边缘供肝在肝移植中的应用研究

边缘供肝在肝移植中的应用研究 【摘要】 边缘供肝一般是指肝移植后存在原发性移植肝无功能或功能低下以及迟发性移植物失活风险的肝移植供体。广泛地讲，边缘供肝主要包括两大类型，第一种是有可能带来高风险的技术性并发症和功能障碍的供肝，如脂肪肝、无心跳供肝、老年供肝、劈裂式供肝以及长缺血时间供肝;第二种类型是有可能给受体传染疾病或肿瘤的供肝，如血清学病毒抗体阳性的供体、患有恶性肿瘤的供体、有细菌感染的供体等。近年来，由于理想供肝的严重短缺，边缘供肝逐渐被人们重视起来。大量的文献研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，合理地利用边缘供肝可以得到满意的效果。本文就边缘供肝在肝移植中的作用及效果做一综述。, 【关键词】 边缘供肝; 肝移植; 作用 ,, 肝移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段^,1,。在过去的十年里，等待肝移植的患者数量也在不断增加，这是因为可以获得的供体器官并没有相应的增加。在意大利，每年的尸体捐献率是百万分之二十一，在西西里大约是百万分之九点三。供肝短缺成为制约临床肝移植发展的瓶颈，每年因终末期肝病需行肝移植的患者远远超过捐献肝脏的数量，大量患者在等待肝移植过程中死亡。另一方面，由于供体器官的短缺，也促使了外科医生发展新的技术来扩大供体池，使临床医生不断地修改供肝的纳入标准，特别是以前定义过的“边缘性供肝”，现在也称作“扩大标准的供肝”^,2,。而关于这个术语的精确定义至今还没有达成广泛共识。边缘性供肝的应用通常取决于移植外科医生的判断以及受体的需要。大量文献表明，合理的运用边缘供肝可以达到比较理想的效果。, 1 边缘供肝(marginal liver donors)的定义, 到目前为止，对边缘供肝还没有一个普遍认同的定义。一般来说，供体的一些因素与移植后早期移植物功能不全和原发性移植物无功能的发生密切相关，最终可以导致移植物的存活率下降。边缘供肝即是指肝移植后存在原发性移植肝无功能或功能低下以及迟发性移植物失活风险的肝移植供体^,3,。广泛地讲，边缘供肝主要包括两大类型，第一种是有可能带来高风险的技术性并发症和功能障碍的供肝，如脂肪肝、无心跳供肝、老年供肝、劈裂式供肝以及长缺血时间供肝;第二种类型是有可能给受体传染疾病或肿瘤的供肝，如血清学病毒抗体阳性的供体、患有恶性肿瘤的供体、有细菌感染的供体等^,1,。为了更好地理解边缘供肝的定义，有必要介绍一下理想供肝的标准^,3,，包括供体年龄小于40岁、因为创伤而导致死亡、脑死亡后捐献器官、器官被切取时血流动力学稳定、没有脂肪肝或者其他任何潜在的慢性肝病以及没有传染性疾病(传染病或肿瘤)。可见，理想供肝的要求甚高，再加上我国尸体捐献量的短缺，使边缘供肝的应用逐渐得到重视。, 2 边缘供肝的种类及其应用, 2.1 脂肪肝 肝脂肪变被认为是影响肝移植术后移植物功能最重要的因素。脂肪肝的组织学分型有两种:(1)弥漫性小泡或轻微脂肪变而无大泡沉积;(2)大小泡脂肪2沉积混合型 ^,4,。脂肪肝对缺血再灌注损伤尤为敏感，并且在移植后有很高的原发性移植物无功能发生率，但其发生的机制尚未完全阐明，可能与下列因素有关:脂肪变肝细胞索肿胀，狭窄的肝血窦减少了血流，而冷保存期间小脂滴的释放、小栓子的形成进一步加重了肝血窦的堵塞，最终导致组织缺氧^,5,。其他引起脂肪肝肝移植效果的因素有Kuffer细胞功能障碍、白细胞粘附增加、脂质过氧化过度和上皮细胞缺血性坏死。脂肪肝的临床分级通常分为轻度，肝细胞脂肪变性小于30%;中度，肝细胞脂肪变性介于30%,60%;重度，肝细胞脂肪变性大于60%。脂肪变性的程度与原发性移植物无功能的发生率密切相关，正常肝脏发生率只有2.5%，中度脂肪肝达30%，重度脂肪肝高达80%，移植物的存活率随脂肪变的严重程度增加而下降。如果没有其他危险因素，轻度脂肪肝的效果和无脂肪变性肝移植相似。最近一些研究表明，移植小泡型脂肪变性肝后可获得满意效果^,6,。