固体稳定性和辅料相容性的研究进展

中国新药杂志 200 6 年第 15 卷第 16 期 in w i一h re d u e e d p re sys re m ie in a e tiva 一io n in 二妞 [ J ] . p ha , Sc i , 19 8 0 . 6 8 (4 ) : 4 6 6 一 4 6 8 . 孙听 , 魏强 . 吕秦省 , 等 . 复方脚香草脑滴丸剂的研制【J ] . 中 国药房 , 19 9 7 , 8 (6 ) : 26 2 一 2 6 3 . 王海波 , 杨敏华 , 钱金粉 , 等 . 雷公膝肠溶滴丸药剂学研究 [ J] . 基层中医杂志 , 19 9 4 , 8 (3 ) : 15 一 17 . 詹可顺 , 魏伟 , 余南生 . 清咽消丸治疗慢性咽炎的临床研究 [ J ] . 中国基层医药 , 2 0() 3 , 1 0 (1 1 ) : 1 129 一 1 1 30 . 李臻 . 王珍虎 . 消开灵滴丸治疗感 冒临床疗效研究【J〕. 内蒙 古医学杂志 , 2 0() 2 , 34 (10 ) : 18 一 19 . 张恩娟 , 钟惠平 , 阮万智 . 复方黄连耳用滴丸 的研制【J] . 中l闷 医院药学杂志 , 一9 9 5 , 15 (l ) : 2 9 一 3 0 . 贾江滨 , 昊清业 . 全国医院制剂学研讨会论文 集 Ic ] . 2以x〕: 16 9 一 170 . 陈祖华. 咽立爽滴丸治疗咽喉L1 腔疾病 180 例〔J〕. 湖北中探 杂志 . 2(X) 2 , 24 ( 1 1 ) : 5 2 . 林 亚平 , 李向东 , 刘国兰 , 等 , 用均匀设计法优选咽立 爽滴丸 的滴制工 艺条件 [ J] . 中成药 , 19 9 5 , 17 (l) : 9 一 1 0 . 葛月宾 . 银杏叶提取物速释滴丸的研制【J] . 中国 中药杂志 , 2 0() 3 , 2 8 (5 ) : 4 10 一 4 13 . 高申 , 钟延强 . 现代药物新剂型新技术 IM ] . 北 京 : 人 民军 次 出版社 . 200 2 : 7 3 一 8 6 . 任秀华 . 李高. 固体分散体在药剂学中的应川 发进展 【Jl . 次 药导报 . 20() 3 . 2 2 (2 ) : 110 一 1 12 . 彭松 , 周成萍 , 序蔚珍 . 中药滴丸制备 f 艺 ‘j 设备的改进IJ] . 中国中药杂志 , 2《x犯 , 2 5 (8 ) : 5 1 1 一 5 12 . , ..J1J.佗”6r. .Lr..L 飞JI, ..J 7 00r.Lr...L J..., ..J, ..J00, r...L. .三. .三 f LL.esL ,J..1J., .J1 ..J,乙飞”4气Ž. ...‘.且. .二..二r..rL.‘Lr月L”lesL C hi n e s e Jo u m al o f N e w D ru 吕5 2 0 0 6 , V o l· 15 N o · 16 丸的滴丸机 , 并在不改变传统滴丸常用的滴制法条 件下 , 利用定量程控方法 , 成功的研制出一系列大于 10 0 m g 、丸重在 300 一 600 m g 的中药大滴丸 。 研究结果表明 , 中药大滴丸除具备常规滴丸 的 特点外 , 还有载药量大 、服用粒数少 、制成缓释剂可 能性大 、适应组方范围广 ( 组方药味数可达 10 味以 上 ) 、滴制时可控性高 、收率好等优势 , 既保留 了滴 丸剂的优势 , 又克服 了常规滴丸剂的不足 , 符合人们 对现代药物制剂的基本 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 和 日益发展 的临床需 要 。 随着中药大滴丸制剂工艺理论和实践的逐步完 善 , 中药滴丸剂必将具有更为广阔的发展空间和应 用前景 , 为中药现代化带来新的活力 。 【作者简介」 刘建清( 197 0 一 ) , 女 , 硕士研 究生 。 