最强大的抗癌武器就在你的体内——肿瘤自发性消退机制解读

最强大的抗癌武器就在你的体内——肿瘤自发性消退机制解读 【摘要: 肿瘤自发性消退是指未经治疗或缺乏足以影响疾病治疗手段的情况下，肿瘤部分或完全消失。Ryoko Ogawa今年4月在Oncology Letters发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 了一例肿瘤自发性消退案例。从上个世纪开始，该类案例被陆续整理、报道，科学家也逐渐证实肿瘤自发性消退和人体自身免疫机制有重大关联，可具体机制仍不明确。今年7月，Stefani Sprangerl等学者发表于Nature的一篇论文似乎已经找到 答案 八年级地理上册填图题岩土工程勘察试题省略号的作用及举例应急救援安全知识车间5s试题及答案 ，Wnt/β-连环蛋白信号途径的激活会显著影响CD103+DC召集和T细胞基因表达。】 腺癌、肺癌不治而愈？ 肿瘤自发性消退，指未经治疗或缺乏足以影响疾病的治疗手段的情况下，肿瘤部分或完全消失。2015年发表在ONCOLOGY LETTERS上的一篇论文（Oncol Lett. 2015 Jul;10(1):550-552）就报道了一起病人未经任何治疗的情况下，颈部肿瘤与肺部原发性肿瘤自发性消退的案例。 患者是一位65岁的男性，就诊于日本筑波大学水户医疗中心。就诊前两周内颈部左侧迅速增大，并且左臂伴随剧烈疼痛，患者烟瘾极大，没有家族或过往病史，身体检查显示白细胞数9800/μl，C-反应蛋白8.59 mg ，细胞角蛋白-19片段5.3 ng/ml，CT扫描显示颈部左侧淋巴结肿胀增大，右肺有固体周边肿瘤且纵膈膜两侧淋巴结增大,颈部左侧肿瘤经皮吸细胞学、右肺上页经支气管活组织检查和病理学检查确诊低分化度非小细胞肺癌并颈部淋巴结转移。然而在活组织检查一周后，颈部CT扫描发现颈部肿瘤自发性消退，肺部原发性肿瘤与纵膈淋巴结消退。其后，患者经历了椎骨与硬膜9级转移位点放射，没有对肺部原发性肿瘤与颈部肿瘤进行其他附加治疗。在第一次就诊2个月后，病灶持续减小并完全消失。 下图展示了自发性消退过程： 颈部CT扫描图：（A）第一次就诊时颈部左侧相当大的肿块，（B）1月后颈部左侧淋巴结自发性消退，（C）2月后颈部淋巴结转移几乎消失 胸部CT扫描图：（A）第一次就诊时显示右肺肿瘤，（B）1月后肺部肿瘤自发性消退，（C）2月后肺部肿瘤几乎消失 胸部CT扫描图：（A）第一次就诊时显示纵膈膜双边淋巴结肿大，（B）1月后纵膈淋巴结自发性消退，（C）2月后纵膈淋巴结转移几乎完全消退 尽管肿瘤自发性消退并不常见，但近年来也时有报道。一位61岁的男性患者，因周期性背痛就诊于德国纽伦堡医院，通过胸片及CT扫描确诊罹患单独边缘肺肿瘤，于1990年7月23日接受胸外科手术，发现一个等量横穿左肺上下两页的固体瘤（Ann Oncol. 1997 Oct;8(10):1031-9）。在此位置的活组织检查表明是未分化癌，随后执行了肺切除手术，切除了肿大的核心部位以及周边的分支淋巴结。组织学检查结果显示了4cm大小、周边的、异质的、部分坏死的大细胞及多型细胞肺癌，尤其是散播性鳞状细胞分化、浸润在肺胸膜上下肺叶之间的低分化腺癌。一个0.7cm的卫星状肿瘤被发现非常靠近主要的肿瘤块。15个肺门区淋巴结与多重分支淋巴结显示无转移浸润性。腹部CT扫描无任何异常。因此病人的疾病处于pT2、pNO、G3、MO、R0阶段，辅助治疗不被推荐。病人在1990年12月6日，因发生腹痛与右腹股沟无触痛肿块接受手术探查，发现了一个巨大的固体瘤。患者随后执行了一系列病理学实验室检测，ESR（45 mm/lh）、WBC（13.5/nl）、血红蛋白（11.4 g/dl）、血清γ-谷氨酸转肽酶（G-GT: 96 U/l，正常< 25）、碱性磷酸酶（241 U/l，正常 <200）。 1991年1月18日的CT扫描发现了完全浸润腹壁右直肌5x8x10cm的肿瘤块，并且从右腹股沟皮下组织延伸至腹膜腔，肝右页存在直径10cm的低密度肿块。病情十分严重并且发展极为迅速，在这样的情况下，各种治疗手段看上去都已无力维持该患者的生命，因此肿瘤学家建议姑息性治疗，并 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知 了病人及其家属，提出服用止痛剂以及聘请家庭医生进行支持性家庭护理。 然而一切并没有像人们预料的那样，1991年9月，医生们再次遇到这位许久之前业已病危的患者，他竟然已经奇迹般的康复了。病人没有接受任何常见的或是不寻常的肿瘤学治疗，并且由于他的斯多葛派主义，他没有服用任何先前医生规定的止痛剂。1992年3月2日，病人的体检表明此时其体能状态评级为0，并且没有任何CT扫描、胸片以及体格检查证明仍有肿瘤存在。后来，在1997年6月29日再次见到该病人时，他已经回到了工作岗位上并且仍然延续着良好的身体状况。 