环氧合酶

环氧合酶 常用选择性环氧合酶一2抑制剂的临床研究进展 【摘要】选择性环氧合酶一2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性 NSAIDs明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶一2 抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。【关键词】环氧化酶~2抑制剂;临床评价;安全 Progression of clinical study on the selective cyclooxygenase一2 inhibitor GUO Li--zhi,REN Jin 1,li行.Department of Pharmacy.The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000,China [Abstract]The selective cyelooxygenase。。2 inhibitor has good anti—。inflammatory and analgesic effect.and the adverse effects significantly diminish compared with non—selective NSAIDs.Therefore,it is widely used to treat the arthritic pain or other kinds of pain.In this paper, the clinical application and adverse drug reaction of such selective cyclooxygenase一2 inhibitors as meloxicam,nimesulide,eelecoxib and parecoxib were eval uated respectively. [Key word] Cyclooxygenase一2 inhibitor;Clinical Evaluation;Safety 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是不含类固醇的甾体结构而具有抗 炎止痛和解热作用的药物,被广泛应用于治疗关节 炎的疼痛和其他疼痛的治疗,尤其对骨关节炎和风 湿关节炎有较好的疗效。其中的选择性环氧合酶一2 (cyclooxygenase一2,COX一2)抑制剂不仅具有理想 的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性 NSAIDs明显减少,从而丰富了临床治疗的手段。 但个别COX一2抑制剂如万洛(Vioxx)在使用过程 中曾出现严重的心血管等不良反应,因此COX一2抑 制剂在临床应用时,应加强其上市后特别是不良反 应等安全性再评价口]。本文据此对该类药物的临床 研究进展进行综述,为临床用药提供参考。 作用机理 在病理条件下,各种组织细胞受到刺激后释放 花生四烯酸(arachidonic acid,AA),AA经由CoX 及脂氧酶(1ipoxidase,LOX)催化产生前列腺素 (prostaglandins,PGs)、血栓素(thromboxane, TXA)、白三烯(1eukotrienes,LTs)等生物活性物质 参与炎症反应。而NSAIDs抑制前列腺素.特别是 前列腺素E(prostaglandin E,PGE)的合成与释放 发挥镇痛作用,通过作用于下丘脑的体温调节中枢 达到解热作用,抑制局部组织前列腺E合成等起到 抗炎作用。NSAIDs的作用机制主要是抑制COX, 减少前列腺素的合成‘引。但研究表明仅抑制某一代谢途径并不能完全阻止炎症的发生,并有可能导致 产生不同的副作用[3]。 COX在人体存在3种亚型:COX-1是构建型 COX,基因位于第9号 染色体,较小。