【2017年整理】碳青霉烯酶进展

【2017年整理】碳青霉烯酶进展 碳青霉烯酶的研究进展 碳青霉烯类具有非常广泛的抗菌活性，因能抵抗大多数内酰胺酶的水解，故常用于产超广谱 -内酰胺酶(ESBL)和/或去阻遏 AmpC -内酰胺酶(AmpC)菌株引起严重感染的治疗但碳青霉烯耐药肠杆菌的出现，给临床治疗带来了极大困难。通常，革兰阴性菌对碳青霉烯类的耐药机制，一是 AmpC 酶过度表达联合OMP 丢失;二是 PBP 对碳青霉烯类亲和力的改变;三是碳青霉烯酶(Carbapenemases)的产生在这些机制中，最突出的是碳青霉烯酶。 一、 碳青霉烯酶的分类及有关细菌 碳青霉烯酶是指能够明显水解亚胺培南或美罗培南的一类β-2内酰胺酶 ,包括 Ambler分子分类的 A、 B、 D 3类酶。 A类为丝氨酸酶 ,其活性部位具有丝氨酸结构 ,属于 Bush分群中的第 2f亚组。A 类碳青霉烯酶少见 ,包括阴沟肠杆菌( I M I2 1和 NMC2 A)、 黏质沙雷菌中由染色体介导的 NMC2 A、 Sme2 1、 Sme2 2、 Sme2 3、I M I2 1酶 ,以及肺炎克雷伯菌、 铜绿假单胞菌中质粒介导的 KPC1、GES2 2酶。这类酶都是青霉素酶 ,他们对亚胺培南的水解活性强于美罗培南 ,可以引起青霉素类、 氨曲南、 碳青霉烯类耐药 ,而对第 3代头孢菌素通常敏感。三唑巴坦、 克拉维酸可以抑制此类酶 ,但不被乙二胺四乙酸 ( EDT A)所抑制。 Amble分类 D类为丝氨酸酶 ,属于 Bush分群中的第 2d亚组 ，其活性部位具有丝氨酸结构 ,由blaOXA等位基因编码 ,仅见于不动杆菌。 Amble分类 B类是金属酶 ,属于 Bush分类 3组 ,是一种需金属离子发挥活性的β-内酰胺酶 ,由 bla I MP、 blaV I M、 blaSPM和 blaGI M编码 ,可被EDT A所抑制 ,染色体介导或质粒介导,存在于多种不同革兰阳性和革兰阴性细菌中。金属酶均可明显水解亚胺培南,能水解除单环类抗菌药物以外的绝大多数β-内酰胺类抗菌药物,但对于其他β-内酰胺类抗菌药物的水解能力有较大差异。临床使用亚胺培南等碳青霉烯类抗菌药物大大增加, 导致金属β-内酰胺酶产生率有不断上升的趋势。目前尚未开发出有效的金属酶抑制剂。 二、碳青霉烯酶的研究进展 对碳青霉烯酶的研究主要着重于对A、B、D 3类酶的种类、分布、生化特性、流行病学等的研究和相关菌株耐药性的研究。 (一)A、D类碳青霉烯酶的研究 1、A类碳青霉烯酶的研究 自从 20年多前发现第一个 A 类碳青霉烯酶以来，至今已发现 6 群不同的酶，包括 GES、 KPC、 SME、 IMI/NMC-A 、SHV-38和 SFC-1，其中 GES、KPC 和 IMI-2 由质粒编码，其他均由染色体介导 依据Bush-J-M 分类系统，这些酶分为 4个不同的表型 亚群，即 2br 、2be、 2e 和 2f 亚群。与其他 A 类 -内酰胺酶一 样， A 类碳青霉烯酶利用活性位点丝氨酸残基灭活 -内酰胺类药物，可水解青霉素类、头孢菌素类、单酰胺类和碳青霉烯类，这种活性可被克拉维酸和他唑巴坦所抑制，但对 EDTA 不敏感。 成熟A 类碳青霉烯酶是单体酶，含有 265~269 个氨基酸残基，分子量为25~32kDa， pI 为 5.8~9.7。与其他丝氨酸酶一样， A 类碳青霉烯酶也通过 3 步催化机制(包括酰化和脱酰基)来发挥作用。与 D 类和 B 类碳青霉烯酶一样，对美罗培南的水解率低于亚胺培南，但对美罗培南的亲和力却始终高于亚胺培南。 尽管A 类碳青霉烯酶群体中的氨基酸序列一致性较低，但却具有能使它们水解碳青霉烯类的相似的蛋白折叠(Proteinfolds)。除SHV-38 以外， A 类碳青霉烯酶的一个共同特征，是在Cys69和 Cys238之间均含有一个二硫键，这个键可以稳定蛋白折叠。二硫键是水解所有 -内酰胺类所必需的，并非仅针对碳青霉烯类的水解，它是稳定酶结构的一种需要。 目前，产 A 类碳青霉烯酶菌株感染仍较少见，大多为零星出现SME、IMI/NMC-A 和 SFC-1 均由染色体编码，尽管对碳青霉烯类表现为高水平耐药，但对超广谱头孢菌素仍保持敏感，因此，目前尚未引起广泛的临床问题。令人担忧的是 KPC 和GES 酶的出现与扩散。 2、D类碳青霉烯酶的研究 1993年 , PAT ON等报道的第一个具有碳青霉烯酶活性的β-2 内酰胺酶 ,纯化于 1985年分离于苏格兰爱丁堡病人的多重耐药鲍曼不动杆菌,命名为 AR I2 1。。