Fishbein等^,7,报道，在进行供肝植入前常规活检并放弃脂肪变性程度大于45% 的供肝后，肝移植术后原发性移植物无功能的发生率由81.4%降至11.4%。, 由此可见，轻度脂肪肝对肝移植术后移植物及受体预后无明显不良影响，可常规使用;中度脂肪肝会延迟肝移植术后早期移植物功能的恢复，应慎重选用;而重度脂肪肝会明显增加原发性移植物无功能的发生率，降低受体的存活率，应避免使用。, 2.2 病毒性肝炎供肝 我国为乙型肝炎大国，如果能够利用乙型肝炎病毒相关联供肝，不但会增加供体的数量，还能增加患者的生存希望，挽救更多的生命。随着对边缘供肝的研究，将抗-HBc阳性供肝移植给乙型肝炎病毒相关性肝病患者，并且术后应用单一拉米夫定预防治疗，对移植后降低乙型肝炎复发的感染十分重要。Cholongitas等^,8,研究表明，应用抗-HBc阳性的供肝是安全的，并优先地应用于HBsAg阳性或者抗-HBc/抗-HBs阳性的受体。HBsAg阴性受体需要接受拉米夫定的预防性治疗，抗-HBc和抗HBs阳性受体不需要预防性治疗。通常关于抗-HBc阳性供肝应用于肝病受者的纳入标准^,9,是:(1)必须实行肝移植术或肝肾联合移植术。(2)采用抗-HBc阳性供肝。(3)应用拉米夫定单独预防或乙型肝炎免疫球蛋白和拉米夫定联合预防或无预防措施。(4)随访时间,12个月。(5)乙型肝炎复发率完整。(6)以血清学HBsAg阳性为标志乙型肝炎发生。, Joya-Vazquez等^,10,选取因乙型肝炎病毒相关性肝硬化行肝移植的患者作为研究对象，评估了HBcAb阳性供肝对移植受体的影响，结果发现HBcAb阳性组的平均再感染时间较短(2.9 y:6.4 y，,P,<0.05)，联合采用拉米夫定+乙型肝炎免疫球蛋白预防乙型肝炎病毒感染，能够显著降低再感染率(,,P,<,0.05)，HBeAg阳性受者的再感染较快(,P,<0.01)。Suehim等^,11,对15例非乙型肝炎病毒相关性肝硬化行肝移植的患者进行研究，术后发现拉米夫定+乙型肝炎免疫球蛋白联合用药可预防乙型肝炎病毒感染，经平均36个月的随访观察没有发现乙型肝炎复发，认为术后采用拉米夫定+乙型肝炎免疫球蛋白能够有效地预防乙型肝炎病毒的感染。通过HBcAb阳性供肝用于乙型肝炎病毒相关性肝病患者与HBcAb阳性供肝用于非乙型肝炎病毒相关性肝病患者进行比较，HBcAb阳性供肝用于乙型肝炎病毒相关性肝病患者的再发乙型肝炎感染率明显降低，这是因为HBcAg存在于乙型肝炎病毒Dane颗粒核心结构的表面，为内衣壳成分，其外被HBsAg所覆盖，不易在血循环中检出，但是HBcAg的抗原性较强，能刺激机体产生HBcAb^,9,。, HBsAg阳性的肝脏通常能导致难治性的乙型肝炎病毒再感染，很快导致移植物早期功能衰竭，一般是绝对禁忌证^,12,。一般情况下，HCV阳性的供肝可以用于HCV同样为阳性的受体，对于HCV阴性的受体，只有在特定情况下才考虑使用。, 2.3 60岁以上高龄供者供肝 由于供肝的短缺，近10年来供者年龄逐渐上升，老年供者供肝的比例越来越大，从1991年的约13%(供者年龄50岁)增加到2001年的30%。60岁以上的老年供者供肝具有以下特点:肝脏较小、纤维化较重;动脉粥样硬化、脂肪变性;可能存在恶性肿瘤等。以往的研究认为，50岁以上供者的供肝移植后效果多不理想，术后发生移植物功能衰竭的危险性明显增大，受者死亡率及再次肝移植率也明显增加^,5,。但最近一项研究表明，使用年龄大于60岁供者的供肝，肝移植术后的原发性移植物无功能、血管和胆管并发症、术后肝功能以及移植物和受者存活率与使用年轻供者供肝的受者比较无明显差异^,1,。因此，许多学者认为不该把年龄作为供肝选择的限制 性条件。, 2.4 无心跳供者供肝 近年来，为增加供肝来源，无心跳者(non-heart beating organ donation,NHBD)和心脏死亡后器官捐献者重新纳入考虑范围。依据Maastricht标准^,1,，NHBD分为可控制的和不可控制的NHBD。可控制的NHBD，指器官切取组有计划地撤掉生命支持设备(如呼吸机)，使供者循环骤停，开始切取器官。