在大部分组织及细胞中 均有表达,特别在血小板、内皮细胞及胃 肠道细胞中有较高度表达,主要发挥保护胃肠道黏膜、调节血管张力、维持正常的肾脏灌流等良性作 用n],保持组织正常的生理功能,NSAIDs不良反应 发生的原因主要是源于COX一1的高度抑制,但COX、1的过量表达亦对机体不利[朝;COX-2为诱 导酶,基因位于第l号染色体,炎症反应时对PGs 的释放非常重要,正常生理情况下机体组织中分布 极少,在外界刺激下这些细胞经诱导可产生大量的COX一2,促进组织大量合成致炎性PGs,尤其是前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)介导炎症、疼痛、 发热等病理生理过程【6]。 现在认为NSAIDs对COX一1的抑制作用越强, 所导致的不良反应就越严重,而对COX一2的抑制作用越强,其抗炎、镇痛的效果就越显著。选择性COX一2抑制剂既可发挥抗炎、镇痛及退热作用,同时又较少影响COX-I相关的正常生理过程。因此 与非选择性NSAIDs相比,选择性COX一2抑制剂所致的胃肠道不良反应明显减少。 常用药物的临床评价 根据药物研发先后,第一代选择性COX一2抑 制剂以美洛昔康(meloxicam)和尼美舒利(nimesu—lide)为代表,具有较高的COX一2选择性抑制作用。通过对原有药物结构的改造研究,从中筛选开发出 第二代选择性COX一2抑制剂如塞来昔布(celecox—ib)和罗非昔布(rofecoxib),并在此基础上进一步研 制开发了包括伐地昔布(vatdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)(伐地昔布的前体)和依托昔布(etoricoxib) 等新型药物¨J。 静脉注射治疗急性腰部风湿病与双氯芬酸肌内 注射相比,止痛作用较强;肌内注射美洛昔康治疗急性关节疼痛疾病,疗效优于吡罗昔康;与吲哚美辛均能够缓解类风湿关节炎类患者的症状和体征,疗效 和耐受性相似。本品不影响软骨组织的形成或修复 过程,而且在每日剂量很低时即可抑制由佐剂性关 节炎引起的骨与软骨损伤‘引。研究显示,每日剂量超过22.5 mg的剂量时易发生严重的胃肠道不良 反应,美洛昔康具有良好的药代动力学特性,口 服吸收良好,起效时间为30 min,药物血浆蛋白结 合率为99%,消除半衰期长约为20 h。用法用量: 类风湿性关节炎:成人1日15 mg,每日1次,根据 治疗后反应,剂量可减至7.5 mg/d;骨关节炎7.5 mg/d,如果需要,根据病情剂量可增至15 mg/d,严重肾衰竭患者透析时,剂量不应超过7.5 mg/d。 尼美舒利是首个上市的选择性COX一2抑制 剂,临床用于治疗慢性关节炎、手术及急性创伤后的疼痛和炎症、耳鼻咽部炎症所致的疼痛、上呼吸道 感 染引起的发热、头痛等症状,还适用于其他慢性疼痛与炎症的治疗,并可作 为癌症三阶梯止痛疗法的第 一阶梯首选药物[1?。 氯诺昔康联合小剂量芬太尼(fentanyl)用于术 后皮下镇痛,可显著减少阿片类药物的用量,又可达到满意的镇痛效果,无嗜睡、呼吸抑制等阿片类药物常见的不良反应。若单独使用于缓解大手术后早期 的疼痛效果不理想,宜与阿片类药物联合应用。本 品选择性抑制COX活性而对5一LOX的活性无影 响,后者的代谢物可控制脊髓疼痛感受器的疼痛过程,镇痛效果与类阿片肽(opioids)止痛药相似,治 疗骨关节炎(osteoarthritis,OA)或风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的膝关节疼痛具有良好 的临床疗效[1 5|。该药控释制剂达峰时间为1.6~3 h,口服溶液达峰时间为0.5 h,血浆蛋白结合率高 达99%,消除半衰期约为3—5 h。用法用量:急性 轻度或中度疼痛:每日剂量为8~16 mg,分2~3次 服用,每日最大剂量为16 mg;风湿性疾病引起的关 节炎疼痛和炎症:每日剂量为12 mg,分2~3次服用,服用剂量不超过16 mg。 塞来昔布能够有效地治疗各种急性疼痛和各 种关节炎伴发的慢性疼痛,同时较少出现严重的胃 肠道不良反应。