直到 2000年 ,DONALD等对 AR I2 1酶 的氨基酸进行序列分析 ,将其命名为 OXA2 23。2000,2004年之间 ,在世界各地又发现了 6种新的 D类碳青霉烯酶。随后又在许多国家碳青霉烯类耐药菌株中发现了 7种 D类酶。迄今为止 ,在121种 OXA型酶种 ,至少有 45种具有碳青霉烯酶活性。 成熟 D类碳青霉烯酶含有 243,260个氨基酸残基 ,分子量为 23,35 . 5 kDa不等 , p I为 5 . 1, > 9 . 0。该类酶对亚胺培南的水解速率是青霉素的 1%,3% ,对苯唑西林的水解速率是青霉素的 2倍 ,对三代头孢菌素的水解活性很弱;其活性可被他唑巴坦和克拉维酸所抑制。 对携带编码 D类碳青霉烯酶重组质粒的大肠埃希菌转化结合子或转化株的体外抗生素敏感性研究发现 ,它们对氨基青霉素和羧基青霉素高水平耐药 ,对脲酰基青霉素的敏感性不定 (仅 OXA2 40和 OXA2 48对哌拉西林耐药 ) ;对头孢菌素类 ,包括窄谱头孢菌素、 氧亚氨基头孢菌素和 72 α2 甲氧基头孢菌素、 氧头孢烯类以及单酰胺类均敏感 (仅 OXA2 48对头孢噻吩耐药 )。除了 OXA2 23显示哌拉西林在他唑巴坦存在下其M I C值降低 8倍以外 ,其他对克拉维酸和他唑巴坦的抑制作用不敏感。 通常 ,D类碳青霉烯酶表现出弱碳青霉烯水解活性 ,产该类酶的分离菌对碳青霉烯类的耐药 ,可能是同时伴有其他耐药机制的结果 ，如外膜孔蛋白丢失、 泵出作用增强、 青霉素结合蛋白 ( PBP)改变等。产 D类碳青霉烯酶 (OXA2 51除外 )均显示对亚胺培南和美罗培南的高水平 (M I C > > 8 mg/L ) 耐药 ,但在大肠埃希菌中仅表现为敏感性 减低 (M I C ?2mg/L),有力证明了其他耐药机制的存在。PO I REL等报道的产 OXA2 48的肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类高水平耐药(M I C = 64 mg/L ) ,可能是由于该菌株 blaOXA2 48基因与IS1999联合导致OXA2 48的过度产生、 以及 36 kDa孔蛋白缺乏所致。产 OXA2 24的鲍曼不动杆菌中 ,由于 2种外膜孔蛋白 (22 kD和 33 kD)表达减低限制了外膜通透性 ,从而导致了对亚胺培南和美罗培南的高度耐药 (其 M I C分别为 128和 256mg/L)。而产生 OXA2 23和 OXA2 58的鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的高水平 (M I C?32 mg/L)耐药 ,可能是 D类碳青霉烯酶的高度表达与泵出作用增强的结果。 此外 ,产 D类碳青霉烯酶的鲍曼不动杆菌也可对非β2 内酰胺类抗生素耐药 ,如氨基糖苷类、 氟喹诺酮类、 磺胺类、 氯霉素和四环素等。 D类碳青霉烯酶主要分布于临床分离的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌 ,以OXA2 23最为流行 ,其次是 OXA2 58和 OXA240。1998年以来 ,产 OXA2 23不动杆菌引起的医院暴发感染见于世界各地 ,如巴西、 英国、 塔希提岛等。韩国某医院产 OXA2 23鲍曼不动杆菌的暴发感染持续了 8个月 ,涉及 36例病人。在我国 ,李蓉等报道了南昌鲍曼不动杆菌流行株 80%携带 OXA2 23基因。王辉等报道 ,在收集的来自 1999,2005年我国不同地区 11家教学医院的 221株亚胺培南耐药不动杆菌中 , 97 . 7%的菌株含有 OXA2 23样基因 ,说明 OXA2 23在我国广泛分布。 DA SI LVA等则报道了 1998,2003年分离于 3家葡萄牙大学医院 162株亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌 ,所有菌株具有类似的多重耐药模式 ,包括亚胺培南耐药 (M I C > 32 mg/L)。结果显示 ,多重耐药鲍曼不动杆菌流行克隆携带blaOXA2 40 ,表明 OXA2 40在葡萄牙存在持续流行。2005年 , LO2LANS等报道了产OXA2 40鲍曼不动杆菌在美国芝加哥多个城市引起的暴发感染 , 100株鲍曼不动杆菌中 , 97%均归于1个克隆 ,说明在该地区为鲍曼不动杆菌的单克隆传播。 