 第5期岳红坤等维生素C胃漂浮片的研制417 表5硬度对维生素C胃漂浮片漂浮性能的影响 Fig.5EffectofdifferenthardnessonvitaminCgastricfloatingtabletbehavioroffloatingchara cteristics m(HPMC)/m(十八醇)/m(碳酸镁)/m(焦亚m(滑石 组别 mgmgmg硫酸钠)/,mg粉)/,mg侃酸训 硬度/ kg 起漂 时间/s 持续漂浮 时间/h 15O52.510543 2505Z.510543 35O52.510543 l0 30 780 >12 >12 >12 从以上试验结果可以得出,在维生素C胃漂浮 片中,硬度越小,起漂时间越短,起漂越快.硬度对 释药性能也有影响:硬度为3.5kg和7.5kg时,均对 维生素C胃漂浮片有缓释作用;硬度为5.0kg时, 缓释作用较小,8h溶出度可达81.9.故为使释药 性能达到要求,应控制适宜的硬度. 4正交试验 通过单因素考察试验,明确了维生素C胃漂浮 片漂浮性能及释药性能的主要影响因素,进一步确 定正交试验的因素水平,并以片剂在人工胃液中起 漂时间,持续漂浮时间及溶出度为参考指标,最终确 定维生素C胃漂浮片的最优处方. 4.1正交试验因素水平的确定 通过单因素考察试验得出HPMC,十八醇,碳 酸镁,硬度是影响维生素C胃漂浮片漂浮性能及释 药性能的主要因素,每个因素设3个水平,将选定的 因素水平按L.(3)正交设计表安排,进行处方优 化n,正交试验因素水平见表6. 4.2正交试验的结果 锝 习 缝 蹦S 十一硬度为3.5kg;+一硬度为5.0kg; +一硬度为7.5kg 图5硬度对维生素C胃漂浮片释药性能的影响 Fig.5EffectofdifferenthardnessonvitaminCgastricfloating tabletbehaviorofreleasecharacteristics 表6正交试验因素水平表 Tab.6Factorsandlevelsoforthogonaltest 正交试验的结果见表7.为进一步判断试验误差与试验条件是否影响试验结果,将 正交试验数据进行 方差分析.漂浮性能方差分析见表8,释放度方差分析见表9. 表7正交试验结果 Tab.7Resultsoforthogonaltest 项目因素A因素B因素C因素D漂浮性能得分(1)/分释放度得分(2)/分 7730 )3663 2....(677?1 123312231 )0737 1.63D(O...1863 033O )6918 2....(7761 123231312 )3707 136O6 (.?..7891 3033 )4935 2....(7670 123123123 )777O l6660 (.?..7792 7730 )8523 2....(7671 111222333 )O373 1.363(O...1863 l23456789R 418河北科技大学 表8漂浮性能方差分析 Tab.8Analysisofvarianceinbehavioroffloatingcharacteristics 注:F0.o1(2.z】一99.01;Fo05(2,2)一19.00;?表示误差项. 表9释放度方差分析 Tab.9Analysisofvarianceinreleasecharacteristics 自由度F值P值 A2.54Z1.275.25>0.05 B?0.482>0.05 C5.5022.7511.39 D3.3021.656.82>0.05 误差0.4820.24 总变异11.828 注:Fo01(2.2)一99.01;Fo05(2:19.O0;?表示误差项. 检验结果表明,4个因素的影响都不显着.究其原因可能是本例试验误差大且误差自由度小(仅为2), 使检验的灵敏度低,从而掩盖了考察因素的显着性.由于各因素的影响都不显着,故不必再进行各因素水平 间的多重比较. 从表7可以看出各因素对维生素C胃漂浮片的漂浮性能影响作用从大到小为D>A>B>C,对其释药 性能影响作用从大到小为c>A(D)>B. 通过对正交试验结果进行分析,从制剂的漂浮性能考虑,最优处方为A.B.C.D;从制剂的释药性能考 虑,最优处方为AB.C.D..综合考虑制剂的2种性能,确定最优处方为AB.CD.. 按最优处方制备的片剂外观光洁,片剂漂浮性能和释放性能良好.片剂均在5min 内起漂,且持续时间 在10h以上,8h的溶出度在80以上,符合胃漂浮片的质量要求. 5结果与讨论 通过正交试验,确定了维生素C胃漂浮片的最佳处方如下:维生素C,60mg;HPMC,100mg;十八醇, 52.5mg;碳酸镁,105mg;焦亚硫酸钠,4mg;滑石粉,3mg;硬度,5.0kg. 