重症肌无力

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体系统参与，主要累及神经-肌肉接头突触后膜AChR的自身免疫性疾病。 二、重症肌无力的发病机制 环境因素与免疫遗传因素相互作用可能是导致重症肌无力发病的始动机制。其中，环境因素主要包括微生物如某些病毒的感染、某些药物如氨基糖甙类抗生素或D-青霉胺等的使用，而免疫遗传因素则取决于不同的人类白细胞抗原（HLA）等位基因、T细胞受体、免疫球蛋白、细胞因子等化学物质的基因多态性等，它们可能决定了罹患重症肌无力的易感性，并与种族、性别、发病年龄、伴随胸腺肿瘤、AChR抗体检出率、临床症状和治疗效果等密切相关。进一步的研究需要阐明包括基因多态性在内的免疫遗传危险因素之间及其与环境因素和重症肌无力病变发展之间的内在机制联系[1]。 重症肌无力的发生与发展有赖于抗AChR CD4+T细胞的活化，及其与B细胞相互作用产生高亲和力的特异性AChR抗体。根据分泌细胞因子的不同将CD4+T细胞分为不同的亚型，其中辅助T细胞（Th1）主要分泌白细胞介素-2（IL-2）、γ-干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），促进细胞免疫反应；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6和IL-10，促进体液免疫反应；而Th3细胞则主要分泌TGF-β，参与免疫抑制机制。此外NK细胞可通过直接或间接活化Th1细胞，NKT细胞和Treg细胞可通过抑制自身免疫反应等机制参与重症肌无力的病理生理过程。特异性AChR抗体主要通过激活补体系统、促进AChR降解，以及AChR功能阻滞等机制损害神经-肌肉接头的结构与功能。除了特异性AChR抗体外，部分重症肌无力患者的体内还存在抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体，通过破坏AChR在肌小管的聚集减少其数目而诱发产生重症肌无力临床症状。此外，逾50%重症肌无力患者以oMG起病，造成眼外肌易感性的可能机制包括：存在不同于骨骼肌的AChR抗原；具有特殊的多神经支配肌纤维；神经冲动所致终板电位与肌肉运动所需动作电位差值的安全因子远低于骨骼肌；以及高血流量导致局部免疫细胞和抗体水平升高等[2]。我们近年的研究发现，伴有胸腺肿瘤的oMG和gMG患者胸腺组织结构不同，其中表达的某些分子也不相同，初步揭示了oMG和gMG胸腺免疫病理的特性，提出了“胸腺免疫病理学特性可能决定了重症肌无力临床类型”的假设。进一步的工作需要研究更多的病例及相关因子之间的关系。此外，这项研究目前尚仅限于胸腺组织，胸腺免疫病理特性与外周细胞免疫和体液免疫之间的关系等问题仍然有待于深入的探讨。 重症肌无力的发病机制是什么   一、肌纤维变化：病程早期主要是在肌纤维间和小血管周围有淋巴细胞浸润以小淋巴细胞为主，此现象称为淋巴漏;在急性重症病中，肌纤维有凝固性坏死，伴有多形核白细胞的巨噬细胞的渗出;晚期肌纤维可有不同程度的失神经性改变，肌纤维细小。   二、胸腺的改变：重症肌无力中约有30%左右的患者合并胸腺瘤，40%-60%的患者伴有胸腺肥大，75%以上的患者伴有胸腺组织发生中心增生。腺瘤按其细胞类型分为：淋巴细胸型，上皮细胞型，混合细胞型，后两种常伴肌无力。   三、神经肌肉接头处的改变：神经肌肉接头部的形态学改变是肌无力病理中最特征的改变，主要表现在：突触后膜皱褶消失、平坦、甚至断裂。   只有了解重症肌无力的发病机制，才可以更好的去预防和治疗重症肌无力，从而摆脱疾病给大家带来的困扰。目前治疗重症肌无力最好的方法是细胞渗透修复疗法。 自1960年提出重症肌无力是一种自身免疫性疾病以来，α金环蛇毒素结合的研究发现乙酰胆碱受体数量减少，伴微小电位波幅降低和病情加重，在90%重症肌无力病人血清中测出独特的抗乙酰胆碱受体的抗体，因注意到此抗体在重症肌无力发病机制中的作用，设想此抗体减少有功能的乙酰胆碱受体，从而损害神经肌肉传导，其机制有：①它加速突触后膜上乙酰胆碱受体的退化。②高速或加速受体和抗体复合物细胞内的退化。