实验已经证明 ,细菌产生针对某一底物的低水平活性酶 ,当这个底物存在时可能促进这个酶更有效。从广谱酶进化到超广谱酶、 耐酶抑制剂酶或碳青霉烯酶的现象在产SHV酶的铜绿假单胞菌、 鲍曼不动杆菌中已经得到证实。因此 ,可以预言 ,碳青霉烯类抗生素的广泛应用可能导致铜绿假单胞菌、 鲍曼不动杆菌产生更有效的水解酶 ,其前景另人担忧。 (二)相关菌株耐药性的研究 1、鲍曼不动杆菌耐药性及碳青霉烯酶的研究 鲍曼不动杆菌( A ci netobacter baumanni i , A .B aumanni i)是重要的医院感染病原菌 ,在发生于下呼吸道医院感染的革兰阴性病原菌中 ,其仅次于大肠埃希菌和铜绿假单胞菌 ,居第三位。其耐药率逐 年上升,出现了泛耐和全耐菌株 ,世界各地均有多重耐药 A . B aumanni i 导致医院感染流行的报道。在综合性医院的 ICU 及移植病房 ,常常因为多重耐药A . B aumanni i感染导致最终的治疗失败。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药机制主要包括通透性降低、流出泵过度 表达、碳青霉烯酶的产生。其中OXA型碳青霉烯酶是引起世界范围鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物耐药的最重要原因。 目前实验研究显示鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦较为敏感,对其他抗菌药物耐药情况严重;对耐碳青霉烯类药物的菌株多重耐药性尤其显著,临床应加强检测和监测。主要 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 为PCR检测及基因序列分析 。 魏艳艳对2005年安徽省部分医院(18家)临床分离的鲍曼不动杆菌的耐药性进行了研究。结果显示鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率最低(6.4%)、其次为美罗培南(20.5%)和头孢哌酮/舒巴坦(29.7%) ,对四环素的耐药率最高(81.5%);其余抗菌药物耐药率均在50%左右或以上。采用聚合酶链反应扩增IMP、VIM、OXA型碳青霉烯酶基因并测序并采用ERIC-PCR方法进行产酶菌株的同源性检测显示安徽省18家医院分离出的耐亚胺培南和/或美罗培南鲍曼不动杆菌主要产OXA- 24型和IMP型碳青酶烯酶,部分菌株同时产2种或以上碳青霉烯酶,且少数产酶菌株间存在克隆传播现象。 冯红军等对在平顶山市第一人民医院收集到的亚胺培南耐菌株进行耐药性分析 , 并对碳青霉烯酶基因进行了检测。 217株鲍曼不动杆菌中头孢哌酮 /舒巴坦耐药率最低 ,其次是亚胺培南 ,再者是头孢他啶和哌拉西林 /他唑巴坦。产OXA2 23型β2 内酰胺酶是鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药的重要原因。周敏等的研究也显示携带 OXA-23型碳青霉烯酶基因的鲍曼不动杆菌对临床常用抗菌药的耐药率高其编码基因为blaOXA-23。 另外，胡源等的研究表明碳青霉烯酶基因PCR扩增用于检测鲍曼不动杆菌特异性较高,但如果仅从扩增片段长度判断,存在出现假阴性的可能。 在国外，Heritier等通过质粒转导的试验证实Ade-ABC外排泵系统的过度表达联合 OXA 酶的表达可以共同导致较高水平的耐药可以推断临床中产碳青霉烯酶的不动杆菌对多种药物的多重耐药可能是由多种碳青霉烯酶共同作用并联合其他机制，例如药物靶位结合蛋白的变异导致与药物亲和力降低、细菌外膜蛋白通透性降低等所导致的高水平耐药，各种耐药机制之间的协同关系仍需进一步研究。 2、对肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的研究进展 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶( Klebsiella pneum oniaecarbapenemase , KPC酶 )最早在一株亚胺培南耐药的肺炎克雷伯菌中被发现。从 2000年以后 ,KPC酶家族陆续在美国的新英格兰和亚特兰大地区被发现 ,主要在克雷伯菌属中 ,也在其他菌株中被发现。由于肠杆菌是临床上重要的医院感染菌 ,其对碳青霉烯类抗菌药物的耐药给临床抗感染治疗带来了极大困难。 