〔通讯作者」 曲韵智 ( 195 6 一 ) , 男 , 教授 , 主要 从事滴丸制 剂的开发 。 联系电话 : ( 0 10 ) 6 7 8 7 34 9 7 , E 一m a il : bj z d lz @ ya h o o · C o m . C n o 今 考 文 暇 王建 明 . 分散体系理论在制剂学中的应用【M 】. 北京 : 北京医 科人学中国协和医科大学联合出版社 , 19 95 : 21 2 一 2 33 . 张善玉 , 李风龙 . 滴丸在中药制剂中的应用【Jl . 延边医 学院 学报 , 19 9 6 , 19 ( l ) : 5 9 一 6 2 . 奚念朱 . 药剂学〔M J. 第 3 版 . 北京 : 人 民卫生 出版社 , 俘94 : 2 6 7 一 2 6 9 . CH ANG K S , JAR O W S K I C L . So lid d i . 伴邝 io n Of m o印h in t ri s吸e a r - [ 16 ] 川[2] 编辑 : 王宇梅/ 接受 日期 : 2 00 5 一 10 一 09 ”且.Jf... 1”4 r.Lr..L 固体稳定性和辅料相容性的研究进展 ’ 王 弘 , 王东晓 , 王 波 ( 中国人民解放军总医院药品保障中心 , 北京 10 0 8 5 3 ) 〔摘要」 固体德定性和辅料相容性对新产品研制起着重要作用 , 现综述固体药物的德定性和辅料相容性的研 究进展 , 通过对固体稳定性的动力学模型以及 影响固体稳定性的化学和物理因素的分析 , 提出提离固体穗定性 、辅 料相容性研究的多种方法 , 为新剂型开发提供有用信息。 〔关抽词」 固体德定性 ; 固体动力学处理 ; 辅料相容性 ; 德定性因素 ; 辅料筛选 [中圈分类号 ] R 9 4 4 . 2 [ 文做标识码 ] A [文章摘号 ] 10 0 3 一 3 7 34 ( 20() 6 ) 16 一 133 7 一 0 5 A d v a nc e s o f sta b Uity a nd e x e iPi e址 c o m Pa ti b妞ity o f s o lid d r u g s W A NG H o n g , W AN G D o n g 一 x ia o , W A N G B o ( D eP a 材m e n : of Pha rm a cy , Chi n a PL月 Ce n e ra lHo 甲 ita l, B e iji 叮 10 0 8 5 3 , Ch i n a ) 【A b s tra e 吐〕 Stu d i e s Of s :ab ili :y a n d e x e ip i e n r e o m 钾 tib ili*y o f s ol id dru g h a v e b e e n Of g re a t e o n e e 。 i n th e i n n o v a tiv e m e d i e a l a g e n ts . M e tho d o lo g ie s to im p ro v e th e s ta b ili ty a n d e x e ip i e n t e o m p a tib ili ty o f 5 0 1 - id d ru g s in e lu d e th e in v e stig a ti o n s o f d yn a m i e m o d e l a n d p hys ie o e h e m ie a l s e tti n g s o f s ta b ility t e s t . T h is · 基金项 目 : 国家自然科学基金资助项 目( 304 7 2 0 5 6 ) 一 1 3 3 7 c卜in e se Jo u rn al o f Ne w D ru ‘5 2侧拓 , v o l· 15 N o . 