变更管理系统--辉瑞制药有限公司

变更管理系统变更管理系统 议题议题 1. 变更管理的重要意义 2. 变更管理的法规要求 3. 变更控制的定义 4. 变更控制适用的范围 5. 变更类型 6. 变更分类 7. 如何设计变更流程 8. 变更控制流程的改进 9. 案例分析 Flixborough 爆炸事故Flixborough 爆炸事故 Flixborough 爆炸事故Flixborough 爆炸事故 Presenter Presentation Notes Flixborough 爆炸事故发生于1974年6月1日，英格兰Flixborough 村庄的Nypro化工厂。 Nypro化工厂于1967年建厂，主要生产己内酰胺，己内酰胺是生产尼龙的前体化合物。 工艺涉及环己胺与空气的氧化反应生成环己醇和环己酮的混合物。该反应是在六个系列反应器中进行的。事故发生前的二个月，发现第五号反应器有裂纹，并有环己胺泄漏。于是工厂停产调查，调查结果发现该反应器有严重问题需要修理。于是决定安装一个临时的直径为20英寸的连接管将第四号和第六号反应器连接起来以便在维修第五号反应器期间可以继续进行生产。 1974年六月一日，星期六，16：53，临时的连接管（含有150℃，1Mpa的环己胺）破裂，可能是由于附近一个8英寸的管着火（已经燃烧近一小时）引起的。在1分钟时间内，大约40吨的环己胺从管道中泄漏出来，并形成直径在100-200米的巨大蒸汽云。蒸汽云与点火源（可能是附近的制氢车间熔炉）接触引起爆炸，其结果是： 工厂被夷为平地，工厂附近1，800个建筑物被毁； 工厂28人死亡、36人受伤；周围社区数百人受伤； 爆炸相当于27-36 Mt TNT； 大火燃烧了10天； 临近167个商业单位受损 Slide 5 Flixborough 爆炸事故Flixborough 爆炸事故  1974年06月01日,英国  工厂28人死亡、36人受伤；周围社区数百人受伤  爆炸相当于27～36Mt TNT  破坏了工厂现场办公楼和其他设施  大火燃烧了10 天，工厂被毁坏  临近的167个商业单位受损  周围社区的1821间房屋被烧毁 Presenter Presentation Notes Flixborough 爆炸事故发生于1974年6月1日，英格兰Flixborough 村庄的Nypro化工厂。 Nypro化工厂于1967年建厂，主要生产己内酰胺，己内酰胺是生产尼龙的前体化合物。 工艺涉及环己胺与空气的氧化反应生成环己醇和环己酮的混合物。该反应是在六个系列反应器中进行的。事故发生前的二个月，发现第五号反应器有裂纹，并有环己胺泄漏。于是工厂停产调查，调查结果发现该反应器有严重问题需要修理。于是决定安装一个临时的直径为20英寸的连接管将第四号和第六号反应器连接起来以便在维修第五号反应器期间可以继续进行生产。 1974年六月一日，星期六，16：53，临时的连接管（含有150℃，1Mpa的环己胺）破裂，可能是由于附近一个8英寸的管着火（已经燃烧近一小时）引起的。在1分钟时间内，大约40吨的环己胺从管道中泄漏出来，并形成直径在100-200米的巨大蒸汽云。蒸汽云与点火源（可能是附近的制氢车间熔炉）接触引起爆炸，其结果是： 工厂被夷为平地，工厂附近1，800个建筑物被毁； 工厂28人死亡、36人受伤；周围社区数百人受伤； 爆炸相当于27-36 Mt TNT； 大火燃烧了10天； 临近167个商业单位受损 Flixborough 爆炸事故发生的最重要的原因是： 没有人意识到安装临时连接管这一变化可能对工厂产生影响，因而未对变更进行全面的评估，工厂缺乏变更管理作业程序。 事故带给我们的经验教训： 任何的变化都是具有风险性的，如何尽量降低风险，使变更达到预期的目的，而不致产生不良的后果，这是需要人们认真研究的课题，也是变更控制程序最核心的内容。建立并执行有效的变更控制程序是保证成功变更、预防事故发生的关键。 Slide 6 事故原因事故原因  没有人意识到这一改变可能对工厂产生的影响  没有变更管理的程序 后见之明......后见之明...... 执行正确的变更管理程序有可 能预防本次事故！ GMP法规要求GMP法规要求 内容 中国 美国 澳洲/欧盟 加拿大 ICHQ7 （API） ICHQ10 定义 V 适用范围 V V V V V 分类 V V 责任人 V V V V V 程序 V V V V V 文件 V V V V V V Slide 9 2010版GMP要求2010版GMP要求  第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影 响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管 理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施  第二百四十一条 应当建立操作规程，规定原辅料、包 装材料、质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 、检验方法、操作规程、厂房、设施 、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的 申请 关于撤销行政处分的申请关于工程延期监理费的申请报告关于减免管理费的申请关于减租申请书的范文关于解除警告处分的申请 、评 估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负 