在我国，2008年冯雅君等收集浙江大学医学院附属第一医院2006年3月至9月住院患者连续分离、不重复的对碳青霉烯类抗生素敏感性下降的肺炎克雷伯菌10株，采用Etest法、电聚焦电泳(IEF)、聚合酶链反应(PCR)及序列分析、接合试验等分析得到10株菌株对p一内酰胺类抗生素呈多重耐药，但对多黏菌素(替加环素，复方SMz敏。质粒介导的KPC一2造成肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素敏 感性下降(并短暂流行;携带KPC一2基因的临床菌株同时携带多种耐药基因。 近几年的研究表明KPC酶主要包括三类。 KPC 1酶 2001年有学者在美国北卡罗来纳州肺炎克雷伯菌中发现由质粒介导的 KPC 1酶。耐药表型表现出高度亚胺培南和美罗培南耐药性 ,当存在克拉维酸时 ,针对亚胺培南和美罗培南的β2 内酰胺酶活性被抑制;对头孢菌素类抗菌药物和氨曲南也耐药。KPC 1基因由大约 50 kb的非结合性质粒携带。基因测序显示 ,核苷酸序列不同于基因库中已有的编码β2 内酰胺类酶的基因。氨基酸序列分析显示 , KPC2 1与来源于黏质沙雷菌 S6的可水解碳青霉烯的β2 内酰胺酶Sme2 1有45%的同源性 , 其他 3种 A类碳青霉烯酶 (Nmc2A、I M I2 1、 Sem2 1) 间在核酸水平上相互的相似性> 90% , 说明 KPC1酶可能具有与这 3种密切相关的 A类碳青霉烯酶不同的起源。 KPC 1酶是一种新的属于 A类 Bush 2f组的可水解碳青霉烯的β2 内酰胺酶 , 肺炎克雷伯菌 1534的碳青霉烯耐药性主要由KPC 1酶介导 , 孔蛋白表达的改变可能也起了某种作用。 KPC 2酶 2002年报道 , 1998年在马里兰州一名 4岁腹泻患儿粪便里分离出一株沙门菌(AM04707) ,出现了耐大多数β2 内酰胺类抗菌药物和亚胺培南的表型 ,检测出 KPC22酶。2003年 ,国际癌症研究协会 ( I CARE)项目报道了在1998年纽约州医院发现一株产酸克雷伯菌 (产酸克 3127)产 KPC 2酶。KPC 2酶与 KPC 1酶有一个氨基酸的改变，S174G,分类也属于 A类 Bush 2f组。。KPC 2酶 从肠炎沙门菌和肺炎克雷伯菌而来 ,DNA序列表明 ,编码 KPC 2的质粒与沙门菌中的质粒有 98%的同源性 ,因此 ,此质粒可在肠杆菌中结合而传播 KPC 2。KPC 2酶能单独引起碳青霉烯类耐药 ,不依赖于膜孔蛋白的丢失 ,基因由可转移的70 kb质粒编码 ,位于质粒的转座子上 ,具有高传播可能。Smith Moland等在一株肺炎克雷伯菌中发现 KPC酶的同时 ,表型试验检测到菌株超广谱β2 内酰胺酶 ( ES BL s)阳性 ,产 ES BL s为临床检测 KPC- 2酶带来一定困难。 KPC 3酶 2000年4月至2001年4月 ,纽约 TISCH医院的重症监护病房有24例患者被感染了碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌 ,这是首次报道的亚胺培南耐药的肺炎克雷伯菌引起的感染。凝胶脉冲场电泳 ( PFGE)证实了此次医院感染由3个不同的克隆株引起,分别为 CL5761、CL5762、 CL5763。聚合酶链反应 ( PCR)扩增发现了一种新的 KPC酶 — — —KPC 3酶。药敏结果显示 ,对亚胺培南、 美罗培南、 头孢他啶、 哌拉西林 、三唑巴坦、 庆大霉素敏感性降低 ,但对四环素敏感。KPC2 3由 75 kb的质粒编码 ,可以结合转移。KPC3酶是由 882 bp的碱基编码的 293个氨基酸残基的肽链 ,和 KPC 1酶相比有 2个碱基的改变。可通过电穿孔转移和结合。结合实验发现 ,所有的 KPC结合子对碳青霉烯类的药敏比原菌株要敏感。KPC-1、KPC-3 酶均需要结合膜孔蛋白ompK35,其表达缺失引起对碳青霉烯类的耐药。 目前产 KPC酶的细菌已经在全球范围内广泛播撒,中国也已经报道,造成了对碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类和氨曲南在内的 几乎所有β2 内酰胺类抗菌药物耐药,并且产 KPC酶的菌株种类正在增加,随时可能引起医院感染的爆发和流行,因此产 KPC酶细菌的感染将是我们面临的严重问题,应引起微生物学家和临床医师的高度重视。 