抗菌药物的评价与遴选-氟喹诺酮类--肖永红教授

专家简介：肖永红教授 肖永红，教授，主任医师，博士， 博士研究生导师。 北京大学第一医院。 从事感染性疾病、抗菌药物、细菌 耐药、临床药理、药物合理使用临 床与研究工作。发表 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 近200篇， 出版与参编专著10本。 喹诺酮类药物 肖永红 浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室 第一部分: 药理学特征 氟喹诺酮类药物 X N O OH O F R7 R1 R2 R5 R8 1960 1970 1980 1990 2000 2010 NDA cino enox norf PPA oflo cipro Levo pefl lemofler spar tosu tema trav clin sita gemi pazu balo prul moxi gatigrep gare quinine ruf dif ami 苯吡啶 奈啶酮 泌尿感染 阴性菌感染 广谱药物 呼吸喹诺酮 garen Nemo 喹诺酮的分代 国际分代 国内分代 代表药物 代表结构 1 1/2 奈啶酸,吡哌酸 2a 3 氟哌酸,环丙沙星, 氧氟沙星,左氧沙星 2b 斯帕沙星,格帕沙星 3a 4 加替沙星,曲伐沙星, 莫西沙星 3b 吉米沙星 4 5 佳诺沙星,奈诺沙星 N N N O OH O N N O OH O F N N O N O OH O F N F NH 2 N N CH 3 CH 3 CH 3 O OH O N OMe N N N O OH O CH 3 O OH O F N NN NH 2 NOMe O OH O F N F NH 2 N N CH 3 CH 3 CH 3 喹诺酮类抗菌作用机制 氟喹诺酮构效关系 X N O OH O R1 R5 R6 R8 R7 DNA结合部位 F>>H NH2>OH>CH3抗菌活性影响 N N R N NH 2 H alkyl G-↑ G+↑ G+↑ N 抗厌氧菌 活性↑ Ｃl, F O-CH3 OCH2F O-CH3 耐药选择↓ > >C(CH3)2 F F 活性增强 Isolates Cipro Oflo Levo Moxi S. pneumoniae CIP-S 1 2 1 0.25 S. pneumoniae CIP-R 64 32 16 4 H. influenzae 0.016 0.06 0.03 0.06 M. catarrhalis 0.03 0.125 0.125 0.125 S. aureus CIP-S 0.5 0.5 0.25 0.06 S. aureus CIP-R >128 32 16 4 P. aeruginosa CIP-S 0.5 4 2 8 P. aeruginosa CIP-R 128 >128 >128 >128 M. pneumoniae 4 1 0.5 0.125 常用氟喹诺酮类体外抗菌活性(MIC90) 喹诺酮抗菌活性比较（1） 0.002 0.004 0.008 0.016 0.031 0.063 0.125 0.250 0.500 1.000 2.000 4.000 8.000 OFLX LVFX CPFX MOFX GMLX Ann Pharmacother 2004;38:1226-35.; JAC ,2000,45(S1):1-12; Clin Microbiol Infect 2005; 11: 256–280 喹诺酮抗菌活性比较（2） 0.02 0.03 0.06 0.13 0.25 0.50 1.00 2.00 4.00 8.00 16.00 OFLX LVFX CPFX MOFX GMLX 喹诺酮抗菌活性比较（3） 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 MOFX GMLX 累计抗菌曲线图 Clin Microbiol Infect 2005; 11: 256–280 不同细菌对左氧沙星的耐药情况 0 10 20 30 40 50 60 70 80 30% Mohnarin 2008 氟喹诺酮药代构效关系 X N O OH O R1 R5 R6 R8 R7 Al3+,Ca2+,Mg2+,Fe3+ 影响生物利用度 Bulky Side N 生物利用度↑ 生物利用度↑ F F 分布容积↑ T1/2& CNS渗透↑ 药物 单次口 服 Cmax mg/L Tmax (h) T1/2 (h) AUC mg·h/L 生物利 用度(%) 蛋白结 合率(%) 尿回收(%) 诺氟沙星 400mg 1.5 