原发性骨质疏松症的药物治疗（一）

国 、业药y 麟 鼍 原发性骨质疏松症的药物治疗(一) 张石 革 (北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院，北京 100035) 为了方便广大执业药师进行继续教育学习， 中国执业药师 杂志特意为订阅本刊的执业药师开辟了 “CE课 堂”这个栏目，每期刊登与执业药师执业活动密切相关的继续教育的文章，每篇文章末尾将附上相应的测试题， 以期刊答题的形式授予执业药师继续教育自修学分。请参与答题的执业药师在认真学习 “CE课堂”的内容后， 将 答案 八年级地理上册填图题岩土工程勘察试题省略号的作用及举例应急救援安全知识车间5s试题及答案 寄回本刊编辑部。根据 《执业药师继续教育管理暂行办法 的规定，考核合格者，将授予全国有效的 执业药师继续教育 自修学分 (每题 0．1～0．5学分，全年最高记 5学分)和学分证明。 本期的自修课程为 原发性骨质疏松症的药物治疗》，全文分期连载，测试题刊登在文章结尾处，请清 楚回答后寄回本刊编辑部，合格者将授予继续教育自修学分。 【摘要】 原发性骨质疏松症严重影响着绝经期妇女和老年人群的生活质量，对其常规治疗药主要有三 大类，第一类为促骨矿化剂，包括钙剂和维生素D；第二类为骨吸收抑制剂，涵概双膦酸盐、依普黄酮、雌激 素或选择性雌激素受体调节剂、降钙素；第三类为骨形成促进剂，如氟化物、甲状旁腺激素等，三类药物在 骨质疏松症亚型的治疗中各具优势，联合治疗相得益彰，成为临床应用的一线和首选药。本文通过对国内 外近期文献的复习，对骨质疏松症治疗药进行分析与评价。随着雌激素受体调节剂、降钙素、双膦酸盐的问 世 ，骨质疏松症的治疗 已变得不再棘手，其疗效确切，在治疗上显示了良好的前景。 【关键词】 骨质疏松；双膦酸盐；钙剂；药物进展；临床应用 学 习目的 ： 及危害 ； 2．熟悉 琴 零哆 零 骨的4倍，占人体骨量的s0％。 骨质疏松症的病理机制。 1 ．2 骨骼会有生命 吗 1 关于骨骼的概述 1．1 骨骼结构的 回顾 人体全身共有大小 206块骨头，根据外形分为长骨、短 骨、扁骨、不规则骨和含气骨。既构成人体的支架，也在劳动 与运动时发挥杠杆的作用。 骨是一种具有独特结构的高密度结缔组织，在结构上 主要分为皮质骨、松质骨。其中松质骨占人体骨量的20％， 但构成 80％的骨表面，松质骨的骨密度低于皮质骨，但富有 弹性；松质骨的脚手架结构有助于维持骨骼形态，抵抗压 力，其构成绝大部分的中轴骨、颅骨、肋骨、脊柱骨。皮质骨 位于骨外层，组成骨的外侧壁，骨密度大，单位骨量为松质 骨骼是有强度的，同时又是一个有生命 的结构，伴随着 身体的生长不断地更新，在儿童和青春期一直在增加，3O多 岁时达到峰骨量(Peak bone mass，PBM)，但到中年后，男、女 两性约在 40岁时便开始出现与年龄相关的骨丢失，且为持 续性丢失，尤其处于绝经期的妇女丢失的速度会更快，导致 骨质量降低，骨质变轻、更弱，失去应有的强度，常伴有骨质 脆性增加，易发生骨折，导致骨质疏松症。此外，骨骼有重建 的周期性过程，骨重建是指一种循环，即已形成的骨被消 除，而新生骨又在这一部位生成。先有前体细胞分化称为破 骨细胞，在骨表面侵蚀为一个小孔，尔后破骨细胞消失，吸 引成骨细胞参与填补缺口并分泌胶原和基质。骨破坏多于 骨新建，形成骨量负平衡，即可导致骨质疏松症；反之，则可 l }作者简介：张石革 ，男，主任药师。研究方向：新药评价与研发，临床药学与药物治疗学。E—mai1：jsf_zsg@s。hu．c0m 48 ▲曩曩 叠 修复骨骼的破坏和吸收。 2 骨质疏松的概述 骨质疏松症(Osteoporosis)的概念是紧密地与骨的机械 和钙代谢两个基本功能而相互联系的，由于生理 (年龄、绝 经)和病理(运动损伤、炎症、药物不 良反应、代谢和内分泌疾 病1等原因使骨组织中的钙含量丢失、骨空隙增加、机械性能 下降，诱发病理性骨折。 