③减少合成乙酰胆碱。④它与受体结合后，占领空间，妨碍受体与乙酰胆碱结合，加速受体的降解和破坏；通过调理素作用，选择性地破坏具有受体的公安厅触后膜。此外，实验性研究也发现此抗体在重症肌无力发病机制中的作用：①重症肌无力病人血清中有一种降低的体液因子，用蔗糖递度沉淀和离子交换色层分析法证明此因子为免疫蛋白IgG、IgG3。②把病血清中的IgG注入实验动物，可使其微小终板电位波幅降低，神经肌肉接头处乙酰胆碱受体减少。③把病人血清注入啮齿动物，则重症肌无力可被动转移给此类动物，实验的过敏性重症肌无力还能从一动物被动转移给另一动物。上述事例说明抗体在发病机制中对受体的破坏起着重要作用。但也不些研究发现：胸腺切除后的病人，血清中抗体的滴度从未转为阴性；血浆转换后，血清中抗体滴度的下降是短暂的，而临床症状的缓解可持续数周或数月。因此认为，血清中抗体滴度与临床症状并无直接关系，这可能是抗体滴度水平并不反应机体在神经肌肉接头处的活性。   补体也可能在重症肌无力发病机制中起作用。1977年Engel展示IgG和C3补体沉积在突触后膜有乙酰胆碱受体分布的节段和突触间隙退化接合褶的碎片上，这可能是抗体与受体结合后激活被体，破坏突触后膜，进一步发展到突触后膜由补体介导的溶解。   最近，Sahashi采用免疫过氧化物酶的方法展示出现C9在突触后接合褶和突触间隙，类似C3补体的分布区。激活C9补体致不可逆的膜破坏，这支持补体介导的溶解在重症肌无力膜破坏机制中的作用，这不同于其他情况，例如Ducenn脊髓病性肌萎缩，它的接合褶被破坏，并没有IgG或Cq补体参加。最近资料指出，胸腺可能激活补体的替代途径并加速此反应的过程，抗体也可能使受体引起补全倡导的溶解。   体液免疫机制很重要，但在重症肌无力发病机制中仍不能排除细胞介导的免疫机制。实验性研究展示，在后期发作的病人，其周围循环血中的T细胞减少，主要减少T细胞的亚类3AI和OKT4。切除胸腺后。这些变化恢复正常。   重症肌无力免疫学的病因尚无定论，自身免疫性疾病多发生在遗传的基础上，遗传柯能为其内因；在外因中，多数人认为与胸腺的慢性病毒感染有关。具有HLA-A1、A8、B8、B12、Dw3、的重症肌无力病人多为女性、青年起病，胸腺增生、无肿瘤、乙酰胆碱受体抗体检出率低，用抗胆碱酯酶药无效，早期切除胸腺疗效好。具有HLA-A2、A3的症肌无力病人多为男性，40岁以后起病，多合并胸腺瘤，乙酰胆碱受体抗体检出率高。上述提示遗传因素有重要作用。   胸腺的慢性、持续性病毒感染（胸膜炎），使其上皮细胞变成具有新抗原性的肌样细胞，它们与胚胎肌样细胞，它们与胚胎肌细胞很相似，是成熟淋巴细胞的前辈，胸腺B淋巴细胞增多，使B淋巴细胞出现异常，导致产生大量自身抗体。这些肌样细胞具有的乙酰胆碱受体，其抗原性与横纹肌细胞的乙酰胆碱受体有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的大量抗体，也抗横纹肌细胞神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体，于是引起自身免疫性疾病——重症肌无力。已患胸腺炎的胸腺，也可能产生一群T杀伤细胞，破坏神经肌肉接头处，或生殖出一群T辅助细胞，刺激周围循环血中的淋巴细胞产生乙酰胆碱受体抗体。   胸腺切除后症状缓解的原因，可能除掉了下列来源：①乙酰胆碱抗原；②乙酰胆碱受体抗体的产生；③直接攻击神经肌肉接头处已致敏的T杀伤细胞；④促使周围淋巴细胞生产抗体已致敏的T辅助细胞；⑤激活补体途径导致补体介导溶解的胸腺因素。也有不些重症肌无力病例胸腺切除无效，可能由于：①切除不完全；②神经肌肉接头处的损伤已不可逆；③在胸腺处，位于脾脏和周围淋巴结中的淋巴细胞群仍引起类胸腺的影响；④长期存活周围的T细胞仍有活性；⑤异原疾病机制，每位病人对胸腺影响的反应不同。 　 　重症肌无力的病因   一、肌纤维变化：病程早期主要是在肌纤维间和小血管周围有淋巴细胞浸润以小淋巴细胞为主，此现象称为淋巴漏;在急性重症病中，肌纤维有凝固性坏死，伴有多形核白细胞的巨噬细胞的渗出;晚期肌纤维可有不同程度的失神经性改变，肌纤维细小。   