浅析BCS分类与制剂的联系

浅析BCS分类与制剂的联系 BCS (Biopharmaceutical classification system，生物药剂学分类系统)活性成分的分类是根据API的水溶性和肠道渗透性对药物进行的一个科学的框架性系统分类，如果再结合制剂产品的体外溶出特征，那么，溶解性、肠道渗透性和溶出速率这三大条件决定着药物在体内吸收的速度与程度。 BCS I：高溶解性 & 高渗透性 BCS II：低溶解性& 高渗透性 BCS III：高溶解性& 低渗透性 BCS IV：低溶解性& 低渗透性 1、溶解性与渗透性高低的判断方法 根据上面所述，影响药物吸收的三大因素之一的溶出速率更多的取决于制剂产品本身，而溶解性和渗透性则与API有关。那么，溶解性和渗透性的高低怎么判断呢？ 1）CFDA判断 当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250 ml(或更少)、pH值在1.0-6.8内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。其中，这里的“最高剂量”是根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。 当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好)，则可说明该药物具有高渗透性。这里要注意药物在胃肠道中要有良好的稳定性。 2）FDA判断 A drug substance is considered highly soluble when the highest strength is soluble in 250 mL or less of aqueous media within the pH range of 1-6.8 at 37±1oC; A drug substance is considered to be highly permeable when the systemic BA or the extent of absorption in humans is determined to be 85 percent or more of an administered dose based on a mass balance determination (along with evidence showing stability of the drug in the GI tract) or in comparison to an intravenous reference dose. FDA于2017年进行了更新，但对高溶解性和高渗透性的定义上没有变化。CFDA是以剂量判断溶解性，而FDA是以规格来判断。 3）EMA判断 The drug substance is considered highly soluble if the highest single doseadministered as immediate release formulation(s) is completely dissolvedin 250 ml of buffers within the range of pH 1-6.8 at 37±1oC. This demonstration requires the investigation in at leastthree buffers within this range (preferably at pH 1.2, 4.5 and 6.8) and inaddition at the pKa, if it is within the specified pH range.  与CFDA、FDA不同的是，EMA在溶液pH值中优先建议使用pH1.2、pH4.5和pH6.8，同时加上pH=pKa(如果pka在该范围内)。 For this purpose complete absorption is considered to be established where measured extent of absorption is ≥85%. Complete absorption is generally related to high permeability. 即药物的吸收程度≥85%即认为药物为完全吸收，属于高渗透性。 4）WHO判断 When an API shows a dose: solubility ratio of 250 ml or lower at 37ocover a pH range of 1.2-6.8, it can be classified as “highly soluble”.   与前面不同的是，WHO对高溶解性定义的是以WHO基本药物清单EML中的最高剂量为准，而非豁免的最大规格或最高剂量。 When an API is absorbed to an extent of 85% or more, it is considered tobe“highly permeable”. 高渗透性的判断标准与前面的均保持一致。 2、BCS分类与制剂的联系 基于BCS分类系统而对药物进行对应的分类，大多时候是为了豁免做准备，如CFDA规定满足一定要求的BCS I和III可申请BE豁免。但除了为药物争取BE豁免外，BCS分类对药物的开发也有帮助，如开发难度相对较高的II和IV，因其特殊的理化性质和生物药剂学性质，制剂的开发过程需更深思熟虑。 1）BCS I 药物 属于BCS I的药物均具有高溶解性和高渗透性的特点，常见的此类药物如美托洛尔(Metoprolol)、普萘洛尔(Propranolol)、茶碱(Theophylline)等。基于上述描述，BCS I类药物的吸收基本没有限速步骤，因此，一般将此类药物设计为在胃肠道中快速释放的剂型，口服固体速释制剂IR（如胶囊、片剂）是此类药物的常见制剂形式。 2）BCS II药物 属于BCS II类的药物一般具有低溶解性和高渗透性的特点，常见的此类药物如环孢霉素(Cyclosporine)、灰黄霉素(Griseofulvin)、伊曲康唑(Itraconazole)等。BCS I药物在体内吸收没有限速步骤，但BCS II类药物有，它的限速步骤为溶出；又基于其高渗透性的特点，因此，提高药物溶出速度是此类药物增加生物利用度的重要方面。 根据Noyes–Whitney方程， 影响药物溶出速度(DR, dissolution rate)的因素主要包括： A：固体药物的表面积，the surface area of the drug； D：溶解药物的扩散系数，the diffusion coefficient of the drug； h：扩散厚度，the effective boundary layer thickness； Cs：药物在胃肠道吸收位点出的饱和溶解度，the saturation concentration of thedrug under the local gastrointestinal conditions； Xd：药物已溶出的量，the amount of drug already dissolved； V：溶解药物所需的体液，the volume of the fluid available to dissolvethe drug。 根据上述6个影响因素，我们一般是通过改造第1点和第4点（其它4点一般不易改变），即增加药物的饱和溶解度或者增加药物的比面积。原料药晶型筛选或控制、减小粒径、增加pH调节剂、晶型无定形化一般是提高BCS II类药物溶出速率的常用方向。 3）BCS III药物 属于BCS II类的药物一般具有高溶解性和低渗透性的特点，常见的此类药物如阿替洛尔(Atenolol)、西米替丁(Cimetidine)、二甲双胍(Metformin)等。BCS III药物在体内吸收的限速步骤为药物在胃肠道膜中的渗透性。 药物物质分子通过肠上皮入血有三种途经： (1)  穿细胞途径(TranscellularPathway)； (2)  载体介导的穿细胞途径(Carrier-mediated Transcellular Pathway)； (3)  旁细胞途经(ParacellularPathway)。 其中，大部分的口服药物选择的是穿细胞途径。所以，药物分子固有的亲脂性一般是基于药物穿越肠上皮细胞的能力而决定，亲脂性越强，则药物小分子的渗透性越强。药物小分子的亲脂性与其化学结构密切相关。但亲水性药物分子一般会选择通过旁细胞途径透过肠细胞膜。因此，为了提高亲水性药物的渗透性，可通过增加渗透性增强剂(如脂肪酸、胆盐、表面活性剂等)来加强亲水性药物等旁细胞途径；但有些渗透性增强剂是对细胞膜有破坏性作用的。 虽然BCS III类药物在体内吸收的限速步骤是药物在胃肠道膜中的渗透性，但鉴于其安全性因素和有效性因素，临床上更多的是将其制备成速释制剂IR。 4）BCS IV药物 BCS IV类药物分子的挑战是其低溶解性和低渗透性的特点，这两点均形成了药物体内吸收的限速步骤。BCS IV类药物的低溶解性和低渗透性的特点，导致其在体内的吸收极易受体内生理学方面的影响，如胃排空时间、药物在胃肠道中传递的时间，所以，这类药物展现出的体内-体外差异性比较大，即构建IVIVC的可能性低。体内体外的差异性对药物的开发和处方设计均是大的挑战。 BCS IV药物与BCSII类药物有相似之处，即均具有低溶解性的特点，因此，BCS IV药物处方开发与设计可参考BCS II药物；但在渗透性提高方面则需要慎重，因为这可能会涉及到安全性问题(并非吸收越多就越好)。 3、药物BCS分类查询方法 根据《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》，BCS分类查询主要有以下几个途径： 1. WHO发布的BCS分类(2005年) 2. NICHD和FDA研究归纳的BCS分类(2011年) 3. Tsrlinc网站的BCS分类 4. BDDCS分类