药物性肝损伤
已有资料显示,人所接触的化学物质>6万种,人类暴露于各类药物的程度大大增加,已知能引起肝脏损伤的中、西药>1000种。药物性肝损伤仅次于药物性皮肤、黏膜损害和药物热。在欧美国家,药物性肝损伤月占黄疸住院病人中的2%~5%,急性肝炎住院患者中的10%;在老年肝病患者中药物性肝损伤可大20%以上;欧美国家中约30%~40%急性肝衰竭是由药物引起。美国每年发生急性肝衰竭超过50%以上有药物引起,其中36%为非甾体类抗炎药,16%的干损伤为特异质所致。近年来,我国报道的药物性肝损伤占住院肝病患者的1%~5%,占急性肝炎患者的10%,占暴发性肝炎患者的12.2%,其中以抗菌素、解热镇痛药和中草药为多见。常见引起药物性肝损伤的药物分以下几类:1、抗生素类:大环内酯类、四环素类等;2、解热镇痛类:阿司匹林、保泰松等;3、抗结核类:异烟肼、利福平类;4、神经系统治疗药物:氯丙嗪、丙戊酸钠等;5、消化系统治疗药:西咪替丁等;6、麻醉药:氯仿等;7、激素类药物及其他:雌、、雄激素等;8、中药,单味中药,如雷公藤、黄独、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果等。中成药:壮骨关节丸、逍遥丸、消癣丸、消癣宁、华佗再造丸、大活络丹等。目前有染发剂、复方酮康唑洗发剂导致药物性肝损伤的报道。
目前还没有一个药物性肝损伤统一、规范、可靠的诊断标准。1989年欧洲和美国专家在巴黎举行的国际共识对药物性肝损伤达成共识(巴黎共识),将损伤定义为:血清ALT或直接胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上,或AST、ALP和总胆红素水平同时升高,且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。药物性肝损伤一般分为急性和慢性两大类。医学科学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超过3个月者为急性肝损伤。而我国以第一次发病,肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性。发病2次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性。急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。慢性药物性肝病包括慢性肝炎和肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、肝血管病变、肝良性肿瘤和恶性肿瘤。按照病变部位,又可将药物性肝病分为三型:①肝细胞损伤型:ALT>2倍正常上限(ULN)或ALT/ALP≥5;②胆汁淤积型:ALP>2ULN或ALT/ALP≤2;③混合型:ALT和ALP均>2ULN 且ALT/ALP介于2~5之间。最近FDA药物肝毒性指导委员会修订的诊断标准如下:标准可将药物性肝损伤分为三型:①肝细胞损伤型:ALT≥3倍正常上限(ULN)或ALT/ALP≥5;②胆汁淤积型:ALP≥2ULN或ALT/ALP≤2;③混合型:ALT≥3ULN,ALP≥2ULN且ALT/ALP介于2~5之间。
根据发病机制可将药物性肝损伤分为两大类:中毒性肝损害和特异质性肝损害。前者是药物或其代谢产物直接损害肝脏,与药物剂量有关,并与最高阈剂量有关。具有可预测性,代表药物为对乙酰氨基酚;后者为免疫损伤,可以通过过敏性特异质和代谢特异质性造成肝脏损伤,与遗传素质密切相关。其特点:①肝损伤无剂量依赖性、与疗程无关;②不能复制动物模型;③发病率较低,由特异的个体敏感性造成,通常无法预测。过敏性特异质性肝损伤的特点是典型的症状和适应性免疫反应,包括发热,关节痛,皮肤反应,嗜酸粒细胞增多,循环免疫复合物阳性,药物相关的自身抗体阳性,肝组织学检查表现为嗜酸粒细胞浸润、肉芽肿形成等。
目前存在多种诊断标准:1978年日本药物与肝病研究会提出的诊断标准;Danan1988年提出药物性肝损害欧洲共识会议诊断标准。1997年Maria等在?肝脏病学?上发表评分诊断标准。2003年DDW-Japan日本肝病学会
方案
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等。全国肝病协作组建议使用RUCAM方案,具体如下:1、诊断标准:①有与药物治疗与症状出现的时间规律性:初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5~90天内(提示),有特异质反应者潜伏期可小于5天,慢性代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90天(可疑)。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15天,出现胆汁淤积型肝损伤的潜伏期≤30天(可疑)。②有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过:肝细胞损伤型的血清ALT水平在8天内下降>50%(高度提示),或30天内下降≥50%(提
示);胆汁淤积型的血清ALP或TB在180天内下降≥50%(提示)。③必须排除其他原因或基本所致的肝损伤。④再次用药反应阳性:再次用药后,迅速激发肝损伤,肝酶活性水平升高至少大于正常范围上限2倍以上。符合以上诊断标准的①+②+③,或前3项中有2项符合,加上第④项,均可确诊为药物性肝损伤。2、排除标准:①不符合药物治疗与症状出现时间相一致的规律性。即服药前已出现肝损伤,或停药>15天后发生的肝损伤,发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30天(除慢性代谢药物外)。②停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中,血清ALT水平在30天内下降<50%;在胆汁淤积型中,血清ALP 或TB水平在180天内下降<50%。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第③项,且具备①、②两项中的任何1项,则认为药物与肝损伤无相关性,可临床排除药物性肝损伤,3、疑似病例:主要包括下列两种状况:①用药与肝损伤之间存在合理的时间关系,但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态;②用药与发生肝损伤的时间关系评价没有达到相关性评价的提示水平,但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。1997年Maria等提出了“药物性肝损害诊断临床评分系统”,即:Ⅰ用药与临床表现的时间关系:A1用药至出现症状或发现化验检查异常的时间:4天~8周(再次用药时小于4天)加3分;<4天或>8周加1分。B1停药至出现症状或发现化验检查异常的时间:0~7天加3分;8~15天不加分;>15天(需除外胺碘酮等他要后在体内的持续作用)减3分。C1停药至氨基转移酶降至正常上限2倍以下的时间:<6个月(淤胆型或混合型);<2个月(肝细胞型)加3分;>6个月(淤胆型或混合型)或>2个月(肝细胞型)不加分。Ⅱ排除其他致病因素:病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其他(妊娠、急性低血压)完全排除加3分;部分排除不加分;可能存在减1分,很可能存在减3分。Ⅲ肝脏外表现:皮疹、发热、关节痛、嗜酸粒细胞增多(6%)、血细胞减少,有≥4项加3分;有2~3项加2分;仅有1项加1分;无不加分。Ⅳ再次用药:再次出现症状或发现化验检查异常加3分;未再出现症状或发现化验检查异常不加分。Ⅴ既往有关该药引起药物性肝损害的报道:有加2分;无且该药上市不足5年不加分;无且该药上市超过5年减3分。总分>17分可确诊为药物性肝损害;14~17分很可能为药物性肝损害;10~13分可能为药物性肝损害;6~9分为药物性肝损害的可能性很小;<6分可排除药物性肝损害。
药物性肝损伤的治疗:1、停用致病药物。2、一般治疗。3、可选择的药物:①多烯磷脂酰胆碱②还原型谷胱甘肽③复方甘草甜素④腺苷蛋氨酸(思美泰)⑤前列腺素E⑥熊去氧胆酸⑦皮质激素:皮质激素在药物诱导的肝炎中可考虑使用,特别是那些有高敏证据者。
⑧乙酰半胱氨酸。4、人工肝支持治疗。
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