下图为CT扫描图： 1990年7月CT扫描显示左肺固体边缘肿瘤 1991年1月18日，腹部CT扫描显示右腹股沟区域浸润腹壁的固体肿块 1992年3月，腹部CT扫描显示右腹股沟疝气复发，但没有固体瘤踪迹 肿瘤自发性消退早已有报道 一个恶性肿瘤晚期、手术与放化疗无从着手、几乎没有生存希望的病人竟然逐渐自行康复，这种临床现象引起了科学家们极大兴趣。这样的医学奇迹究竟在告诉我们什么？是否我们自体的免疫系统才是杀灭肿瘤最强大的武器？人们百思不得其解，然而科学家们已经早在上个世纪已经着手研究这些不寻常的案例。Everson和Cole的论文（Philadelphia WB Sounders, 1966）调研了1900年至1965年间的肿瘤自发性消退的案例，Boyd的论文（Springfield,Ill: Charles C Thomas, 1966.）也调研了同样的时间区间，Challis和Stam的论文（Acta Oncol. 1990;29(5):545-50）不仅调研了1966年至1987年之间的案例，同时对Everson、Cole及Boyd的论文中调研的案例进行了进一步筛选与分析，去除了一些本质介绍不明确及组织学证据不充分的案例。 在Everson和Cole的论文中，共计176例自发性消退案例，其中63%（111例）的案例主要涉及5种癌症：肾癌（31例），成神经细胞瘤（29例），恶性黑色素瘤（19例），绒膜癌（19例），膀胱癌（13例），然而在Boyd的论文中，这5种癌症只占了总数的11%（7例）。 以下是案例分析统计表： 1900-1965年癌症自发性消退位置频率（n=237） 癌症种类 Everson & Cole Boyd 肾上腺样癌 31 0 成神经细胞癌 29 3 绒膜癌 19 0 恶性黑色素瘤 19 4 膀胱癌 13 0 软组织癌 11 2 恶性骨肉瘤 8 1 结直肠癌 7 1 卵巢癌 7 0 睾丸癌 7 1 乳腺癌 6 15 胃癌 4 3 子宫癌 4 2 肝癌 2 2 喉头癌 1 0 肺癌 1 4 胰腺癌 1 0 甲状腺癌 1 4 舌癌 1 0 瓦特氏壶腹癌 0 1 舌咽癌 0 1 成视网膜细胞瘤 0 17 不明原发灶肿瘤 4 0 共计 176 61       Challis和Stam的论文总共筛选分析了504例案例，并且分为10类：混杂类，胃肠类，内分泌类，脑类，泌尿生殖/乳腺类，皮肤类，头与颈类，呼吸类，软组织和骨骼类以及不明原发灶肿瘤。 1966-1987年癌症自发性消退位置频率（n=504） 癌症种类 案例数 癌症种类 案例数 混杂类 n=211 泌尿生殖/乳腺类 n=116 淋巴瘤 68 肾上腺样瘤 68 白血病 53 乳腺癌 22 成神经细胞瘤 41 睾丸癌 16 成视网膜细胞瘤 33 膀胱癌 4 卡波西肉瘤 7 尿道癌 2 血管内皮瘤 3 子宫癌 2 霍奇金病 2 子宫内膜癌 1 淋巴肉瘤 1 卵巢癌 1 恶性巩膜瘤 1 皮肤类 n=84 成交感神经细胞瘤 1 恶性黑色素瘤 69 成骨细胞瘤 1 鲍温病（阴户） 6 默克尔细胞瘤 1 基底细胞瘤 4 胃肠类 n=34 鲍温病（阴茎） 4 结直肠癌 10 上皮瘤 1 胃癌 10 头与颈类 n=13 肝癌 10 腺囊癌 5 胰腺癌 3 喉头癌 4 肠癌 1 舌咽癌 1 内分泌类 n=2 其他鳞状细胞癌 3 肾上腺癌 1 呼吸类 n=25 甲状腺癌 1 肺癌 18 脑类 n=4 支气管癌 7 胶质瘤 2 软组织和骨骼类 n=5 星形细胞瘤 1 软骨肉瘤 1 蝶鞍内肿瘤 1 成骨肉瘤 3 不明原发灶肿瘤 n=10 恶性肉瘤 1         肿瘤自发性消退的机制是什么？ 在Challis和S tam的论文中，总计741例病例，约60%的患者在自发性消退发生后生存期超过一年，超过25%的患者生存期超过5年，将近20%的病人因为缺乏标准化的 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ，无法确认自发性退化持续的时间。该类自发性退化现象缺乏决定性证据证实某些因素确实影响到它的发生，大多数的研究只提出了可能性的成因机制解释。Cole在他的1966年的研究中提出了“手术创伤”的成因机制，其中46%的案例是由“手术创伤”引发。然而在1966至1987年的504例案例的研究中，40%以上的作者没能详细说明任何诱发因素，超过20%的作者认为这是宿主自身免疫系统的作用导致自发性消退。 1991年，Atoll在他的研究中表明，细菌、病毒或者原生动物的感染是常见的引发自发性消退的原因之一，并且该过程竟然与发烧发热联系在一起。其次手术治疗的过程也是引发自发性消退的常见原因，尤其是切除原发性肾细胞癌、恶性黑色素瘤、绒膜癌及成神经细胞瘤的手术。此外，怀孕、分娩、输血、过敏反应也会引发自发性消退。 