3、铜绿假单胞菌的耐药性及碳青霉烯酶的研究进展 铜绿假单胞菌是一种常见的医院内获得性感染条件致病菌， 在医院感染病原菌中检出率最高。该菌耐药性强， 耐药谱广， 对多种抗菌药物表现为天然或获得性耐药， 故其所致感染可供选择的有效抗菌药物甚少。碳青霉烯类抗生素是目前临床上使用的抗铜绿假单胞菌较为有效的药物， 但随着临床的广泛应用，铜绿假单胞菌对亚胺培南等产生了耐药性， 使得临床上对耐碳青霉烯类抗生素的铜绿假单胞菌治疗极为困难。 从 ,,世纪 ,,年代有报道以来， 铜绿假单胞菌耐药率呈明显上升势头。哥伦比亚一家有着 ,,,个床位的中心分离出的铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率从,,,,年的,,、 ,,,,年的,, ,， 到,,,,年超过了4, ,。中国上海,,,,年分离出的 ,,,,株铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率为,1 ,。 其耐药机制主要有:?碳青霉烯酶的产生;?药物作用靶点的改变;?主动外排泵的过量表达;?高产AmpC酶伴外膜孔蛋白的丢失。碳青霉烯酶可由细菌染色体编码，也可由质粒编码，一旦染色体编码的耐药基因转移到可传递的质粒上，可与质粒上其它耐药基因组合在一起形成多重耐药，并导致耐药性的传播。OXA50型酶是唯一 一个在铜绿假单胞菌中发现的D类碳青霉烯酶。该酶位于染色体上，它编码的蛋白质是poxB酶(D类)的前体。 郝维敏等用法国梅里埃公司的VITEK32全自动细菌鉴定与药敏系统检测其耐药性，用双纸片协同法检测铜绿假单胞菌产金属酶得出 IRPA(亚胺培南耐药的PA)对抗菌药物的耐药率明显高于ISPA(亚胺培南敏感的PA)且呈多重耐药 ,产金属酶是铜绿假单胞菌耐亚胺培南的主要机制之一。 参考文献 1. 魏艳艳 鲍曼不动杆菌的耐药性及B类和D类碳青霉烯酶的研 究 安徽医科大学2009 2. 胡源,何利华, 张建中 bla_(OXA-51-like)碳青霉烯酶基因PCR扩增 用于鲍曼不动杆菌检测的可行性评价 中国病原生物学杂志 3. 李金钟 A类碳青霉烯酶的研究进展 中国热带医学2009年第9 卷第5期 4. 李金钟 D类碳青霉烯酶的研究进展 中国微生态学杂志2009 年 6月第 21卷第 6期 5. 周敏,黄茂,梅亚宁 鲍曼不动杆菌OXA23 型碳青霉烯酶相关耐药 基因分析 南京医科大学学报(自然科学版)第29卷第8期 2009 年 8 月 6. 冯红军,牛丽林,李花茹,付玉军,牛胜利,米彩锋 鲍曼不动杆菌耐 药性及碳青霉烯酶的研究 中国实用医药 2009年3月第4卷第 7 期 7. 杜蓉,冯萍,陈慧莉,俞汝佳,高燕渝,史映红,孙菡,王亚娟 鲍曼不动 杆菌临床分离株耐药性与 OXA碳青霉烯酶基因型研究 四川 大学 学报( 医学版)2009 ; 40( 2) :272 2 274 8. 汤瑾,李卿,蒋燕群 对肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的研究进展 检验 医学2010年月第25卷第1期 9. 冯雅君,沈萍,杜小幸,俞云松,李兰娟 产碳青霉烯酶KPC一2肺炎 克雷伯菌局部流行 10. OXA--50型碳青霉烯酶基因在铜绿假单胞菌中分布的初步研究 中国抗生素杂志 11. 郝维敏,刘杰,杨晓春 耐亚胺培南铜绿假单胞菌产金属酶及耐药 监测 中华全科医学2009年4月第 7卷第4期 总黄酮 生物总黄酮是指黄酮类化合物，是一大类天然产物，广泛存在于植物界，是许多中草药的有效成分。在自然界中最常见的是黄酮和黄酮醇，其它包括双氢黄(醇)、异黄酮、双黄酮、黄烷醇、查尔酮、橙酮、花色苷及新黄酮类等。 简介 近年来，由于自由基生命科学的进展，使具有很强的抗氧化和消除自由基作用的类黄酮受到空前的重视。类黄酮参与了磷酸与花生四烯酸的代谢、蛋白质的磷酸化、钙离子的转移、自由基的清除、抗氧化活力的增强、氧化还原作用、螯合作用和基因的表达。它们对健康的好处有:( 1 ) 抗炎症 ( 2 ) 抗过敏 ( 3 ) 抑制细菌 ( 4 ) 抑制寄生虫 ( 5 ) 抑制病毒 ( 6 ) 防治肝病 ( 7 ) 防治血管疾病 ( 8 ) 防治血管栓塞 ( 9 ) 防治心与脑血管疾病 ( 10 ) 抗肿瘤 ( 11 ) 抗化学毒物 等。天然来源的生物黄酮分子量小，能被人体迅速吸收，能通过血脑屏障，能时入脂肪组织，进而体现出如下功能:消除疲劳、保护血管、防动脉硬化、扩张毛细血管、疏通微循环、活化大脑及其他脏器细胞的功能、抗脂肪氧化、抗衰老。 