责变更控制  第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的潜在 影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜 在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断 变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科 学依据 Slide 10 2010版GMP要求2010版GMP要求  第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当 经评估、制定实施 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 并明确实施职责，最终由质量管理部门审核 批准。变更实施应当有相应的完整 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载  第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产 工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当 对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可 能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的 药品进行稳定性考察  第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修 订  第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录 GMP法规特点GMP法规特点 1. 中国的规定与ICHQ7基本一致 2. 欧美强调变更控制应确保系统处于验证状态 3. ICHQ10 代表了最新的管理理念: - 变更管理应贯穿产品生命周期 - 基于知识和风险的评估方法 - 变更管理系统的有效性 变更控制定义变更控制定义 EU GMP - Annex 15 Glossary: 变更控制是由适当学科的合格代表对可能影响 厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或 实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为 了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并 对其进行记录。 变更控制适用的范围？ 中国GMP中国GMP 第二百四十一条 应建立操作规程规定原辅料, 包装材料, 质量标准, 检验方法, 操作规程, 厂房, 设施, 设备, 仪器, 生产工艺和计算机软件变更的 申请, 评估, 审核, 批准和实施. 质量管理部门应 指定专人负责变更控制 TGA / EU GMP: Annex 15TGA / EU GMP: Annex 15 CHANGE CONTROL 43. Written procedures should be in place to describe the actions to be taken if a change is proposed to a starting material, product component, process equipment, process environment (or site), method of production or testing or any other change that may affect product quality or reproducibility of the process. Change control procedures should ensure that sufficient supporting data are generated to demonstrate that the revised process will result in a product of the desired quality, consistent with the approved specifications. 44. All changes that may affect product quality or reproducibility of the process should be formally requested, documented and accepted. The likely impact of the change of facilities, systems and equipment on the product should be evaluated, including risk analysis. The need for, and the extent of, requalification and re-validation should be determined. Slide 16 变更控制适用的范围变更控制适用的范围  影响产品质量/GMP相关的变更.  