糖尿病多因素干预对大血管事件影响的再认识

28 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 糖尿病多因素干预对大血管事件影响的 再认识 李慧，郭立新（卫生部北京医院　内分泌科，北京　100730） 通讯作者：郭立新　Email：lxguo8866@yahoo.com.cn 众所周知，糖尿病可导致多器官损伤，增加 个体的治疗负担以及致残、致死率，特别是它和 大血管事件间有很强的相关性，研究显示糖尿病是 冠心病的等危症，其心血管事件的死亡率等同于既往 罹患心肌梗死的患者。 糖代谢异常是糖尿病代谢紊乱的主要形式， 早期人们曾寄希望于血糖的强化控制以获得心血 管方面的收益，一些临床研究也的确给我们带来 了希冀，如英国前瞻性糖尿病研究（the United Kingdom prospective diabetes study，UKPDS）就 指出严格的血糖控制可减少心血管事件的发生， 研究显示糖化血红蛋白（HbA1c）每下降1%，心 肌梗死的风险下降14%。但遗憾的是之后的几 项大型临床循证研究并未获得进一步支持。糖 尿病和心血管疾病行动研究（action in diabetes and vascular disease：preterax and diamicron MR controlled evaluation，ADVANCE）和退伍军人糖 尿病研究（veterans affairs diabetes trial，VADT） 都没有显示强化血糖控制可以带来心血管事件的 收益，反而在糖尿病患者心血管风险干预研究 （action to control cardiovascular risk in diabetes， ACCORD）中还显示强化血糖控制会增加心血 管疾病（cardiovascular disease，CVD）的死亡和 全因死亡风险。近期的一项荟萃分析显示 [1]强化 血糖控制可以减少非致死性心肌梗死的风险，但 不能减少甚至会增加心血管事件的死亡和全因死 亡率，同时还增加严重低血糖事件的风险。这给 我们带来了很大的困惑，强化血糖控制该何去何 从？利与弊该如何评价？糖尿病患者心血管事件 该如何有效地预防？ 糖尿病患者CVD的危险因素包括高血压、高 血糖、血脂异常、肥胖、吸烟、缺少运动以及不 健康的饮食等。如前所述，多项临床研究并没有 显示单独严格控制血糖可以带来心血管事件方面 的收益，相反，多危险因素干预研究（multiple risk factor intervention trial，MRFIT）结果显示2/3 的糖尿病患者心血管风险增加是由于血糖以外的 原因。这就 提示 春节期间物业温馨提示小区春节期间温馨提示物业小区春节温馨提示春节物业温馨提示物业春节期间温馨提示 糖尿病强化治疗干预大血管事件 不应局限于血糖控制，应该是多方面的。其实糖 尿病患者多种危险因素干预的效果早在UKPDS研 究中就已经初见端倪，该研究显示严格的血压控 制可有效地减少与糖尿病相关的死亡，所以糖尿 病大血管事件干预应从上述几方面进行。 强化血糖控制与大血管事件的相关性一直 存在争论。从临床研究的结果我们看到HbA1c的 变化对心血管事件的影响在1型糖尿病患者中更 为显著，HbA1c每升高1%，1型糖尿病和2型糖尿 病的死亡风险分别为52.5%和7.5%。ACCORD、 ADVANCE、VADT三个研究中都没有证实单独 强化血糖控制可以使全因死亡率和CVD死亡率显 著降低。全因死亡率在ACCORD和VADT研究中 分别升高22%和6.5%，在ADVANCE研究中略下 29 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 降7%；CVD死亡率在ACCORD和VADT研究中 分别升高35%和25%，在ADVANCE研究中下降 12%，但无显著性差异。可是我们也应该看到这 样一个数据：VADT研究的受试者入组时HbA1c最 高为9.4%，平均病程11.5年；其次为ACCORD研 究，HbA1c为8.3%，平均病程10年；ADVANCE研 究的受试者HbA1c最低是7.2%，平均病程8年，使 用胰岛素的比例和肥胖程度也是最低的。