近年来国内外对茶多酚、银杏类黄酮等的药理和营养性的广泛深入的研究和临床试验，证实类黄酮既是药理因子，又是重要的营养因子为一种新发现的营养素，对人体具有重要的生理保健功效。目前，很多著名的抗氧化剂和自由基清除剂都是类黄酮。例如，茶叶提取物和银杏提取物。葛根总黄酮在国内外研究和应用也已有多年，其防治动脉硬化、治偏瘫、防止大脑萎缩、降血脂、降血压、防治糖尿病、突发性耳聋乃至醒酒等不乏数例较多的临床报告。从法国松树皮和葡萄籽中提取的总黄酮 " 碧萝藏 "-- (英文称 PYCNOGENOL )在欧洲以不同的商品名实际行销应用 25 年之久，并被美国 FDA 认可为食用黄酮类营养保健品，所报告的保健作用相当广泛，内用称之为 " 类维生素 " 或抗自由基营养素，外用称之为 " 皮肤维生素 " 。进一步的研究发现碧萝藏的抗氧化作用比 VE 强 50 倍，比 VC 强 20 倍，而且能通过血脑屏障到达脑部，防治中枢神经系统的疾病，尤其对皮肤的保健、年轻化及血管的健康抗炎作用特别显著。在欧洲碧萝藏已作为保健药物，在美国作为膳食补充品(相当于我国的保健食品)，风行一时。随着对生物总黄酮与人类营养关系研究的深入，不远的将来可能证明黄酮类化合物是人类必需的微营养素或者是必需的食物因子。性状:片剂。 功能主治与用法用量 功能主治:本品具有增加脑血流量及冠脉血流量的作用，可用于缓解高血压症状(颈项强痛)、治疗心绞痛及突发性耳聋，有一定疗效。 用法及用量:口服:每片含总黄酮,,,,，每次,片，,日,次。 不良反应与注意 不良反应和注意:目前,暂没有发现任何不良反应. 洛伐他丁 【中文名称】: 洛伐他丁 【英文名称】: Lovastatin 【化学名称】:(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基 -8-[2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基]-1-萘酯 【化学结构式】: 洛伐他丁结构式 【作用与用途】洛伐他丁胃肠吸收后，很快水解成开环羟酸，为催化胆固醇合成的早期限速酶(HMG,coA还原酶)的竞争性抑制剂。可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的胆固醇含量。亦可中度增加高密度脂蛋白胆固醇和降低血浆甘油三酯。可有效降低无并发症及良好控制的糖尿病人的高胆固醇血症，包括了胰岛素依赖性及非胰岛素依赖性糖尿病。 【 用法用量】口服:一般始服剂量为每日 20mg，晚餐时1次顿服，轻度至中度高胆固醇血症的病人，可以从10mg开始服用。最大量可至每日80mg。 【注意事项】?病人既往有肝脏病史者应慎用本药，活动性肝脏病者禁用。?副反应多为短暂性的:胃肠胀气、腹泻、便秘、恶心、消化不良、头痛、肌肉疼痛、皮疹、失眠等。?洛伐他丁与香豆素抗凝剂同时使用时，部分病人凝血酶原时间延长。使用抗凝剂的病人，洛伐他丁治疗前后均应检查凝血酶原时间，并按使用香豆素抗凝剂时推荐的间期监测。 他汀类药物 他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。 结构比较 辛伐他汀(Simvastatin)是洛伐他汀(Lovastatin)的甲基化衍化物。 美伐他汀(Mevastatin，又称康百汀，Compactin)药效弱而不良反应多，未用于临床。目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀(Pravastatin)。 体内过程 洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。 相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。 除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。 用药注意 大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药;如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌 酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。 