二、胸腺的改变：重症肌无力中约有30%左右的患者合并胸腺瘤，40%-60%的患者伴有胸腺肥大，75%以上的患者伴有胸腺组织发生中心增生。腺瘤按其细胞类型分为：淋巴细胸型，上皮细胞型，混合细胞型，后两种常伴肌无力。   三、神经肌肉接头处的改变：神经肌肉接头部的形态学改变是肌无力病理中最特征的改变，主要表现在：突触后膜皱褶消失、平坦、甚至断裂。 【分享】简述重症肌无力（概述、病因与发病机制） 重症肌无力，主要是乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）介导的，细胞免疫依赖的，补体参与的，一种神经-肌肉接头处传导障碍的自身免疫性疾病，病变主要累及神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体。乙酰胆碱受体抗体阴性病人，是因为有抗体针对神经-肌肉接头突触后膜的受体酪氨酸激酶。         肌肉的运动，是由运动神经支配的。通常情况下，运动神经末梢与肌肉细胞并不做直接的接触，而是被充满了细胞外液的间隙隔开，这个间隙，就是通常所说的神经-骨骼肌接头处。当有神经冲动传来时，运动神经末梢（突触前膜）是通过释放信使（乙酰胆碱）到接头间隙的细胞外液中，然后乙酰胆碱再与肌肉细胞膜（突触后膜）上乙酰胆碱受体结合而传递运动的信息，从而引起运动。打个比方，乙酰胆碱是运动神经送出的钥匙，而肌肉细胞膜上的乙酰胆碱受体就像门锁一样，只有用钥匙才能打开门锁，而重症肌无力的患者，是由于体内产生了阻止或破坏钥匙（乙酰胆碱）与锁（乙酰胆碱受体）结合的物质（乙酰胆碱受体抗体、酪氨酸激酶抗体），才导致一系列临床症状的发生。         本病的临床特征为——部分或全身骨骼肌易于疲劳，呈波动性肌无力，常具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。本病在一般人群中发病率为（8~20）/10万，患病率为50/10万。         病因与发病机制     正常的胸腺是T细胞成熟的场所，T细胞可介导免疫耐受，以免发生自身免疫反应，而乙酰胆碱受体抗体由B细胞在增生的胸腺中产生。重症肌无力患者中，胸腺几乎都有异常，10%~15%重症肌无力患者合并胸腺瘤，约70%患者有胸腺肥大，淋巴滤泡增生。         本病的发病机制可能为：患者体内产生的乙酰胆碱受体抗体，在补体参与下与乙酰胆碱受体发生应答，使80%的肌肉乙酰胆碱受体达到饱和，经由补体介导的细胞膜溶解作用使乙酰胆碱受体大量破坏，导致突触后膜传导障碍而产生肌无力。在80%~90%重症肌无力患者外周血中可检测到乙酰胆碱受体特异性抗体，而在其他肌无力中一般不易检出，因此对诊断本病有特征性意义。         另外，在胸腺中已检到乙酰胆碱受体亚单位的mRNA，在正常和增生的胸腺中都能发现具有横纹并载有乙酰胆碱受体的“肌样细胞”，因此推测在一些特定的遗传素质的个体中，由于病毒或其他非特异性因子感染胸腺后，导致“肌样细胞”表面的乙酰胆碱受体构型发生变化，刺激机体的免疫系统产生乙酰胆碱受体抗体。         胸腺激素在正常情况下促进T辅助细胞的分化，但长期过量合成可引起自身免疫反应，可能发生重症肌无力；终板乙酰胆碱受体抗原免疫原性的改变也是可能的诱发因素。         重症肌无力患者，常合并其他自身免疫性疾病如甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、恶性贫血和天疱疮等，也提示重症肌无力是一种自身免疫病。         重症肌无力患者HLA基因型（B8、DR3、DQB1）的频率较高，提示其发病可能与遗传因素有关。             病理     约70%成人型重症肌无力患者的胸腺不退化，重量较正常人重，腺体有淋巴细胞增殖。约10%患者存在胸腺瘤。         约50%病例肌肉内有淋巴细胞聚集，其周围有小坏死灶，但无周围血管受累。少数病例，尤其是无胸腺瘤的患者，有散在的肌纤维坏死，伴炎性细胞浸润。         神经-肌肉接头处的病理改变明显，突触后膜皱褶丧失或减少，突触间隙加宽。在残余的突触皱褶中，用免疫化学方法可证实有抗体和免疫复合物存在。