在本试验中,通过单因素考察试验得出HPMC,十八醇,碳酸镁,硬度是影响维生素C胃漂浮片漂浮性 能及释药性能的主要因素. 1)HPMC(浓度为15mol/L)的密度较大,在制剂中含量越低,制剂的密度越低,故制剂起漂时间越短, 起漂越快;HPMC的的黏度较大,在凝胶屏障情况下,对药物的缓释作用变化较小,但当其质量分数小于 15时,不能形成凝胶屏障,故不能起到缓释作用. 2)十八醇质轻且压实密度小,故在制剂中含量越少,起漂时间越短,起漂越慢;且十八醇不溶于水,在 HPMC形成的凝胶屏障中,对药物起到缓释作用. 3)碳酸镁含量低时,不能较快形成二氧化碳,不能快速降低制剂密度,造成起漂时间延长.碳酸镁含量 高时,制剂中二氧化碳含量高,形成的气泡小,分布广,故可起到缓释作用. 4)制剂的硬度越小,密度越小且形成凝胶屏障快,故起漂时间越短,起漂越快;而硬度小时,制剂中 HPMC可快速形成较厚的凝胶屏障,起到缓释作用. 参考文献: [1]姜晔,姜杰锋.维生素C的临床应用[J].菏泽医学专科学校(JournalofHezeMedicalCollege),2007,19(3):27—29. E23杨淑梅,杨晓梅.维生素c的研究动态及新的治疗前景[J].中国医药导报(ChinaMedicalHrald),2008,5(28):11—13. [3]乔继文.一种药物剂型——漂浮片EJ].山西医药杂志 (ShanxiMedicalJourna1),2008,37(12):11—31. [4]张朔,姜典卓,邹宇清,等.VB1胃内滞留型漂浮缓释片释放度及漂浮性能的研究[J].沈阳药科大学(JournalofShenyangPharma— ceuticalUniversity),2002,19(4):253256. [53WEIWei,ZHOUQuan,ZENGRen—jie,eta1.Anovelsustainedgastricfloatingtabletcontainingnimodipinesoliddispersion[J].J ournalof ChinesePharmaceuticalSciences,1999,8(4):216-220. (下转第432页) 432河北科技大学2010钲 0.935,说明在研究的频段内,混响室和GTEM室中单极子天线对场强归一化的感应电流最小值之间的线性 相关性一般,而平均值之间也具有较好的线性相关性,但不如最大值之间的线性相关性好. 4结语 笔者采用FEKO软件,在混响室和GTEM室重叠的工作频率范围内,对混响室和GTEM室中单极子 天线上的感应电流及相应位置的场强进行了计算,根据计算数据,对混响室和GTEM室的相关性进行定性 分析和定量分析,定性分析和定量分析都表明:混响室和GTEM室中单极子归一化感应电流最大值的相关 性最好,平均值的相关性次之,最小值的相关性最差.总的来说,混响室的测试结果和GTEM室的测试结果 是相关的,两者的测试是等效的,可以用混响室替代传统的GTEM室进行电磁兼容测试. 参考文献: [1]张林昌.混响室及其进展EJ].安全与电磁兼容(Safety&EMC),2001(4):2-8. [2]IEC61000—4—21:2003,TestingandMeasurementTechnique_Reverberati0nChamberTestMethods[S1. [31李尔平,高捷.应用新型混响室技术进行电磁辐射和抗干扰检测[J].安全与电磁 兼容(Safety&EMC),2004(5):28—30. [4]郭硕鸿.电动力学[M].北京:高等教育出版社,1997. [51沈涛,姚利军.混响室设计技术研究[J].宇航计量技术 (JournalofAstronauticMetrologyandMeasurement),2005,25(3):26—31. [6]李春雷,邓波,高斌,等.混响室的仿真与优化[J].安全与电磁兼容 (Safety&EMC),2004(6):33—35. [7]郭英俊.数理统计中的相关性[J].函授教育(PostalEducation),1999(2):1卜13. [8]丁剑洁.相关性分析技术在软件度量中的应用口].