红曲米 天然降压降脂食品——红曲米 红曲 红曲米又称红曲、红米，主要以籼稻、粳稻、糯米等稻米为原料，用红曲霉菌发酵而成，为 棕红色或紫红色米粒。 红曲米是中国独特的传统食品，其味甘性温，入肝、脾、大肠经。早在明代，药学家李时珍所著《本草纲目》中就记载了红曲的功效:营养丰富、无毒无害，具有健脾消食、活血化淤的功效。上世纪七十年代，日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中 发 现 了 能 够 降 低 人 体 血 清 胆 固 醇 的 物 质 莫 纳 可 林 K( Monacolin-k ) 或 称 洛 伐 他 汀 ， (Lovastatin) ，引起医学界对红曲米的关注。1985 年，美国科学家 Goldstein 和 Brown 进一 步找出了 Monacolin-k 抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖，红曲也由此名声大噪。 红曲米的医疗保健功效如下: 1.降压降脂:研究表明，红曲米中所含的 Monacolin-K 能有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶 还原酶的作用，降低人体胆固醇合成，减少细胞内胆固醇贮存;加强低密度脂蛋白胆固醇的 摄取与代谢，降低血中低密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而有效地预防动脉粥样硬化;抑制肝 脏内脂肪酸及甘油三酯的合成，促进脂质的排泄，从而降低血中甘油三酯的水平;升高对人 体有益的高密度脂蛋白胆固醇的水平， 从而达到预防动脉粥样硬化， 甚至能逆转动脉粥样硬 化的作用。 2.降血糖:远藤章教授等人曾直接以红曲菌的培养物做饲料进行动物试验，除确定含有红曲 物的饲料可以有效地使兔子的血清胆固醇降低 18%~25%以上外，又发现所有试验兔子在食 入饲料之后的 0.5 小时内血糖降低 23%~33%，而在 1 小时之后的血糖量比对照组下降了 19%~29%。说明红曲降糖功能显著。 3.防癌功效:红曲橙色素具有活泼的羟基，很容易与氨基起作用，因此不但可以治疗胺血症 且是优良的防癌物质。 4.保护肝脏的作用:红曲中的天然抗氧化剂黄酮酚等具有保护肝脏的作用。 压乐胶囊 压乐胶囊成分 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取 压乐胶囊 的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002: 降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008: 6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受 损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” “红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” “红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” 通 知 各地消费者: 为了打击假冒伪劣产品，保护消费者利益，公司从2011年4月起， 正式委托国家GMP认证企业 吉林市隆泰参茸制品有限责任公司 生产我公司产品《压乐牌鑫康延平胶囊》(以下简称压乐)。 按照国家规定，《压乐》产品盒子和说明 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 做以下相应调整: 1.委托生产企业由原来的“山西天特鑫保健食品有限公司”， 改为“吉林市隆泰参茸制品有限责任公司”。 2.生产地址由原来的“山西省大同县马连庄”，改为“吉林 省桦甸市经济开发区”。 3. 产品企业 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 由“Q140200TTX009-2010”改为“Q/HDLTS. 09-2011”. 4.卫生许可证由“晋卫食证字(2007)140000-110039号”， 改为吉卫食证字(2008)第220282-SC4348号。 5.增加了食品流通许可证号SP1101051010090481(1-1)。 6.