16 中国新药杂志 200 6 年第 15 卷第 16 期 p a pe r h ig hlights a d v a n e e s in the r e s e are he s o f s ta bility a n d e x c ip ie n t e o m p a tib ility o f s o lid d ru g s , fa e ilita · tin g fu rt he r e x Plo ra tio n o f n e w Pha rm a e e u tie a ls . 〔K ey w o r d s」 s ta bility ; dyn a m ie tr e a tm e n t ; e x e ip ie n t e o m p a tibility ; s ta bility fa e to r ; e x e ip ie n t s Cr e e n i n g 药物剂型的稳定性对制定药品有效期极为重要 , 影响剂型稳定性因素较多 ,包括主药 、辅料因素(化学 结构 、杂质 、物理状态 、含水量 、颗粒大小与表面积及 颗粒的形态 ) 、处方因素(主药与辅料的比例 、生产方 法 、混合与研磨方法 、粉末填充 ) 、环境因素(温度 、相 对湿度 、包装 、光线 、氧气)等 。 固体剂型由多元成分 组成 , 是多相体系 , 其稳定性情况复杂 l’一 ’} 。 1 固体动力学处理 固体中的动力学与溶液中完全不同 。 例如无定 形的乳糖 , 在结晶过程中无定形吸水到一定程度 , 便 开始结晶 , 在结晶过程中释放一定的水 , 重量减少至 反应结束 。 全部转化过程约需 300 m in , 获得初期原 始数据 , 反 应 过程 处 理 的数 据为 5% 一 85 % 或 10 % 一 9 0% 的部分 , 反应时间在 6 0 一 25 0 m in 时的 数据获得曲线 , 再取曲线的中间数据 , 即在 125 - 1 60 m in 的数据作图得直线 , 见图 1 一 3 。 并五 10仍05025 并公咯姗 盆祥臼舟ƒRH„I%折盆泌、己 l||l七 曰曰日卜Ž卜“口E、州拓 , 00 200 :拟】月的 日阅 侧力 700 rlll自 勺 0 5 L es一一一12 5 12 5 14 5 15 5 16 5 17 5 185丈、艺) . 叮\笋二卜图 l 初期原科实脸敬据 图 2 假设反应过程中反应机制不变 , 对数据用多种 动力学模型拟合 , 判断拟合好坏和是否随机 。 这种 拟合存在的问题仅有十几个动力学模型 , 但固体反 应较多 , 并不是每个反应都能被动力学模型所描述 , 或同样一组数据能用 不同的模型拟合 。 对于 预测 药物在其他情况下的反 应 , 早期的反 应过 程 ( < 10 % ) 是非常重要的 , 含量低于 9 0 % 时对实际应用 没意义 。 第 1 种为 Pro ut 一To m p ki ns 动力 学模型 , 是 固体 分解成 固体和气体 , 一般为 S 型动力学曲线 , 反应开 始较慢 , 随后加快 , 最后 又慢下来 , ln 【: /( 1 一 x) 1 二 k ( t 一 t[ / : )可 以描述这个 数学 数学高考答题卡模板高考数学答题卡模板三年级数学混合运算测试卷数学作业设计案例新人教版八年级上数学教学计划 过程 。 第 2 种为 B a w n 动力学模型 , 即固体到液体和气体的反应 , 可使用 ln [ 1 + (Bx ) 〕二 B k s : , B = ( K : / K s ) 一 l 一 S 计算反应速 率 。 同一个体系 , 在不同温度下进行动力学实验 , 在 低温下 ( 温度低于低共熔点 ) , 反应两边均为 固体 , 符合第 l 种动力学模型 。 在高温下 , 由于温度高于 低共熔点反应产物为液体 , 反应机制是第 2 种 。 说 明即使是同一体系 , 在不同温度下反应也会有不同 的动力学和动力学机制 。 