硬皮病

硬皮病 什麼是硬皮病？ 硬皮病（scleroderma）是一种慢性自身免疫性疾病，是一种以局限或弥漫性皮肤及各系统胶原纤维硬化为特征的结缔组织疾病。在我国结缔组织病中，该病发病率仅次于RA、红斑狼疮，居第三位。任何年龄均可发病。局限性硬皮病患者，以儿童及中年发病较多。系统性硬皮病患者，以30～50岁好发。后者女性较多见，男女患病比约为1:3～4。 硬皮病的临床分型 表 硬皮病的分类 1． 局限性硬皮病（localized sclerosis）（1）硬斑病 包括泛发性硬斑病，深部硬斑病；（2）带状硬皮病 伴颜面偏侧萎缩；（3）点滴状硬皮病；2．系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）（1）肢端型硬化症（又称局限型SSc）；（2）弥漫型硬皮病（即弥漫型SSc）；（3）CREST综合征。   ◎ 局部型硬皮病影响皮肤和肌肉骨骼系統。 ◎ 系統型硬化症則引起內部器官的损害：包括皮肤、肺、心脏、腎脏和血管傷害。它可使胃腸道的收縮減慢,並引起关节炎。系統型硬化症也可產生肌炎、眼干和嘴干。大部份硬皮症患者的手和腳於溫度低時会诱发小血管痙攣，即雷諾氏現象。系統型硬化症有广泛之皮肤侵犯者，較常導致严重的內在器官损害。     病因 1．遗传因素 本病发病有家族聚集现象。重症患者的HLA-B8检出率增加，患者亲属亦有染色体异常。目前认为，遗传类型的特征可能在X染色体的显性等位基因上。已有人证实，当HLA-DR3 / DW52a和抗DNA拓扑异构酶1抗体（抗ScL-70）同时存在时，硬皮病患者发生肺间质纤维化的危险性明显增高。 2．感染因素 部分患者发病前常有急性感染病史，如咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。此外，有人曾在该病患者的横纹肌和肾脏中发现副粘病毒样包涵体。 3．环境因素 硬皮病集中发病时，可能与环境因素的影响有关。接触矽尘可能发生与特发性硬皮病类似的疾病。对美芬妥因及氨苯砜羟化作用差的个体发生硬皮病的危险性增高。 4．结缔组织代谢异常 该病患者可有广泛的结缔组织病变。其特征性皮肤绷紧和增厚是由于胶原产生过多和细胞外基质成分（包括葡氨基多糖和纤连蛋白）沉积所致。病情活动期，皮肤损害中存在较多的可溶性胶原和不稳定的分子间侧链；患者的皮肤纤维母细胞体外培养显示，胶原合成的活性明显增加。进一步研究则发现，本病出现的基质积储是继发于转录水平上的某些原因不明的障碍。 5．血管异常 患者多有皮肤、甚至内脏雷诺现象，其病理改变为小血管（动脉）挛缩及内膜增生，造成血管运动和通透性的改变。同时，血小板活化，血管周围炎及细胞浸润，使血管管腔进一步狭窄，甚至阻塞，故有人认为本病为一种原发性血管性疾病。但由于血管病变并非在所有患者中均可见到，因而也有人认为血管病变不是本病唯一的发病因素。 6．免疫异常 是近年来最为重视的一种理论。临床研究发现，此病患者血清中可检出多种自身抗体，如ANA、抗单链DNA抗体、抗硬皮病皮肤提取液抗体及对系统性硬化症有高度特异性的抗Scl-70抗体、对CREST综合征有高度特异性的抗着丝点抗体（ACA）等，且CIC增高。同时，该病患者还有淋巴细胞数量及功能的异常，如Th功能增强，Ts功能下降，B细胞数量增多等。因此，目前认为本病可能是在一定遗传背景基础上，因合并持久的慢性感染，而导致的一种自身免疫性疾病。 硬皮病病理特点 其在病理学上的表现为：早期损害为胶原纤维束肿胀和均一化，胶原纤维间和血管周围有以淋巴细胞为主的炎细胞浸润。晚期损害则出现真皮明显增厚，胶原纤维束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔狭窄，甚至闭塞。皮脂腺明显萎缩，汗腺减少。内脏损害主要为间质及血管壁胶原纤维增生和硬化。 硬皮病有何临床表现特点？ 1．局限性硬皮病 （1）硬斑病 在局限性硬皮病中，以硬斑病最多见。