盒子上增加了“数码钞票花纹防伪”技术，包装上的花纹 清晰，仔细观看，花纹中间有“压乐”字样。 北京鑫康胜生物技术开发有限公司 2011年4月6日 本店郑重声明:不卖假货! 每天解释防伪码的问题真的很累～请顾客买之前先看完。厂家因为不让在网上出售，所以我们的防伪码都要刮掉，那个防伪码对于顾客来讲是查询真伪用的，但是对于代理来讲是厂家用来查串货用的，所以我们网上出售一定要撕掉，希望您理解～如果您不能接受的话，请不要拍，免得没有必要的麻烦～以后凡是因为防伪码被撕申请退货的顾客，本店一律不支持～请您考虑好了再拍～~ 我们盒子上的防伪挖掉了一部分，是查不了的，因为厂家严查网上低价串货，厂家可以从防伪数字查出货源，不能接受的请不要拍～绝对正品，收到可以试用几天满意在确认，不满意可以全额退款! 谁能详细给我介绍一下药品串货。谢谢～ 浏览次数:697次悬赏分:0 | 解决时间:2010-9-12 16:15 | 提问者:yanyecc 最佳答案 药品串货是一种违规操作。一般来说药品的经营，在地方都是有代理商，代理商是负责独家供货，而药品的生产厂家也会给予市场保护，每个地区不能出现同样品种的经营代理商。串货是指通过厂家发货到其他的地方，再把药品流通到有生产厂家代理商的地方市场去销售，形成了市场冲撞～ 分享给你的朋友吧: 新浪微博 回答时间:2010-9-2 22:29 药品串货对药厂有什么害处 浏览次数:607次悬赏分:0 | 解决时间:2010-10-22 11:52 | 提问者:匿名 最佳答案 首先明确什么是串货。 串货的种类有以下3种: 1.良性串货:厂商在市场开发的初期，有意或者无意地选中了市场中流通性强的经销商，使其产品迅速流向市场空白区域和非重要区域。 2.恶性串货 :经销商为了获得非正常利润，蓄意向自己辖区外的市场倾销商品。 恶意串货形成的5个大的原因: 1.市场饱和; 2.厂商给予的优惠政策不同; 3.通路发展的不平衡; 4.品牌拉力过大而通路建设没跟上; 5.运输成本不同导致经销商投机取巧。 对厂家来说:——害处 可追溯性差，出了事搞不清状况。 价格体系混乱长远看影响品牌发展。 消费者得不到应有保证，经销商受到打击，不利于渠道建设。 当然也有好处。所以窜货屡禁不止 这里学问不小，可以慢慢交流。 新浪微博 回答时间:2010-10-22 10:20 | 我来评论 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一 红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002:降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008:6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” •“红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” “红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” “压乐胶囊”1粒见效，当天停服所有西药 6个月血压彻底稳定，并发症消失，实现终身停药。 “压乐胶囊”是目前世界上第一个纯生物制剂降压新品，独含的“红曲酵素”成分能调理心脑肝肾器官微循环，帮助血液进行重新分配，减少心脏压力，清除血液垃圾，软化血管，达到不让血压升起来的目的，修复受损心脑肝肾，达到源头治疗高血压的目的。 1粒见效，当天可停服降压西药，3—7天平稳血压 头痛，头晕，耳鸣，胸闷，乏力等症状逐渐改善，7天后，睡的香了，眩晕症状消失，脑供血不足，心肌缺血等症状明显好转，可减少服用量。 1个月内，逐渐减少“压乐胶囊”的服用量， 3天服一粒 血液流动越来越通畅，血压平稳，血脂，血粘度降低。高血压各项指标逐渐恢复正常，腿脚有力，精神好，脑中风、冠心病、心肌梗塞等危险解除。 6个月内，60%高血压患者可停掉“压乐胶囊” 随着患者心、脑、肝、肾器官得到全面修复，心脑肝肾功能恢复年轻态，血液分布完全正常，血液干净，血管有弹性，血压持续平稳，6个月内1期高血压患者达到临床治愈，即可停药。2期高血压患者只需5-10天服用1粒，即可保持血压持续平稳，冠心病、心绞痛等临床症状消失。3期高血压患者冠心病、心梗、中风后遗症得到良好治疗，2-3天服用1粒，不再担心血压高、心梗、中风反复发作，并发症恶化。 根源阻击高血压，不让血压升起来 全面逆转并发症，拯救心脑肝肾