3.5 14 30 15 30 氧氟沙星 400mg 5.85 0.64 5.0 35.0 90 20 80 环丙沙星 500mg 2.56 1.25 4.0 12.0 70 36.7 40 左氟沙星 200mg 2.69 0.92 6.24 19.3 100 32 80 莫西沙星 400mg 3.1 2.5 12 36 91 40 25 吉米沙星 320mg 1.48 1.8 6.65 9.30 90 56.9 35 常用氟喹诺酮类药物PK比较 11.7.15 AB PK/PD 17不同药物不同浓度杀菌曲线 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 8.5 9.5 0 2 4 6 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 8.5 9.5 0 2 4 6 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 8.5 9.5 0 2 4 6 8 control 1/4MIC MIC 4MIC 16MIC 64MIC Time（h） L o g C F U Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin 喹诺酮类药物PK/PD 11.7.15 AB PK/PD 18 环丙沙星治疗感染与AUC0-24/MIC关系 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500 clin cure bacteriologic AUC0-24/MIC E ffectiv e ra tes AUC/MIC 11.7.15 AB PK/PD 19 1. 抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增 2. 临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC >10 ；AUC/MIC≥125 3. 这类药物有：氨基甙类、喹诺酮类、阿奇 霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。 浓度依赖性抗菌作用 不同药物PK/PD比较 药物 剂量mg AUC24 （T/F） AUIC(%) CLSI折点 诺氟沙星 400 14/11 10-40 ≤4 环丙沙星 500 24/18 20-80 ≤2 氧氟沙星 400 40/30 30-90 ≤2 左氧沙星 500 40/28 30-90 ≤2 莫西沙星 400 35/21 20-70 ≤1 吉米沙星 320 9.3/4 20-70 ≤0.025 Clin Microbiol Infect 2005; 11: 256–280 第二部分 安全性 氟喹诺酮毒性构效关系 X N O OH O R1 R5 R6 R8 R7 Mg2+结合,软骨毒性? F NH2,CH3 遗传毒性 N P450作用↑ = C2H5> F F 光毒性,遗传毒性 NH2光毒性↓ > >alkyl sub N N N < Ｃl>OCH3 P450作用 F>OMeQTc↑ NH2>CH3>H QTc↑ 药物不良反应&分类 • 药物不良反应:指合格药品在正常用法用 量下出现的与用药目的无关的或意外的有 害反应. • 分类: – 量效关系密切型; – 量效关系不密切型; – 长期用药致病型; – 药后效应型. FQ中枢神经系统不良反应 • 轻中度不良反应 – 头昏\头疼 – 眩晕 – 失眠 – 视觉异常 • 重度不良反应 – 神志异常 – 幻觉 – 抽搐/惊厥 Drug, 2002,62:13-59 CID 1999, 28:352-364 FQ CNS不良反应机制与率 • 抑制GABA与受体结合,刺激中枢神经系统,与 其7位侧链结构有关; • 其他途径: – N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活; – 兴奋性氨基酸受体激活 • 发生率: Trova>Norf,Gati,Moxi>Spar>Cipro>Oflo>Levo 氟喹诺酮致QTc延长比较 • TdP occurrence: – Ciprofloxacin: 0.3/10 million – Levofloxcin: 5.4/10 million – Gatifloxacin: 27/10 million • QTc prolongation efficacy: Sparfloxacin>grepafloxacin>moxifoxacin>gatifloxacin>ge