骨质疏松系骨代谢障碍的一种全身性骨骼疾病，依据 病因可分为原发性骨质疏松(Primary osteoporosis)、继发性骨 质疏松(Secondary osteoporosis)、特发性骨质疏松(Idiopathic osteoporosis)[”。其中原发性骨质疏松与 自然衰老过程中人体 组织器官系统退行性改变在骨骼系统出现的症状，包括妇 女绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松，前者主要与绝经后 雌激素不足有关；后者主要与增龄衰老有关。两类骨质疏松 的主要特点见表 1。 表 1 妇女绝经后骨质疏松与 老年性骨质疏松的主要特点 年龄 男女性别之比例 骨量丢失 骨丢失率 骨折 甲状旁腺激素 ff'Tn) 1，25(OH)2D3 骨矿化不良 50~70岁 1：6 主要为松质骨 早期加速 椎体为主 正常或稍低 继发性减少 基本没有 70岁以上 l ：2 松质骨、皮质骨 较缓慢 椎体、股骨上端 增加 原发性减少 常伴有 继发性骨质疏松症是由于疾病或药物损害骨代谢所诱 发的骨质疏松 ，如代谢性、内分泌、结缔组织疾病、营养因素 (维生素 C、D缺乏，钙、蛋白质缺乏，微量元素缺乏1，药物因 素有 。肾上腺皮质激素、抗肿瘤药(甲氨蝶呤)、抗凝血药(肝 素)、抗癫痫药(苯妥英钠)、胰岛素增敏剂(罗格列酮)、抗惊厥 药、免疫抑制剂、性腺功能抑制剂引起的骨质疏松。 2．1 骨质 为什么会 出现 疏松 诱发骨质疏松症的病因大致有： ①膳食结构不合理，饮食中长期缺钙、磷或维生素D。 ②妇女在停经或切除卵巢后，体内一种能保持骨质强 硬的激素——雌激素的分泌减弱； ③妊娠及哺乳期妇女会大量流失钙； ④活动量小，户外运动少； Jan．2009，Vo1．6 No．1 ⑤大量和长期的饮酒、喝咖啡、吸烟口]； ⑥长期服用药物，如糖皮质激素、避孕药、抗癫痫药、胰 岛素增敏剂罗格列酮等。 2．2 骨质疏松 症不仅是 疼痛 骨质疏松症者早期可有腰背酸痛或不适，后期可遍布 全身，时轻时重，活动量大或劳累时疼痛加重，但休息后缓 解。腰背后伸受限。严重者可驼背身高变矮。另易引发骨折， 或活动受限，甚至持拐。 2．2．1 胸、背、腰、膝等部位疼痛，其中胸背疼痛约占57％， 背痛占 15％，胸背疼加下肢痛占 18％，四肢无力占 10％。 2．2．2 身体姿势出现圆背或凹圆背，因骨质疏松可引起骨 结构松散，强度减弱，原有呈立柱状的椎体，每个约高 2cm， 受压变扁后每个椎体可减少 1～3mm，因此 由于 24节的椎 体缩短可使身高缩短或驼背，易出现椎体变形，椎体缩短， 身体缩短至 3~4cm。 2．2_3 下肢肌肉痉挛，指f趾1甲变软、变脆和易裂。 2．2．4 x线摄片和 CT摄片作骨密度检查可能低于同性别 骨峰均值【3j；早期进行雌、雄激素水平可能低于同性别均值。 2．2．5 易发生病理性骨折，其特点为：①外伤史不明显 ；② 骨折发生的部位相对地 比较固定；③胸腰椎压缩骨折，如发 生于胸 10、胸 11可以无明显症状 ，患者不感觉疼痛，但到胸 12到腰椎 1～3因为是脊柱活动较多的部位可出现疼痛。 骨质疏松症的病状轻潜，病程发展缓慢而常被忽视，直 到发生骨折。骨折发生后将有 80％致残，其中5％～50％于 1 年内死亡。 2．3 骨质疏松 症的特点 骨质疏松症属于中、老年人一种退行性病变，具有 3个 特点： ①发病率高，在各种代谢性疾病中发病率排序居于首 位，绝经期妇女在 50％，男性在 20％左右； ②骨质疏松症“欺女怕男”，其对女性有两道门槛 ，一 是妇女的经绝期，二是步入 70岁后的老年期，分别经历着 雌激素分泌减退和成骨细胞活动减弱，比男性有更多的钙 流失； ③发病机制、基础或临床表现 、治疗方法呈多样性，鉴 于其发病的多因素，因而很难以一种药物或一种治疗方法 取得同一效果。 骨质疏松症的发病与年龄密切相关，原发性骨质疏松 症常发生于 45岁以上年龄组。