一片或几片皮肤损害，可发生在任何部位，但以腹、背常见，其次为四肢和面颈部。初为圆形、长圆形或不规则形，淡红或紫红色水肿性发硬片状损害。数周或数月后可渐扩大，中央色泽渐呈淡黄或象牙色，周围常绕淡紫或淡红色晕，表面光滑、干燥，蜡样光泽，触之有皮革样硬度，有时伴毛细血管扩张。局部不出汗，表面无毛发。经过缓慢，数年后硬度可减轻，渐出现白色或淡褐色萎缩性疤痕。 泛发性硬斑病罕见，其发生和发展类似硬斑病，但特点为损害数目多，皮肤硬化面积大，分布广泛，但面部较少累及，且无系统损害，常可合并关节痛、神经痛、腹痛、偏头痛和精神障碍。少数患者可转变为SSc。 （2）带状硬皮病 主要发生在儿童和青年，女性多于男性。损害常沿肢体或肋间呈带状分布，但头皮或面额部亦可发生。常为单条，有时可为数条，邻近部位可有硬斑或点滴状皮损，其经过与片状损害相似。皮损局部的皮下组织、甚至肌肉和骨亦可累及，出现萎缩，病损经过处附近关节可挛缩，影响其功能。 （3）点滴状硬皮病 损害多发生于颈、胸、肩、背等处，为绿豆至黄豆大小，呈集簇性或线状排列，为珍珠母或象牙白色的圆形略凹陷斑，表面光滑发亮，周围有紫红色晕或色素沉着，晚期可发生萎缩。此型较少见。 2．系统性硬化症（SSc） 肢端型硬化症（又称局限型SSc）和弥漫型SSc本质相同。其主要区别在于肢端型硬化症患者几乎均有雷诺现象，皮损始于手、足远端，渐延伸至四肢、面部、颈部，而胸、腹部及背部较少累及，受累范围相对局限，内脏受累较轻、较少，进展速度缓慢，病程较长，预后较好。弥漫型SSc病变常从胸部开始，向远端扩展，胸、腹部及背部均可受累，雷诺现象发生少，内脏受累较多、较重，病变进展迅速，预后较差。 SSc发病常隐袭，约70 %～90 %病例以雷诺现象为首发症状，可先于皮肤损害1～2年或同时发生；可伴双手麻木、对称性手指肿胀或僵硬、面部皮肤肿胀。部分病例起病前或活动期有不规则发热、乏力、食欲减退、体重下降等症状。 典型的皮肤病变一般经过三个时期，即水肿期、硬化期和萎缩期。 ①水肿期 皮肤病变的早期变化。表现为手指和面部的非凹陷性水肿，皮肤紧张变厚，皱纹消失，肤色苍白或淡黄。部分患者可有皮肤红斑或瘙痒。②硬化期 由水肿期发展而来。表现为皮肤增厚变硬，不易提起；皮损处发亮、绷紧，表面有蜡样光泽；皮肤横纹不清，毛发稀少，不出汗；局部有色素沉着，可杂有色素减退斑。同时，可有皮肤瘙痒或感觉异常。根据受累皮肤部位不同，可产生手指屈曲受限、面部表情固定（晚期呈“面具脸”）、张口及闭眼困难、胸部紧束感等症状。③萎缩期 皮肤萎缩，表面光滑，且薄如羊皮纸样，皮纹消失，毛发脱落。皮下组织及肌肉亦可发生萎缩及硬化，紧贴于骨骼，形成木板样硬片，使关节出现屈曲挛缩。指端及关节处易发生顽固性溃疡。弥漫型SSc患者皮肤表面还可有许多毛细血管扩张。 有晨僵和多关节痛，但明显的关节炎少见。约29 % SSc患者可有侵蚀性关节炎。由于皮肤增厚硬化，紧贴于关节，可造成关节挛缩和功能受限。由于腱鞘的炎症性和纤维蛋白性病变，在关节处（尤其腕、踝、膝等部位）和手臂、大腿远端及肌肉附着处可觉察到皮革样摩擦音。此症状在弥漫型SSc患者中更多见，对SSc的诊断有一定意义。 肌肉疼痛亦可是SSc患者的早期表现，可有肌无力、弥漫性疼痛及触痛。后期，可出现肌肉萎缩无力。 消化系统是SSc最常见的受累部位。表现为口腔粘膜硬化、萎缩，舌乳头消失，舌的活动可因舌系带挛缩而受限，使舌不能伸出口外；因根尖吸收、齿龈边缘退缩，牙齿可疏松、脱落。有食道运动性障碍，食道下段纤维化和肌肉萎缩。吞咽困难，可伴呕吐、胸骨后或上腹部饱胀或灼痛感（因返流性食管炎所致）。吞钡检查显示，食道蠕动明显减弱，甚至消失；整个食道扩张，下1 / 3常见狭窄。 心脏受累主要表现为心肌炎、心包炎或心内膜炎。临床可有气短、胸闷、心悸、心绞痛、心律失常和晕厥等，严重者可致左心或全心功能衰竭；亦可因肺部损害，导致肺源性心脏病，引起右心功能衰竭。心电图可显示心肌损害、房性或 / 和室性节律不齐、传导阻滞等多种异常表现。SSc心脏损害是本病的严重表现，可能危及生命，影响预后。 