mifloxacin>levofloxacin>ciprofloxacin pharmacotherapy 2001.21(12):1468-72 • 肝损害表现: – 转氨酶升高 – 黄疸 – 肝衰竭 • 药物: – 曲伐沙星:撤市 – 所有药物均有,程度不同而已 氟喹诺酮药物肝损害 FQ光毒性 • 服用FQ后,暴露部分皮肤出现损害;可轻可重,轻者红 癍,重者出现大疱性皮炎; • 机制: – FQ进入皮肤; – 受光(阳光\紫外光等)照射,能量激发氧离子基团产生,启动 炎症反应,破坏皮肤. – 与FQ第8位基团有关. • 光毒性强度: – Lome,Fler>Spar>Enor>Clin>Trov>Gati>Moxi>Oflo,Cipro ,Norf FQ 8位基团与光毒 药物 8位基团 动物致毒剂量(mg/kg) Norf CH >300 Cipro CH >300 Oflo C-OR >300 Moxi CH3OH >300 Gati CH3OH >100 Trova N >100 Spar CF 18 Clin CF 10 喹诺酮类致软骨损害 • 幼龄动物产生; • 动物种属存在差异:幼犬作用最明显; • 多发生在负重关节; • 与镁缺乏有关; • 可能发生机制: – 影响软骨细胞表面整合素及其后续反应; – 细胞内活性氧增加; – 抑制细胞DNA旋转酶? FQ致血糖改变 • 现象: – Cipro与磺脲类合用致严重低血糖; – Levo与糖尿病药合用致低血糖; – Moxi可致磺脲类浓度降低,但未见血糖改变; – Gati与磺脲类合用致后者药效改变,但未见药物相 互作用 • 糖尿病者高血糖或低血糖 • 正常人发生高血糖 • 一般发生在用药3天之内 Drug, 2002,62:13-59 Am J Med, 2002, 1133:232-234 喹诺酮副作用 i 副作用 喹诺酮 (频率) 危险人群 遗传毒性 ？？？ 孕妇 胃肠道 氟罗，司帕，格帕(>10％) 其他（2-8%） 光毒性 司帕，氟罗，洛美(>10％) 其他（<2.5%） 皮疹 克林沙星（4%），吉米沙星 （2.8%） 青年女性 软骨 培氟（14%），其他(1.5%) 儿童，孕妇 肌腱炎 培氟（2.7%）>>左氧/氧氟>环丙> 其他（0.4%） 老人尤其在激素治疗中， 运动员 Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280 副作用 喹诺酮 (频率) 危险人群 严重肝损伤 曲伐(0.006%) 疗程14天以上者 严重CNS 左氧：意识错乱(0.026%) 氟罗：失眠(8%) 合用NSAID或 CYP450抑制剂 QT间期延长 司帕(9-28ms，2.9%)>格帕 (10ms)>莫西(6ms)>左氧 (3ms)>加替(2.9ms) 合用可延长QT药 或CYP450抑制剂 低/高血糖 克林，加替，左氧 合用口服降糖药 CYP450抑制 依诺>环丙>洛美>氧氟>左氧， 司帕，加替，莫西 喹诺酮副作用 ii Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280 NDA cino enox norf PPA oflo cipro Levo pefl lemofler spar tosu tema trav clin sita gemi pazu balo prul moxi gatigrep gare quinine ruf dif ami 苯吡啶 奈啶酮 泌尿感染 阴性菌感染 广谱药物 呼吸喹诺酮 garen Nemo 喹诺酮的特点和副作用 分代 特点 副作用 1 仅用于泌感 2a G-作用强，G+作用有限 环丙对铜绿假单胞作用最强 典型喹诺酮副作用 2b 增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱 光毒性和QT间期延长明 显 3a 增强G+作用 无CYP450抑制 3b 明显增强G+作用 无光毒性 低CNS毒性 4 无氟,抗阳性菌作用强 副作用降低? Ball P. JAC 2000; 46:17-24 常用喹诺酮类综合评价（个人意见） 药物 药效 药代 临床 安全性 耐药 价格 综合 诺氟沙星 ★ ★ ★ ★★★ ★ ★★★ 10★ 洛美沙星 ★ ★★ ★ ★ ★ 6★ 氟罗沙星 ★ ★★ ★ ★ ★ 6★ 氧氟沙星 ★★ ★★★ ★★ ★★ ★★ ★★ 13★ 左氧沙星 ★★★ ★★★ ★★ ★★★ ★★ ★★ 15★ 环丙沙星 ★★ ★★ ★★ ★★★ ★★ ★★ 13★ 莫西沙星 ★★★ ★★★ ★★ ★★ ★★★ ★ 14★ 吉米沙星 ★★★ ★★ ★★★ ★ ★★★ ★ 13★ 谢谢