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Lancet Oncol:基因突变影响肾细胞癌患者的预后.doc

Lancet Oncol:基因突变影响肾细胞癌患者的预后

失去后才懂得该珍惜什么_
2019-02-27 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《Lancet Oncol:基因突变影响肾细胞癌患者的预后doc》,可适用于医药卫生领域

LancetOncol:基因突变影响肾细胞癌患者的预后文章来源:直到新一代的测序技术出现我们才了解到肾细胞癌在体细胞遗传学上的改变。通过对遗传性肾细胞癌进行连锁分析后发现了VHL基因突变后者许多年来一直是这类肿瘤的遗传学研究焦点。VHL基因位于染色体p是一种抑癌基因在遗传性透明细胞性肾细胞癌中广泛发生突变通常是以散在的形式出现。既往的研究评估了VHL突变状态和患者临床预后之间可能存在的联系但是遗憾的是并没有发现两者之间存在清晰稳定的联系。最近关于肿瘤测序的研究显示了除了VHL基因突变以外在透明细胞性肾细胞癌患者中还存在着数种反复发生的基因突变包括位于p位点的基因突变。PBRM就是其中之一在的透明细胞肾细胞癌患者中会出现PBRM的截短突变(truncatingmutation)。PBRM编码Baf蛋白后者与转录器中SWIWNF染色质重塑复合物的亚单位相关。同样位于p的BAP在的透明细胞性肾细胞癌患者中发生突变它编码的蛋白与脱泛素相关后者是泛素介导的蛋白质水解旁路(UMPP)的一部分该旁路具有包括VHL在内的个基因。编码UMPP的基因与缺氧诱导因子过度表达相关甚至在缺乏VHL基因突变的情况下也是如此。有趣的是PBRM突变和BAP突变经常是互相排斥的这提示需要进一步调查基因分裂所具有的临床意义。由此PayalKapur和他的同事在他们最初关于BAP缺失相关的研究基础上进行了更深入的研究确定具有PBRM突变或BAP突变或两者兼具的透明细胞肾细胞癌患者的临床特征。这项工作是新一代测序技术时代到来的代表工作可以探究在肾细胞癌患者中基因学变化和患者临床结局的相关性。在研究中研究者们采用来自德州大学西南医学中心(UTSW)的患者数据建立了一个局部数据库然后应用癌症基因组图谱计划(TCGA)所公布的公共数据库中的患者数据组成验证队列以验证他们的研究结果。研究结果显示与PBRM突变的肿瘤患者相比BAP突变的肿瘤患者更容易出现侵袭性病变和表现不良的病理学特征从而导致患者整体生存期的显著不同。比较BAP突变肿瘤的患者和PBRM突变的肿瘤患者的生存期的风险比(HR)发现在两组队列中HR是完全相同的UTSW队列HR为(可信区间至)TCGA队列为(可信区间至)。此外BAP突变的肿瘤和PBRM突变的肿瘤表现出非重叠生物学的独特的基因表达特征。虽然PBRM和BAP突变状态作为肾细胞癌的生物标记不能立刻用于常规临床实践这些发现仍是极具临床价值。其次确定这些突变在接受系统性治疗(如VEGF和mTOR抑制剂等靶向治疗)的患者中的预测价值是很重要的。肾细胞癌的独特遗传特征或许能提示疾病对于靶向治疗的反应如何。美国FDA在年批准了项治疗。但是是否选择这些治疗并不单单局限于患者的遗传学特征而是根据患者是否符合关键期临床研究的入组标准、患者选择权、治疗可能存在的毒性反应和费用问题。此外如果证实BAP和PBRM突变是透明细胞肾细胞癌发生癌变的早期事件普遍存在于患者的肿瘤中最近提出的一个关于肿瘤异质性突变状态使得利用突变状态作为生物标记的专注度减低。从现有的数据中我们能够选择其他有用的分类来挑选出适合透明细胞肾细胞癌的新的候选基因。在编码两个甲基转移酶SETD和MLL和两个脱甲基酶UTX(KDMA)和JARIDC(KDMC)的基因中突变较少见这或许能定义其他具有不同生物学特征和结局的分子亚型。一项潜在的分类方案能包含某一特定旁路中存在或缺乏的突变。如前所述UMPP组中存在数个在蛋白酶体系统编码或降解蛋白。最近的一个研究测试了UMPP基因并发现在名透明细胞肾细胞癌患者中有人在UMPP旁路中存在非沉默体细胞突变这提示透明细胞肾细胞癌患者能分成UMPP突变或非UMPP突变。总之该研究设计良好能帮助更好的理解在肾细胞癌患者中通过外显子测序得到的数据以及这些资料在临床上的应用。通过对上述数据的认识和理解在未来我们希望能进一步改善靶向治疗的效果以及改善生物标记在临床决策中的作用。

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