陕西教育学院 (JournalofShaanxiInstituteofEducation),2008,24(1):100—103 (上接第402页) [4]MARCHALR,CARBONNIEREP,POUCHANC.Aglobalsearchalgorithmofminimaexplorationfortheinvestigationoflowlying Isomersofclustersfromdensityfunctionaltheory— basedpotentialenergysurfaces:TheexampleofSi(n一3,15)asatestcase[J].Jounal ofChemicalPhysics,2009,131:114105. [5]REHMANHU,SPRINGBORGM,DONGY.Structural,energeticandelectronicpropert iesofSi,GeandSiGeclusters[J].European PhysicalJournalD,2009,52:39—42. [6]DINDNPT,VLASTOU— TSINGANOSG,FLYTZANISN,eta1.Themeltingbehaviourofsmallsiliconclusters[J].Ph ysLettA,1994, 191:339-345. [7]WANGJin—lan,WANGGuang— hou,DINGFeng,eta1.StructuraltransitionofSiclustersandtheirthermodynamics[J].Chem Physlet— ters,2001,341:529-534. [8]王坚,王绍青.硅团簇熔化行为的紧束缚分子动力学研究[J1.物理 (ActaPhysicaSinica),2003,52(1I):2854—2857. [9]SHENHai-jun.ThecompressivemechanicalpropertiesofC60andendohedralM@C60( M—Si,Ge)fullerenemolecules[J].MaterialsLet— ters,2006,60:2050—2054. [1O]付称心,陈云飞.硅纳米杆拉伸的分子动力学模拟[J].传感技术 (ChineseJournalofSensorsandActutors),2006,I9(5):1697— 1700. [11]ALLENMP,TILDESLEYDJ.ComputerSimulationofLiquids[M].Oxford:Clarendo nPress,1987. [12]SCHELLINGPK,PHILLPOTSR,KEBLINSKIP.Comparisonofatomic-levelsimulat ionmethodsforcomputionthermalconductivity [J].PhysicalReviewB,2002,65(14):144—156. [133STILlINGERFH,WEBERTA.Computersimulationoflocalorderincondensedphases ofsilicon[J].PhysicalReviewB,1985, 31(8):5262—5271. (上接第418页) [6]郑淑贤.胃内漂浮片的处方工艺筛选[J].海峡药学 (StraitPharmaceuticalJourna1),2003,15(5):5卜53. [7]SINGHN,KILNH.Floatingdrugdeliverysystems:Anapproachtooralcontroll— eddrugdeliveryviagastricretention[J].JControlledRe— lease,2000,63:235—259. [8]OZDEMIRN,ORDUS,OZKANY.Studiesoffloatingdosageformsoffurosemide:Invitr oandinvivoevaluationsofbilayertabletformu— lations[J1.DrugDevIndPharm,2000,26(8):857—866. [9]王芳芳,杜蓉,刘祖雄,等.盐酸昂丹斯琼胃漂浮型缓释片的制备及质量控制[J].中 国药学杂志(ChinesePharmaceuticalJourna1), 2002,37(9):678—680, [101沓仁芝,任君刚,金丽娜,等.卡维地洛胃漂浮片的制备和体外释放[J].中国新药 杂志(ChineseJournalofNewDrugs),2007,16(19): 6l_64. [111许保云,尚会建,郑学明,等.维生素C化学转化工艺研究进展[J].河北工业科技 (HebeiJournalofIndustrialScienceandTechnology), 2006,23(3):193-196. [12]谢英花,郑亚茹,刘翠,等.抗感咀嚼片的处方工艺研究[J].河北科技大学(JournalofHebeiUniversityofScienceandTechnolo— gy),2009,30(1):41-44.