肺部病变在本病较为常见。主要表现为肺间质纤维化，肺功能测定可发现气体弥散功能障碍。可表现为干咳和进行性活动后气短，活动耐受量降低。肺间质纤维化、肺动脉高压，直至引起右心功能不全，导致肺心病的发生。肺部病变可能是本病重要的死亡原因之一。 肾脏受累轻者可无感觉，尿常规正常或有蛋白或 / 和红细胞。重者可发生硬化性肾小球肾炎，出现慢性蛋白尿、高血压及氮质血症等。最严重的肾脏损害表现为突然出现的急进型恶性高血压和进行性肾脏功能不全，可有高肾素血症和微血管病性溶血，称为“硬皮病性肾脏危象”。可有内、外分泌腺的受累，精神神经系统病变，亦可合并干燥综合征。 CREST综合征 CREST综合征包括皮下钙质沉积（calcinosis，C）、雷诺现象（Raynaud’s phenomenon；R）、食道功能障碍（esophageal dysfunction，E）、指（趾）端硬化（sclerodactyly，S）和皮肤毛细血管扩张（telangiectasis，T）。患者主要表现为皮下或皮内大小不等的结节，雷诺现象，指（趾）关节至指（趾）尖皮肤变紧、增厚、硬化，面部、手掌等处有毛细血管扩张。可因食道受累而出现吞咽困难，内脏受累少见，病情进展较慢，病程较长，预后较好。有人认为，CREST综合征是SSc的亚型。 硬皮病的实验室及影像学检查特点? 1．实验室检查 SSc患者常有ESR增快，可有缺铁性贫血，嗜酸性粒细胞增多。尿蛋白阳性或有镜下血尿及管型尿。CIC增高，补体C3、C 4降低。部分患者可因肌肉损害出现血中磷酸肌酸激酶（CPK）、乳酸脱氢酶（LDH）和谷草转氨酶（AST）轻度升高。SSc患者ANA阳性率达90 %以上，其荧光核型为斑点型和核仁型。抗dsDNA抗体阴性或滴度极低，抗Sm抗体阴性。约20 %患者抗nRNP抗体阳性，20 %～30 %病例RF阳性。血清抗Scl-70被认为是SSc，尤其是弥漫型SSc的标记性抗体，其阳性率约20 %～40 %。ACA有助于CREST综合征的早期诊断。ANA、ACA滴度变化仅反映本病的免疫学异常，而与疾病活动性无关。 2．X线检查 SSc患者可有：a．牙周膜增宽；b．指（趾）端骨质疏松，关节可有不规则的骨侵蚀，关节间隙变窄；部分患者可出现指（趾）骨吸收；c．食道、胃肠道蠕动减弱，甚至消失；整个食道可扩张，下端常见狭窄，可伴食道返流现象；小肠蠕动减少，近侧小肠扩张；结肠袋呈球型变；d．两肺纹理增粗，以基底部最为显著，严重者可布满全肺野，呈网状、小结节状、小囊状改变等；可有胸膜增厚、粘连；少数患者可有胸腔积液；e．软组织内有钙盐沉积阴影。 3．病理检查 SSc患者病损皮肤活检显示，真皮网状层内致密胶原纤维增多，表皮变薄，皮肤附件萎缩，小动脉透明变性和纤维化。 如何診斷硬皮病 硬皮症之診斷主要由臨床病史和理學的發現，最主要是依循美國風濕病學會的診斷條件來確立診斷. 1．局限型硬皮病 根据局限性皮肤片状、带状、点滴状肿胀、硬化、绷紧，呈象牙色和蜡样光泽，可初步诊断为局限型硬皮病。组织病理有参考价值。 2．SSc SSc的分类 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 见表2-17。 表2-17 SSc分类标准（Arthritis Rheum，1980年） （1）主要标准 近端硬皮病（指端硬化），即指（趾）和掌指（跖趾）关节以上皮肤对称性增厚、绷紧和硬化。该变化亦可累及整个肢体、面部和躯干（胸部和腹部）。（2）次要标准 ①手指硬皮病；前述改变仅限于手指，即硬指；②手指的凹陷性瘢痕或指垫组织消失；③双肺基底纤维化。胸片显示双侧网状的线形或线形结节状阴影，以肺的基底部最为明显，可呈弥漫性斑点或"蜂窝肺"外观。这些改变不能归因于原发性肺部病变。   具备上述1项主要标准和2项次要标准者，即可诊断。 此外，出现雷诺现象、多发性关节炎或关节痛、食道蠕动异常、伸侧皮肤组织病理检查示胶原纤维肿胀和纤维化及血清ANA、抗Scl-70抗体、ACA阳性，皆有助于诊断。