Atoll认为免疫学和细胞因子机制也极有可能涉及到自发性消退，比如肾细胞癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤和白血病，T细胞、B细胞、NK细胞等淋巴细胞的细胞毒性能够作用于这些癌细胞，并且一些细胞因子比如干扰素、白介素、TNF等可以刺激淋巴细胞增强其细胞毒性促进肿瘤细胞自发性消退。此外他还提出了一些致癌基因、生长因子、激素等可能性机制。 随着不断的临床案例的累积与自发性消退评判标准的确立，其分子机制越来越清楚的由科学家们呈递在我们面前。2014年3月Giovanni Zito1等学者刊登在Nature的一篇文章（Nat Commun. 2014 Mar 26;5:3543），以及角化棘皮瘤（KA）为例，人工化学致癌作用诱导的鼠类为模型，通过遗传宗谱追踪实验及qRT-PCR检测，确认了Wnt信号途径的抑制是肿瘤自发性消退的充分必要条件。通过RNA测序对KA上皮细胞的转录模式进行对比，发现视黄酸（RA）信号途径可以抑制Wnt信号途径，因此激活视黄酸途径可以有效抑制Wnt途径进而抑制肿瘤发展。 Nat Commun. 2014 Mar 26;5:3543. doi: 10.1038/ncomms4543 最新的2015年Stefani Sprangerl等学者刊登于Nature的一篇论文（Nature. 2015 Jul 9;523(7559):231-5）进一步探索了Wnt信号途径、肿瘤发生与自发性消退以及免疫系统之间的作用机制。实验数据表明， Wnt/β-连环蛋白信号途径的激活将会抑制T细胞基因表达，并且黑色素瘤细胞固有的激活β-连环蛋白信号途径的特性会导致T细胞排斥、抵抗抗PDL1及抗CTLA4单克隆抗体治疗。并且β-连环蛋白信能够抑制CCL4（一种趋化因子）的基因表达，而CCL4的缺乏以及异常不仅抑制T细胞的基因表达，而且导致CD103+DC的招募失败。该过程同时抑制了已有T细胞的激活，因为DC招募失败导致抗原信息无法有效地呈递给T细胞，因此惰化的T细胞同时表现出对抗PDL1与抗CTLA4的单克隆抗体药物的排斥。 Nature. 2015 Jul 9;523(7559):231-5. doi: 10.1038/nature14404 对抗肿瘤最强大的武器就藏在每个人的体内 随着科学家们不懈的努力，肿瘤自发性消退的分子机制越来越清晰的被研究者们呈现出来。我们可以看到，肿瘤唯一的生存、逃逸机制就是抑制人体的免疫系统，从而避免被免疫系统监视、杀灭。一旦肿瘤未能抑制人体自身免疫系统的活性，那么正常的免疫系统将会迅速的、高效的杀灭肿瘤。 帮助免疫系统恢复对肿瘤细胞的识别、增强免疫系统对肿瘤细胞杀伤能力能实现癌症的有效治疗，还可以避免放疗、化疗对身体的巨大伤害。科医联创正在努力将免疫细胞治疗惠及更多的癌症患者。 参考文献： 1.Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015 Jul 9;523(7559):231-5. doi: 10.1038/nature14404. 2.Giovanni Zito et al. Spontaneous tumour regression in keratoacanthomas is driven by Wnt/retinoic acid signalling cross-talk. Nat Commun. 2014 Mar 26;5:3543. doi: 10.1038/ncomms4543. 3.H. Kappauf et al. Complete spontaneous remission in a patient with metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 1997 Oct;8(10):1031-9. 4.Ogawa R et al. Lung cancer with spontaneous regression of primary and metastatic sites: A case report. Oncol Lett. 2015 Jul;10(1):550-552. 5.Challis GB1, Stam HJ. The spontaneous regression of cancer. A review of cases from 1900 to 1987. Acta Oncol. 1990;29(5):545-50. 6.Cole WH: Effects to explain spontaneous regression of cancer. J Surg Oncol 17: 201209, 1981. 7.Everson TC and Cole WH: Spontaneous regression of cancer. Philadelphia WB Sounders, 1966. 原创申明：本文为科医联创原创文章，欢迎阅读、引用及转载。转载时请在文章开头或结尾标明原文出处等信息。