治疗时不影响血小板功能,不增加 出血时间,对于急性创伤、外伤导致的急性疼痛或外 科术后疼痛都是较理想的止痛药物。 塞来昔布缓解骨科小手术术后疼痛,疼痛缓解 的起效时间、缓解程度、使用援助药物等方面优于或 与二氢可待因酮(dihydrocodeinone)、对乙酰氨基酚 相似,应用于骨科大手术,也可取得满意的镇痛效 果,不仅能缓解术后急性疼痛,且与应用术后吗啡镇 痛泵相比,可降低术后1年内慢性疼痛的发生 率[1 9|。近期临床试验表明长期使用本品可增加心 血管危险,尤其是心力衰竭,与使用剂量和心血管危 险因素有关口?。该药口服吸收快而完全,生物利用 度达到99%,达峰时间约为3 h,血浆蛋白结合率高 达97%,消除半衰期约为10~12 h。用法用量:治 疗关节炎,1日200 mg,分2次服或顿服;用于类风湿 性关节炎,剂量为1日100 mg或200 mg,每日2次。 帕瑞昔布为前体药,静脉注射后被酶水解,迅 速转变成活性物伐地昔布,伐地昔布是高选择性 COX-2抑制剂,人源化COX重组酶试验显示,对 COX一2的抑制作用是COX一1的2.8×104倍,而塞 来昔布约是400倍。用于口腔科、妇科、骨科和冠状 动脉旁路手术后具有明确的镇痛疗效,联合麻醉性 镇痛药用于术后镇痛可显著减少吗啡用量,且有理 想的镇痛效果。因此更安全、有效,还可明显改善围 术期 镇痛满意度,提高围术期镇痛质量。虽然治疗浓度的帕瑞昔布钠可维持胃肠道黏膜的完整性和血 小板介导的正常凝血状 态,但仍应避免长时间治疗。 给予本品可能使过敏反应增加,应慎用于磺胺类药 物过敏史的患者心¨。该药半衰期短仅为为0.3~ 0.7 h,静脉注射与肌内注射相比,峰浓度更高,达峰 时间更短分别为0.5 h和1.5 h,血浆中药物曲线下 面积和峰浓度与剂量成正比,并与止痛作用起效和 维持时间密切相关。临床常用剂量为40 rag/次,静 脉给药。 罗非昔布主要用于缓解骨关节炎症状和体 征,缓解疼痛及原发性痛经[2 2】,对COX一2的选择性 抑制作用很高,胃镜下消化道溃疡发生率与安慰剂 组相似啪]。Langman MJ等研究提示,罗非昔布所 致的胃肠道出血不良反应率很低,较非选择性环氧 合酶抑制药具有更高的胃肠安全性[z 4|。但近年来 研究表明该药可增加栓塞性心血管事件的发生率, 2004年9月美国默克公司主动将其撤出全球市场。 口服给药,骨关节炎起始剂量为12.5 mg/d,可增加 至25 mg/d,最大推荐剂量为25 mg/d。缓解急性 疼痛和治疗原发性痛经首次剂量为50 mg/d,随后 剂量为25"-50 mg/d,最大推荐剂量为50 mg/d,可 连续服用5 d。 氯美昔布llumiracoxib) 可有效治疗OA、 RA,疗效与传统的NSAIDs如双氯芬酸、布洛芬等 相近,而氯美昔布的胃肠道的安全性和耐受性优于 传统的NSAIDs。研究发现该药比萘普生能更有效 地抑制血中PGE。的合成,提示氯美昔布对COX一1 影响较小。临床试验中骨关节炎的患者服用本品的 心肌梗死发生率较罗非昔布低,与萘普生和布洛芬 相似[2引,但与萘普生和布洛芬相比,可明显降低溃 疡的发生率,不增加心血管危险因素[26‘,如布洛芬 组胃肠道反应明显多于氯美昔布组和塞来昔布组, 而氯美昔布组不良反应发生率低于双氯芬酸组[z引。 氯美昔布在血浆中不积聚,与抗酸剂无相互作用,剂 量超过治疗量的2~4倍亦不影响血小板的功能。 其与血浆蛋白结合率很高,消除半衰期为3~6 h, 维持作用时间较长,在关节滑液内可迅速达到高浓 度,且优先保留在炎性组织,可以每日给予1次剂 量。临床常用剂量为200~400 mg/d,但国外研究 表明肝损伤不良反应可能与此剂量有关,应根据患 者病情调整给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。 COX一2抑制剂的安全性评价 胃肠道安全性一般认为选择性COX一2抑制 剂具有与非选择性NSAIDs相似的疗效,而几乎无 胃肠道不良反应,但临床应用表明COX一2抑制剂也 存在胃肠道安全性问题。