美国估计约有患者 2 000万 人，我国调查结果证实其发病率为 l8．9％，其中男性 8．7％， 女性 24．5％。1997年我国骨科研究结果表明：我国 60岁以 49 ■雹E_ 中国执业药师 上老年人群中约 80％患有不同程度的骨质疏松，女性是男 性的6倍，目前估计现有患者约 8 400余万例。如不采取措 施加 以控制，伴随老龄人口的增加，到 2010年估计患病人 数将达 1．1亿人，到 2050年将超过 2亿人。 2．4 骨质疏松症 的病理机制 骨质疏松症主要危险因素有儿童期和青少年期骨密度 储备不足和低骨矿含量、年龄、妊娠期缺钙、绝经期女性、 缺乏体育活动、膳食营养不良和吸烟等。 其病 因和病理机制较 复杂 ，目前 认为与 下列因素 有关 ： 2．4．1 激素因素 ①雌激素：人工或 自然原因绝经期妇女，由于内源性 雌性激素分泌不足使骨代谢失去激素的支持，破骨和成骨 耦联调节遭到破坏 。同时还抑制 甲状旁腺分泌 甲状旁腺 素，抑制维生素 D的肝和肾的羟化功能，使骨化三醇(1，25． (OH)2D，)合成减少、导致多方面骨代谢紊乱_4]。 ② 甲状旁腺素(PTH)：甲状旁腺素具有调节体液钙浓 度，维持成骨细胞和破骨细胞数是相对平衡并保障其功 能耦联的激素。甲状旁腺素和其他一些骨吸收刺激因子 增多，使破骨细胞分化发育加速，数量增多，溶骨活性亢 进，激活的破骨细胞在骨表面移行侵蚀，形成多而深的吸 收腔隙。 ③维生素 D：维生素 D为骨代谢重要调节激素之一 ， 与甲状旁腺协同维持血钙的稳定，维生素 D吸收后在肝脏 经羟化为骨化二醇后代谢活化于肾脏，继续羟化为骨化三 醇。且成骨细胞内富含骨化l一醇受体，受刺激可促进胶原 分泌，促进类骨质矿化和骨形成。此外，骨化三醇亦是青春 期骨加速生长的刺激因子，是骨峰值形成的关键。因此，骨 质疏松患者一般均合并维生素 D降低情况。 ④降钙素：降钙素合成与分泌减少，对破骨细胞的抑制 作用明显减弱，使骨吸收功能增加，骨转换率增加。 2．4．2 营养因素 钙磷代谢紊乱是骨质疏松的重要原因。 其他微量元素和蛋白质等营养素也可影响钙的代谢。 2．4．3 运动因素 已证实缺乏运动尤其是青少年时期缺乏 运动将严重影响到骨密度和骨矿含量的储备。生命中后期 尽管不能增加骨密度，但至少可保持已有的骨密度并且增 加骨矿含量，即便是生命的晚期，轻微的运动也有利于保 持骨密度和骨矿含量。 2．4．4 免疫因素 免疫系统对骨重建是通过调节成骨和破 骨细胞数量和机能分化以及功能活化程度实现的。(待续)囝 50 9反 M 本期我们学习与骨质疏松症有关的英 文单词 。 首先复习一下我们 以前学过的一个重 要的词根：“osteo．(oste．)”，意思是 “骨 ，骨 骼”，一个英文单词以“osteo．(oste．)”开头， 其意思则与“骨”有关。 “骨质疏松症”就是这样一个例子：“OS． teoporosis”，拆分看 由“osteo．+por(OS)+．0 s 几部分组成。“poros”来 自希腊语，有“小 孔”之意，后缀"-osis”我们以前学过：凡是英 文病名最后一个词 为 disease或单个词以 一osis为后缀的，就译为“病”，或者省略。 再来学习其他以“osteo．(oste．)”为前缀 的单词 。“osteoarthritis”指 “骨关节炎”， “arthritis”我们以前学过，指“关节炎”，其形 容词用“osteoarthritic”表示。“osteologist”指 “骨骼学家”，“osteology”指“骨骼学”。“OS— teomyelitis”指“骨髓炎” “osteopath”指“骨科 医师”。“osteopathy”指“骨疗法”。“osteoan— agenesis”指“骨再生”(“genesis”有“发生、起 源”之意)。再复习一下几个以前曾经学过的 单词：“osteoblast”指 “成骨细胞”，“osteo． clast”指“破骨细胞”。圈