图 4 为 A ln d e r 动力学模型 , 2 个固体化合物 A 一 1 3 3 8 一 结晶转化数据 图 3 动力学拟合 和 B 接触反应 , 在中间生成产物 C , 反应停止 , 当 A 与 B 彼此渗透 至接触 , 反应继续发生 。 【1 一 ( 1 - : ) ’‘, ] ’ 二 无t / a 。’ , : 为分解 的分数 , 。。 为最 初位置时 A 立方体的长度 , k 为反应常数 , ‘为反应时间 。 此 模型对辅料相容性研究有重要意义 , 在实验中辅料 是相容的 , 但做成片剂通过渗透接触成为不相容的 , 此法已应用较长时间 。 - - - 争 图 4 控制扩散反应 2 影晌固体稼定性的化学因寮 2 . 1 溶荆因案 很多固体反应是在溶液中进行的 , 故溶剂对固体稳定性有极重要影响 。 溶剂的主要来 源 : 湿法制粒过程残 留的水汽和溶剂 ;淀粉 、乳糖等 辅料易吸附水汽 ;直接接触或存在挥发相 而使胶囊 壳 内水汽转移 ; 药物自身熔化或处方的混合部分形 成低共熔物有较低熔点 , 而出现液体 ;或 由于溶剂化 物或水合物随时间和温度的波动 , 溶 剂化物或水合 物失去晶格释放液体 。 2 . 2 顺粒因素 ¹ 有物理形式的影响 如内在活 C hin e脱 Jo u rn a l o f N e w D ru gs 20 06 , v o l· 15 N o · 16 度和流动性不 同 , 颗粒 的大小/ 表面积 的影响 。 º 氧化反应 一些 易氧化药物的氧化作用往往 限 于固体表面 , 而将内部分子保护起来 。 其他很多固 体反应也是发生在 固体表面 。 » 形态学影响!’」 功能基团存在于不 同的多变晶型表面 , 如果一定结 构的功能基团发生反应就会造成反应速度的不 同 。 浓度与杂质对稳定性也有影响 。 2 . 3 环境因案 温度的影响对于溶液相较为复杂 , 例如 Pro u r一 rr o m pk i n s 动力学与 B a w n 动力学模型 。 反应产物的挥发性 、多组分的熔点 、包装质量 、相对 湿度可直接决定 固体的水分含量 、光线 ( 光 的波长 和强度 ) 以及氧气 , 均对稳定性有较大影响 。 2 . 4 辅料因素 起到表面催化剂的作用 。 如水汽 层 改变药物 pH 值 ; 和药物发生直接化学反应 ;药物 与辅料的比例 ;药物粉末的混合和挤压填充既有反 应组分的物理接触 , 又有囊材 的渗滤作用包括多孔 和扭转弯曲作用 。 物理混合和制粒时会表现出不稳 定性 ;颗粒 的大小和致 密性 。 重要 的功能团和不相 容的辅料间可能发生的反应的类型见表 l 。 衰 l , 要的功能团和不相容的辅料间可能发生的反应类型 功能团 不相容成分 反应类型 伯 胺 单箱和 二箱 胺醛和胺编醛反应 角 、环状物 、乳愉 基本组分 开链 , 。Sl er 一b . 。 , 酸化及水解反应 艘基 、径基 硅烷醉 ( 。il . no l) 氢 键 服 基 胺 . 碳氮化合物 ,跳胶 形成希夫碱 ( 。ch iff )衡基胺结构 趁 基 喊 成 盐 阵 氧 氧化成醛和酮 硫 墓 暇 二聚化 托基衍生物 金属 络 合 明胶胶囊壳 阳离子表面活性荆 改变特性 3 影响固体稼定性的物理因素 物理降解途径有多晶型的变化 ( 如粉碎 、加热 、 冷却 、湿法制粒都可能发生晶型的变化 I ’ 一 ” ] ) 、水合 物 / 溶剂化物组成 、无定 型材料的结 晶 、药物 的挥发 ( 如硝酸甘油 ) 、吸附和颗粒沉淀 ( 如悬 浮液 、乳浊 液 、乳霜和油膏 ) 。 3 . 1 在研磨过程 中产生相转化 如钙离子阻滞剂 CCP2 87 27 的晶型 I 熔点为 155 一 157 ℃ , 25 ℃ 时水 中溶解度为 3 . 8 拼g · m L 一 ’ , 乳白色物质 。 晶型n熔点 为 17 0 一 17 2 ℃ , 25 ℃时水中溶解度为 7 . 4 拼g · m L 一 ’ , 黄色物 质 。 