这 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明 在3个临床试验中，ADVANCE研究的受试者病情 相对较轻，病程较短，所以获得了一定的收益。 ACCORD研究中强化组全因死亡率高于对照组， 但是强化组中无心血管病史、基线HbA1c＜8%的患 者其心血管事件少于常规组；VADT研究也显示病 程长短与心血管事件密切相关，病程＜6年的风险 比为0.7～0.8，病程＞20年的风险比为1.2～1.3； ADVANCE研究同样显示无CVD的患者干预效果好 于有CVD的患者。这些结果都说明血糖的强化治 疗对CVD的影响是有选择性的。在一项意大利的 临床观察中[2]显示，如果没有多种疾病，HbA1c＜ 6.5%组心血管事件发生率小于HbA1c＞6.5%组，但 是如果既往有多种疾病，则两组没有差异，对于 有多种疾患的个体来说，强化血糖控制则没有心 血管事件的保护作用，强调了强化血糖控制不是 在任何年龄段和任何情况下都是受益的，对于年 轻、病程较短、无CVD病史的个体，强化血糖控 制可能受益更大。 过高或过低的血糖都与血管事件相关。 ACCORD研究警示我们强化治疗过程中血糖下降 的过快、低血糖是心血管死亡的风险。2周内有低 血糖事件者心肌梗死风险增加65%，6个月内有低 血糖事件者心肌梗死风险增加20%。那么在调整血 糖过程中HbA1c应该降到何种水平合适呢？Currier 等[3]的一项回顾队列研究显示HbA1c和全因死亡率 的关系是一个U型曲线，当HbA1c在7.5%时全因死 亡率最低。因此目前考虑HbA1c为7%～7.5%是一 个平衡点，既降低心血管事件的风险又不会增加 低血糖事件的风险，是可取的和恰当的，把血糖 降得过低在整体人群中并不是最佳选择。 糖尿病患者确诊时8 0 %的胰岛β细胞功能 已经丢失，而诊断前 3～ 6年胰岛素分泌指数 （HOMA-β）已经下降，因此在整个治疗过程 中，维持和保护胰岛功能对于患者的血糖控制同 样重要。UKPDS研究中50%的个体在最初3年可 维持单药（包括胰岛素）治疗，而随访9年后只 剩余25%，单用胰岛素也不能很好地保护β细胞功 能。糖尿病早期或糖尿病前期血糖较好控制，因 为此时还有一定数量的β细胞，并有潜在可修复和 未分化的β细胞池，早期强化治疗可以减缓甚至阻 止胰岛细胞功能丢失从而带来远期效应。许多研 究[噻唑烷酮干预研究（TRIPOD/PIPOD）、糖尿 病终点进展试验（a diabetes outcome progression trial，ADOPT）、艾可拓糖尿病预防研究（ACT NOW）]显示噻唑烷二酮（TZD）类药物可以较 长时间稳定β细胞功能、减少胰岛素抵抗，延缓和 预防糖尿病前期患者转为糖尿病患者。TRIPOD/ PIPOD使用吡格列酮组较安慰剂组相比转为糖尿 病的比例下降（12.1%︰4.6%）[4]。ADOPT研究 中罗格列酮单药失效的风险较二甲双胍和格列吡 嗪分别下降32%和63%[5]。ACT NOW研究中吡格 列酮使糖尿病前期转为糖尿病的相对风险下降 81%[6]。但是TZD类药物的潜在心血管事件风险使 其应用受限。目前另外一种具有β细胞保护功能的 药物——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂 或类似物业已上市。AMIGO队列研究显示艾塞那 肽可以保护β细胞功能长达3.5年，利拉鲁肽的研究 也有类似的结果，因此在药物的选择方面，似乎 应该在早期没有禁忌证的情况下选用有维持和保 护胰岛β细胞功能的药物。 糖尿病引起的脑血管病变的后果非常广泛， 从多发的腔隙性脑梗死到有临床表现的卒中以及 有或无痴呆表现的认知功能的下降，糖尿病是缺 血性卒中的主要危险因素之一。除了增加卒中的 风险，糖尿病也关系到卒中的结果和恢复。研究 显示糖尿病患者卒中后的恢复差于非糖尿病患 者，住院死亡率也较高，同时卒中后长期的死亡 风险增加，甚至持续到卒中后10年。