贯穿产品的整个生命周期 变更控制系统变更控制系统 变更控制 产品变更 质量标准 生产工艺 包装设计变更 EHS 变更控制 供应商 厂房设备 …… SOP变更控制 产品变更类型产品变更类型 1.产品的撤消 2.工厂的变更(包括产品生产、包装、检验等地点的变更) 3.原辅料/主包装材料供应商的变更* 4.原料药/成药/原辅料/主包材非注册行动限的变更 5.原料药/成药/原辅料/主包材质量标准及注册行动限的变更 6.非注册的检验方法的变更* 7.注册的检验方法的变更 8.制剂产品配方的变更 9.制剂产品生产工艺变更，包括批量大小、关键工艺参数等的 改变 产品变更类型产品变更类型 10.主包装材料或容器/封闭系统的变更 11.失效期/复检期/货架期/储存条件/稳定性 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的变更 12.只在一个工厂生产供应单一市场的涉及注册的变更 13.注册文件格式的变更 14.工厂名称和/或法人实体的变更 15.新增仿制药 16.其他 产品变更类型产品变更类型 17.计算机系统的变更*（软件、硬件和附属设备） 18.厂房/设备/仪器/仪表的变更* 19.公用系统的变更(水、空调、洁净蒸汽、压缩空气） 20.验证中发生的变更 21.物料编号的变更（合并、拆分和作废） 22.二级包装材料的变更* 23.辅助用品的变更* 24.供应商发生的重大变更 * 包括新增、变更和取消 变更分类变更分类 主要变更 次要变更 涉及注册的变更 不涉及注册的内部变更 永久变更 临时变更 紧急变更 Presenter Presentation Notes 主要变更：对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，并需要主要的开发工作（如：稳定性试验、对比试验和再验证等）以确定变更的合理性。 次要变更：对产品的关键质量特性不大可能产生影响，亦不会使生产工艺发生漂移，因而无需主要的开发工作便可批准执行的变更。 涉及注册的变更：超出目前注册文件的描述，需要报告或报送药品监督部门批准的变更。 不涉及注册的内部变更: 注册文件中无描述或在注册文件描述的范围内，无需报送药品监督部门批准的变更。 永久变更：批准后将长期执行的变更。 临时变更：因某种原因而作出的临时性的改变，但随后将恢复到现有状态。 紧急变更：为防止危险事件的发生而需要立即执行的变更。变更通常应在得到批准后执行。但遇特殊情况下的“紧急变更”，则无需等待批准而立即执行。“紧急变更”应在执行后尽快完成审核批准。紧急变更只有在极端情况下才发生。经常性的紧急变更表明变更控制系统不佳，同时也说明对工艺或系统缺乏了解。对工艺或系统的了解应能预测变更所带来的影响，因而应当尽量降低由于危险情况的发生所引发的紧急变更[1]。 变更控制包括哪些要素？ 变更控制要素变更控制要素 1.变更申请 2.变更评估 3.开发性工作 4.变更批准 5.变更执行 6.变更后的评估 1. 变更申请1. 变更申请 谁来发起变更？ 变更通常由变更发生的部门发起，例如： 生产工艺，处方，设备的变更 生产部负责 质量标准、检验方法的变更 质量部负责 原辅料供应商的变更 物料部负责 计算机系统的变更 IT负责 公用系统变更 工程部负责 2. 变更评估2. 变更评估 1. 质量 质量标准、检验方法、验证、溶出度、 稳定性、BSE/TSE……. 2. 合规 注册 GMP 3. EHS 4. 其他 包材、质量协议、计算机系统、培训系统、 文件系统…… 变更应评估哪些方面？变更应评估哪些方面？ 评估表 评估的方法评估的方法  基于知识  基于风险 3.开发性工作3.开发性工作  稳定性研究  生物等效性研究  验证/确认  小规模/试生产  …… 4. 变更批准4. 变更批准 批准表  内部批准  通知外部客户  政府批准 5. 变更执行5. 变更执行  文件的变更  计算机系统的变更  培训  ……  文件的变更  计算机系统的变更  培训  …… 执行表 6. 变更后的再评估6. 变更后的再评估 确认变更是否达到预期的目的 一些重要工具： - 年度数据回顾 - 长期监测数据 - 偏差报告 - 投诉 变更流程举例变更流程举例  不涉及注册的内部变更  涉及注册的全球性变更 内部变更流程内部变更流程 变更评估 开发工作 变更批准 变更执行 关闭 变更效果评估 变更申请 行动项目 行动项目 Slide 36 流程设计符合质量风险评估模式流程设计符合质量风险评估模式 1. 风险管理模式与变更控制流程的对应关系图 （数字标示） 1.变更申请 2.变更评估 3.研发工作 3.变更批准 变更执行 4、5.变更效果评估 关闭 案例分析1 – 减少检验频次案例分析1 – 减少检验频次 背景介绍： 1. 某制剂产品生产近10年历史； 2. 拟减少含量均匀度及溶出度检验频次: 由“每批均检”改为“每10批检” 案例分析1 – 减少检验频次案例分析1 – 减少检验频次 变更评估 行动项目 变更批准 质量 质量 无影响 无 历史数据显示含量和均匀度 均符合规定, 工序能力Ppk > 1.67 合规 注册 非注册项目, 无影响 无 GMP 无影响 无 举例 例2 案例分析2 – 批量大小的变更案例分析2 – 批量大小的变更 背景介绍： 1. 市场需求扩大、需扩大生产批量； 2. 