引起胃溃疡的原因是复杂 的,其中一 个重要因素是抑制PGE2和PGIz的生物合成,这些PG有保护胃肠道黏膜和抑制胃酸分泌 的作用。Peskar等[28]研究揭示COX同功酶在不同 的病理生理条件下,对胃黏膜有着特 殊的保护作用。 近期的临床试验显示,COX-2也参与胃粘膜的保护 机制。有研究认为[29]NSAID不良反应和COX一1 是没有关联的,胃溃疡和胃出血可能是NSAIDs破 坏了某一机制,与COX-1无关。同时临床试验表 明,选择性COX-2抑制剂可延迟溃疡的愈合,幽门 螺杆菌感染是胃溃疡的主要原因之一,而幽门螺杆 菌感染可促进coX一2和IL-8因子大量表达,COX一2 催化生成PGE2和PGl2可促进溃疡愈合,选择性 COX一2抑制可剂阻断COX一2表达,从而延长溃疡愈合甚至可能引起其他并发症b引。 肾脏安全性研究发现选择性COX一2抑制剂 与传统的NSAIDs的肾脏副作用极为相似,均可降 低肾脏滤过的能力。COX一2在人肾脏组织正常的 表达不仅具有调节水、电解质平衡及保护肾小球功能,并对肾脏正常发育起重要作用[3¨。抑制肾组织COX一2活性可导致对肾脏有保护作用的PGs减少,从而通过一系列途径引发药物相关的肾脏不良反 应。选择性COX一2抑制剂可显著抑制肾脏COX一2 活性,导致由此通路生成的PGs明显减少,容易引 起肾脏的不良反应。因此已有研究表明COX一2具 有部分与COX一1相似的生理功能,可以调节肾小管近端重吸收、影响肾素释放和肾素一血管紧张素一醛固酮系统(renin—angiotensin aldosterone system, RASS),维持水钠平衡和血压稳定[3引。鉴于新生儿 表1 常用选择性环氧合酶一2抑制剂药理学特点 万方数据 期COX一2对肾小球滤过和肾血流量有着重要的保 护作用,COX-2抑制剂有可能损害胎儿和新生儿的 肾脏功能,孕妇和新生儿应慎用L3引。 心血管安全性心血管安全性是选择性COX-2 抑制剂在临床应用中的主要危险因素。其原因可能 为选择性COX一2抑制剂只阻断COX一2介导的 PGl2产生,但不能抑制COx—l介导的TXA2生 成,引起体内促凝和抗凝的失衡,启动或加速动脉粥样硬化,从而使血管变窄,重要脏器供血不足,严重的发生缺血性梗死[3“。另有研究表明COX一2抑制剂可引起血压升高,增加心血管事件的危险性[3引。现有资料显示COX-2抑制剂均存在心血管系统不 良反应,心血管不良反应发生几率与药物使用的剂量、疗程、合并用药以及患者的生理状态有关。Bro—phy初步研究结果显示,心肌梗死的患者使用任何 种类的COX-2选择性抑制剂,均有增加再次心肌梗 死危险的趋势,尚有待进一步临床试验的证实。但 对昔布类抗炎药短效疗程或长疗程中 都有心血管危 险增加的趋势,仍存在争议。 用药 注意事项 软件开发合同注意事项软件销售合同注意事项电梯维保合同注意事项软件销售合同注意事项员工离职注意事项 :选择性COX一2抑制剂多用于风湿性关节炎的 抗炎止痛,此类药物不能根治病因,并且长期用药不 良反应的几率会显著增加,应避免长期用药,严 格控 制剂量,使疗效/剂量最大化。临床医师使用过程中 要全面考虑药物和患者的情况,权衡患者的风险效 益比,如对胃肠道危险和心血管危险等进行评估,尤 其对于有心脏病危险因素和服用低剂量阿司匹林 (aspirin)的患者,已确诊缺血性心脏病或卒中患者 应改用其他药物。 选择性COX-2抑制剂在经历了万洛撤市和类 效应风波后,循证医学资料的收集和使用将有助于 临床医师正确认识COX-2抑制剂的安全性和有效 性。临床应用中应慎重把握适应证,更加重视个体 化用药治疗方案,在发挥其抗炎止痛疗效的前提下, 最大程度避免发生不良反应。同时期待药物研发能 够开发安全性和有效性更令人满意的治疗药物,为 临床医师提供更好的治疗手段。 参考文献 ‘ 2郑虎.药物化学第五版.北京:人民卫生出版社,2003,188-204. 4朱华,邹峥.非甾体抗炎药临床作用及副作用研究新进展.江西 医药,2007,42(3):268-271. 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