最近的荟萃 分析显示血糖的强化治疗并不能减少脑血管事件 的风险和给卒中预后带来收益。卒中二级预防的 30 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 指南指出，治疗中HbA1c＜7%即可。 目前尽管血糖达标的情况逐年好转，但是 其他危险因素达标情况不容乐观，1999～2000 年间血糖、血脂、血压均达标的患者不足7%， 2003～2007年升至13%。UKPDS研究证实降低血 压对糖尿病微血管病变和大血管病变均有益处， 降低血压带来的临床收益表现要早于降低血糖带 来的收益。糖尿病患者采用他汀类或贝特类药物 进行二级预防，效果是立竿见影的。心脏保护研 究证实在糖尿病患者中应用这些降脂药进行缺血 性血管疾病的一级预防，风险可以大幅度下降。 高甘油三酯和低高密度脂蛋白（HDL）是糖尿病 的血脂谱特点，也是冠心病的危险因素。调脂治 疗的最根本目的是控制低密度脂蛋白（LDL）＜ 100 mg/dl，若有CVD则LDL＜70 mg/dl。对于糖尿 病患者来说，如果其有明显的冠心病或无冠心病 但年龄超过40岁同时有1个或以上的心血管事件的 危险因素，则应立即进行他汀类药物治疗而不用 考虑其基础血脂水平。一项临床研究[7]显示血压血 脂的控制在心血管事件控制中发挥着重要作用， 强化组在减少内中膜厚度和左心房内径方面优于 常规组。在高血压最佳治疗试验[8]（hypertension optimal treatment trial，HOT）中显示，在所有人 群中应用小剂量阿司匹林（75 mg）使心血管事件 下降15%，心肌梗死的相对风险下降36%，在英国 内科医生健康研究[9]中我们看到服用小剂量阿司匹 林（375 mg）的男性糖尿病患者心血管事件的风 险下降61%。 吸烟可使CVD的风险上升，分为短期效应 和远期效应。短期效应是指冠状动脉痉挛、心律 不齐和血小板聚集。远期效应为甘油三酯升高和 HDL水平降低以及其他致动脉粥样硬化的代谢异 常。吸烟还可以导致和加重胰岛素抵抗。护士健 康研究[10]显示糖尿病患者中吸烟导致的CVD风险 为19%。该研究表明与不吸烟者相比，过去曾吸 烟者CVD的相对风险为1.21，每天吸1～14支者为 1.66，每天吸15支以上者为2.68。戒烟10年以上者 与不吸烟者相似，此结果与UKPDS的结果一致。 因此戒烟在降低CVD风险中的作用非常重要，至 少与常规干预（血压、血糖、血脂）一样。 生活方式的干预也是我们预防糖尿病患者大 血管事件的重要一环。体育锻炼对糖尿病患者预 防CVD的作用是毋庸置疑的，它可以改善胰岛素 抵抗、血脂代谢等，但对已有并发症的患者应酌 情选择适当的方式。早期中等运动量的体育锻炼 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 是预防CVD的最好方式。同样多项研究均证 实饮食的干预和体重的下降有益于心血管事件。 一项33项研究的综合分析[11]显示糖尿病伴肥胖、 高血压、血脂异常的人群中，中度体重的下降 （比基础体重下降10%）可以改变CVD的危险因 素谱。但有时我们无法明确区分体重下降是自愿 的还是非自愿的，主动减轻体重的益处被由于严 重糖尿病致体重下降的现象所混淆。对患者来说 困难的不是短期内降低体重，而是如何长期维持 降低的体重。但不管怎样，当严格的体重控制难 以达到时，适当的体重下降还是可行的。 糖尿病患者中饮食的最大营养化是饮食治疗 的一个重要组成部分。一项流行病学研究显示高 摄入饱和脂肪和反式脂肪增加CVD的风险，反 之，摄入高单饱和脂肪和多不饱和脂肪可降低风 险。护士健康研究估计5%的摄入能量来自于不饱 和脂肪而非饱和脂肪可降低CVD风险42%，用非 氢化的不饱和脂肪代替反式脂肪提供2%的能量， 可减少风险53%，相反，用碳水化合物代替饱和脂 肪只能降低风险14%。饮食适量的多不饱和脂肪是 最佳的选择，通常建议多不饱和脂肪不超过能量 的10%。常进食富含Omega-3脂肪酸、二十碳五烯 酸（EPA）、二十二六烯酸（DHA）的鱼类可降 低冠心病死亡和全因死亡。