需新增两台混合罐； 案例分析2 – 批量大小的变更案例分析2 – 批量大小的变更 变更评估 行动项目 变更批准 质量 验证 需完成IQ/OQ/PQ 3Q验证 验证结果符合要求 稳定性 首批产品稳定性考察 稳定性考察方案 稳定性方案获得批准 合规 注册 涉及注册 完成注册 注册获得批准 GMP 完成生产设备变更备案 完成备案 完成备案 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 背景介绍： 1. 生产工艺、溶剂系统略有不同; 2. 粒度分布存在差异 3. 初步溶出度数据表明粒度差异影响溶出; 4. 涉及单一市场注册。要求提供FDA的EIR报告 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 变更评估： 质量影响 质量标准：1）应建立新质量标准更好反映新工艺的杂质和残 留溶剂概况; 2）应改进工艺使粒度分布达到现行标准 检验方法：评估现有杂质、残留溶剂的检验方法 能否适用于新工艺生产的原料药 溶 出 度：改进工艺后完成溶出对比试验 工艺验证：完成3批工艺验证 稳 定 性：进行3批同步稳定性考察和/或加速试验。 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 变更评估： 合规影响 注册：该变更涉及注册 GMP认证：新工厂提供FDA的EIR报告 基于知识和风险的评估方法基于知识和风险的评估方法 风险问题: 原料药产地变更的质量和合规风险是什么？应采取哪些行动? 潜在危害 风险分析 风险评估 采取的行动 完成日期 风险分析 风险评估 可能性 (P1 ) 严重 性(S1 ) 首次分值 (P1 x S1 ) 可能 性(P2 ) 严重 性(S2 ) 最终分值 (P2 x S2 ) 质量风险 质量标准（杂质、 残留溶剂、粒度分 布） 高 高 高 1.改进工艺： 粒度达到标准 2. 建新标准 3． 3批检验结 果对比 2007.12 低 低 低 检验方法的适用性 高 高 高 评估方法 2008.5 低 低 低 溶出度 高 高 高 溶出对比 2008. 5 低 低 低 工艺验证 高 高 高 3批工艺验证 2008. 5 低 低 低 稳定性 高 高 高 加速/长期 2008. 8/ 同步 低 低 低 合规风险 注册 高 高 高 完成注册 2009. 3 低 低 低 GMP认证 低 高 中 提供EIR 2008. 8 低 低 低 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 行动项目：  改进工艺  建立新质量标准  3批检验结果对比  评估检验方法适用性  溶出度对比试验  工艺验证  稳定性考察 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 变更批准： 质量标准：1）粒度分布符合标准； 2）杂质、残留溶剂已经建立新的控制标准并证 明其合理性。 检验方法：已经评估并验证适用于新物料的检验。 溶 出 度：溶出对比数据符合要求。 工艺验证：3批工艺验证数据结果符合可接受标准 稳 定 性：加速试验结果符合要求。 注 册：产品变更已经在市场注册并获得批准。 GMP认证： 新工厂已经获得FDA签发的EIR报告。 如何改进变更控制流程?如何改进变更控制流程? ICH Q10: 变更流程应及时有效  一个系统  RFT: 人工流程的改进  电子化流程 (QTS) ICH Q10: 变更流程应及时有效  一个系统  RFT: 人工流程的改进  电子化流程 (QTS) 一个系统替代多个系统一个系统替代多个系统 对一个变更代表什么有共同的理解; 工作人员划分变更分类的一致性； 变更可以从多个方面得到有效评估; 有统一的文件和批准程序； 便于追踪、查阅和管理； 避免混淆，提高依从性； 实施电子化流程实施电子化流程 QTS：Quality Tracking System（质量跟踪系统）  变更控制  偏差  超规格调查  事件/改进项目 QTS：Quality Tracking System（质量跟踪系统）  变更控制  偏差  超规格调查  事件/改进项目 Slide 52 Current Integrated Model Slide 53 变更管理变更管理 Q and A 谢谢关注! 变更管理系统 议题 Flixborough 爆炸事故 Flixborough 爆炸事故 Flixborough 爆炸事故 事故原因 后见之明...... GMP法规要求 2010版GMP要求 2010版GMP要求 GMP法规特点 变更控制定义 Slide Number 13 中国GMP TGA / EU GMP: Annex 15 Slide Number 16 变更控制适用的范围 变更控制系统 产品变更类型 产品变更类型 产品变更类型 变更分类 Slide Number 23 变更控制要素 1. 变更申请 2. 变更评估 变更应评估哪些方面？ 评估的方法 3.开发性工作 4. 变更批准 5. 变更执行 6. 变更后的再评估 变更流程举例 内部变更流程 流程设计符合质量风险评估模式 案例分析1 – 减少检验频次 案例分析1 – 减少检验频次 案例分析2 – 批量大小的变更 案例分析2 – 批量大小的变更 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 基于知识和风险的评估方法 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 案例分析3 – 某固体制剂原料药产地变更 如何改进变更控制流程? 一个系统替代多个系统 实施电子化流程 Slide Number 52 变更管理