不可控制的NHBD，指心肺复苏失败，心脏骤停在不可控制的情况下发生，或者供者在前往医院途中死亡。有研究表明，可控制的NHBD对受者较为安全，与脑死亡供者比较，其远期预后并无明显差异。, 在NHBD应用过程中，缺血时间被认为是极其重要的因素。如果将热缺血时间定义为从收缩压小于50 mm Hg(,6.67 kPa,)时至大动脉灌注的时间，NHBD的心肺复苏或心肺支持的热缺血耐受时间最长为130 min。若热缺血时间限制在0.5 h以内，冷缺血时间(CIT)短于10 h，则移植物1年和3年存活率分别为81%和67%，与脑死亡供者比较，差异并无统计学意义^,13,。而非控制性NHBD的结果略差，预计移植物2年存活率约55%。在动物模型中，给予药物处理或者丝氨酸蛋白酶抑制剂能够使热缺血导致的损伤减到最小^,14,。为了改善微循环，有学者在进行动物实验以及肾移植时，往灌注液中加入抗血栓形成药物(链激酶)，但是它在肝移植中的价值还有待更多的证据来支持。, 由此而见，可控制的NHBD可作为供肝的重要来源，到目前为止，还缺乏关于NHBD许多方面的标准，比如这个术语的精确定义、NHBD技术的应用、抗氧化剂和保存液的使用等。伯明翰肝移植中心制定的标准^,1,是，在终止治疗后，供者持续呼吸时间超过3 h，同时收缩压大于50 mm Hg。切取的器官应迅速在心脏骤停15 min内进行灌洗及排出血管内血液，冷缺血时间应保持在较低水平。, 2.5 恶性肿瘤供者供肝 由于器官切取和移植后数据的不完整性，使得评估供体传播恶性肿瘤危险性大小相当困难。目前认为，黑色素瘤、绒毛膜癌、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肾癌及结肠癌在供受体之间具有高传播风险，评估有肿瘤病史的供体还需考虑其无瘤生存期，但肿瘤复发具有不可预测性^,4,。故利用非黑色素瘤、选择性的中枢神经系统肿瘤和原位癌患者提供的肝脏进行移植是安全的，这类疾病在供、受体之间传播的风险很低。而某些中枢神经系统肿瘤患者不应该作为供者，如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、?或者?期髓母细胞瘤、小脑肿瘤等^,14,。移植医生可以根据受体状态和实际情况决定是 否采用此类器官。, 2.6 其他方式的边缘供肝 其他边缘供肝还包括冷缺血时间过长的供肝、劈裂式供肝以及细菌和真菌感染者供肝。研究表明，冷缺血时间超过14 h供肝保存损伤的发生率是正常的2倍，采用此类供肝必须进行必要的防止再灌注损伤的预处理，否则可能发生原发性移植物无功能、移植物功能延迟恢复或不全恢复、急性排斥反应、胆道狭窄、住院时间延长和移植物存活率降低等^,5,。劈裂式供肝包括传统的劈离式供肝，右半肝/左半肝劈离式肝移植、减体积肝移植^,13,。, 3 结语, 随着肝移植技术的广泛应用，以及终末期肝病患者的不断增加，供肝短缺的问题变得日益突出，这也使得边缘供肝逐渐得到应用和重视。边缘供肝是一个额外的宝贵资源，如何更加有效、安全、合理的利用这个资源还需要更深一步的研究探讨。, 参 考 文 献, ,1, Attia M,Silva MA,Mirza DF.The marginal liver donor-an update,J,.Transpl Int,2008,21(8):713-724., ,2, Gruttadauria S,Pagano D,Echeverri GJ,et al.How to face organ shortage in liver transplantation in an area with low rate of deceased donation,J,.Updates Surg,2010,62(3-4):149-152., ,3, Sass DA,Reich DJ.Liver transplantation in the 21st century:expanding the donor 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