Omega-3脂肪酸的预防 作用体现在多方面，包括降低甘油三酯，减少血 小板聚集，抗炎性反应，抗心律失常等。流行病 学调查显示常进食Omega-3脂肪酸可降低CVD死亡 的风险[12]。多食五谷杂粮有利于降低CVD风险，杂 粮中富含抗氧化的维生素、镁、纤维素和植物素。 糖尿病教育是多种危险因素强化干预中 必不可少的一环。MEMO（microalbuminuria education and medication optimisation）研究显示 采用DESMOND模式（diabetes education and self 31 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 management for ongoing and newly diagnosed）在 18个月随访后强化组各项指标明显好于常规组 （HBA1c，7.1%︰7.8%；胆固醇，3.1 mmol/L︰ 4.7 mmol/L；中度到严重低血糖事件，11.2%︰ 29%），相比常规组来说，强化组有更多的患者3 个及以上的危险因素达到目标值。18个月时60%的 患者血压为130/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。 随访结束时两组的用药剂量相近，说明临床改善 不是单一药物治疗的效果。强化组血糖改善优于 常规组，但严重低血糖事件反而较少，这要归功于 DESMOND模式，使患者能更好地理解治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 和提 高依从性。这提示我们如果采用严格的血糖控制应 该有相应的糖尿病教育才能减少不良事件的发生。 以上是对各个单一危险因素干预的分析，那 么多种危险因素的干预效果到底如何呢？ 实际上ADVANCE研究中56%的患者服用阿 司匹林，7%服用其他抗血小板聚集的药物，CVD 发生率为2.2%，低于先前的观察，也许就是归功 于多因素治疗。Steno-2研究是1项针对糖尿病患 者进行多因素强化治疗、观察其疗效并与常规治 疗组相比较的研究[13]，两组各80例患者，强化组 包括生活方式的干预和药物的治疗，每3个月进 行1次评估，由此调整治疗方案，使各项指标都 达到目标值。HbA1c＜6.5%，血压＜130/80 mm Hg， 胆固醇＜175 mg/dl，甘油三酯＜150 mg/dl，治 疗还包括生活方式的调整，饮食结构的改变， 增加体育活动及鼓励患者戒烟。平均随访7.8年 后，强化组CVD的风险减少53%，总的死亡率 减少48%。对初级保健中通过筛查确诊的2型糖 尿病患者进行强化治疗的盎格鲁-丹麦-荷兰研究 （Anglo-Danish-Dutch study of intensive treatment in people with scree detected diabetes in primary care， ADDITION）是在40～69岁的糖尿病人群中观察 强化干预多种CVD的危险因素是否会带来心血管 事件的收益，在1年随访结束时，研究的 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 显示 在血压、血脂、体重、血糖等方面的改善，强化 组都优于常规组，而且并没有带来与健康相关的 生活质量的下降[14]。糖尿病健康行动研究（Look AHEAD）是多中心随机研究，目的在于观察体 重下降是否会给45～74岁的2型糖尿病患者带来 心血管方面的收益[15]。一组为强化的生活方式干 预组（ILI），包括限制热量的摄入、加强体育活 动；另一组为糖尿病支持和教育组（DSE）。在 1年随访末的中期总结中，虽然该研究着重于体 重的下降，但是与糖尿病心血管事件相关的危险 因素都明显改善。强化组体重下降8.6%，常规组 下降0.7%，血糖、血压、血脂水平都有明显的下 降，药物需求量减少，如强化组HbA1c从7.3%降至 6.6%，而常规组从7.3%降至7.2%（P＜0.001）。 上述3项研究均提示多种危险因素的强化治疗可带 来糖尿病患者心血管收益。Steno-2研究显示的是 CVD发生率和死亡率的下降，ADDITION和Look AHEAD研究显示的是糖尿病患者多因素强化治疗 可更好地控制CVD危险因子。 重要的是早期的多种危险因素的强化治疗可 以带来更远期的收益。Steno-2研究在平均随访7.8 年结束时，原强化组的治疗停止，两组患者一起 随访，治疗相同，一级终点是任何原因造成的死 亡。结果显示强化组的死亡人数为24例（30%）， 其中9例死于心血管事件；常规组的死亡人数为40 例（50%），其中19例死于心血管事件，绝对风 险减少20%。糖尿病患者多种药物的强化治疗和 行为的调整可以给血管并发症和全因死亡、心血 管事件死亡带来持续的收益。在基线时两组的数 据没有差异，在7.8年的试验结束时，强化组在血 糖、血脂、血压等各方面的控制都优于常规组， 即使停止了原有的强化治疗，原强化组的风险比 值仍然小于原常规组，在总的13.3年的随访中，强 化组心血管事件相对风险下降29%，心血管事件 导致死亡的风险下降13%，而两组的低血糖风险 相近。在随访5.5年后两组的心血管事件的各项危 险因子水平无显著性差异，但是心血管事件与时 间的Kaplan-Meier曲线仍然一直分离。同样的结果 出现在糖尿病控制与并发症试验（diabetes control and complications trial，DCCT）及其后续糖尿病 干预及并发症的流行病学试验（epidemiology of diabetes interventions and complications，EDIC）的 随访中。由于后期的随访中两组的危险因素水平 32 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 趋向一致，故认为常规组各项指标的改善始于后 期随访开始，提示血压对心血管事件终点的影响 在几个月之内，血脂降低的作用表现在1～2年之 后，而血糖改善的效果则会更晚出现，因此早期 的干预会带来更远期的收益。 目前糖尿病的早期诊断、糖尿病教育、血糖 监测技术的发展、药物治疗的多样化使糖尿病患 者更容易达到目标值和控制CVD的风险，然而需 要根据患者的状况进行个体化治疗。强化治疗的收 益应该与它的资源和经济消耗相联系，同时把低血 糖的风险和其他不良反应考虑进去，当糖尿病患者 强化干预开始时，其疗效依赖于糖尿病自然病程的 时间点。年轻健康的糖尿病患者可以从早期的血糖 强化干预中受益，对于病程较长且有CVD病史的老 年患者来说非强化的适当治疗是可取的。 生活方式的干预和饮食结构的改变可给糖尿 病患者大血管事件的预防带来更大的收益，此外 还要考虑到社会经济学效益，强化治疗所耗费的 资源高于常规治疗组。强化干预的一个最重要的 目标是要使患者增加相应的知识、提高自我照顾 的技能以及主动成为治疗计划中的一员，达到事 半功倍的效果，因此糖尿病教育和营养师在治疗 中起着非常关键的作用。戒烟和体育运动也在整 个强化治疗方案中予以重视。近期NHANES数据 分析显示2005～2006年间美国成年糖尿病患者血 糖/血脂、血压水平好于1088～1994年间，使其预 期寿命增加1年。多项临床指南的颁布加强了公众 的健康教育意识，使多因素干预更加切实可行， 并带来远期的潜在心血管事件收益。 总之，对于内分泌科医师来说，糖尿病强 化治疗、预防大血管事件不能只注重于血糖的控 制，应着眼于全面的危险因素调控。特别应指出 的是，我们应该比以前更多地着眼于糖尿病患者 生活方式的早期强化干预，包括饮食、运动、体 重的控制和糖尿病教育，这些不只是内分泌科医 师的工作，还包括营养师、运动指导师和糖尿病 教育护士的工作，应引起全社会的关注，动员全 民预防，才能取得长期有效的结果。 参考文献 [1] Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, et al. 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