晶型 I 和 晶型 n 是对应 异构体 , 喷射 雾化研磨 法 ( je t m ill ) 效 果较 差 , 销式 研磨 法 ( p i n m ill ) 能减小 边缘颗 粒粒径 , 但会导致 晶 型 I 转化 为晶型 n 。 3 . 2 水合动力学 中的晶核效应 无水化合物在水 中几分钟即转化为二水合物 。 在水饱和蒸气压下 , 水合作用非常慢 ( 相对湿度 97 % , 考察 5 周 ) 。 湿法 中国新药杂本2006 年声 15 带竿16 期 制粒后没有充分烘干时还存在二水合物 , 它作为晶 核在相对湿度较低时会很快再水化 , 经过 25 d , 在相 对湿度 93 % 条件下可完全水化 。 3 . 3 吸附作用 如依那普利 ( e n ala p ril)的吸附作 用实验 , 由于吸附作用使药物与微晶纤维素不相容 , 引起药物分解形成游离态的马来酸胺及阴离子 , 且 自由胺不稳定 ;但此药与磷酸钙相容不发生吸附 。 在布洛芬的升华作用研究中 , 由于低共熔型的药物 在有硬脂酸存在时升华 , 故在片剂外包一层膜可解 决此问题 。 4 影响药物稳定性的 3 种情况 4 . 1 温度对反应的影响 如把酶 X 和辅料较松地 混合在一起时酶是稳定的 , 在压片时 , 产生的短暂摩 擦热可使酶分解 。 4 . 2 药物与辅料的比例 在药物与辅料相容性 的 研究实验中表明 , 卡托普利 ( ea Pt 叩ril )和硬脂酸镁不 相容 。 但制备片剂时高含量药物的片剂 ( 100 m g ) 和 硬脂酸镁是稳定 的 , 而低含量药物的片剂 ( 2 m g )就 明显表现出不相容性 。 4 . 3 形成新的固态 如莫昔普利 ( m o e x ip r il) 是 n - 梭烷基 二 肤 ( n 一e a rb o x yla lkyl d ip e p tid e ) 化合物 , 在 pH 值较低 ( < 4 . 5 ) 和较高 ( > 10 ) 的溶液 中均不稳 定 , 在干燥状态下 , 与大多数辅料不相容 , 水汽和碱 性试剂都是其不稳定因素 。 然而 , 在湿法制粒过程 中 , 发现碱性试剂能抑制药物的降解 , 甚至在水汽存 在的情况下也保持稳定 。 较合理的解释是 , 在湿法 制粒的过程中通过离子交换产生 了一种新盐形式 , 提高了稳定性 。 5 提高药物稳定性的方法 若固体制剂是在溶液中发生反应 , 反应速率与 溶解 的药量存在一定 比例 , 溶解 的药量 = 存在的溶 液的体积 x 药物饱和溶解度 。 改变固体药物的性质 可以提高其稳定性 [ ’2 } , 方法有提 高熔点 、 选择不吸 湿的晶型 ( 晶体或成盐 ) 、通过选择较不易溶的盐来 降低溶解度 [ ”〕、制成微球 、发生络合反应 、改变颗粒 的机械性 ( 如颗粒形态 ) 。 将 2 个反应物用物理方法分开 , 也可以提高药 物的稳定性 。 如减少相互反应 的药物 、辅料与水 的 接触 ;使用高分子包衣 , 制成多层片 , 把 片剂放人另 一片剂 , 把片剂和其他组 分放 入胶囊中等减少反应 物的接触 。 6 辅料相容性的研究 6 . 1 药物辅料筛选的 目的 开发新处方首先进行 辅料相容性筛选 【’‘] , 然后进行模 型处方 的设计 l” ’ 一 1339 一 Chin e “ Jo u rU al o f Ne w D ru ‘。 2 00 6 , V o l. 15 N o . 16 和稳定性测试 (制成相应剂型 ) , 最后为处方的选 择 。 若不筛选辅料 , 仅对处方进行稳定性研究 , 耗时 长 , 费用高 , 进行辅料筛选可节省时间 、人力和资金 。 通过辅料的筛选可以减少模型处方的数量 , 知道哪 些可以选用 , 以模型处方选用辅料的比例为依据 。 如番泻昔 A 和 B 与药物辅料的相容性研究中 , 使用 差示扫描量热(D S C )法和高效液相色谱 (HPLC )法 分析 , 相容性评估表明干操的混合固体粉末赋形剂 可用于番泻昔 A 和 B 中 , 番泻昔 A 和 B 与硬脂酸 、 碳酸钠 、葡萄糖 、乳酸 、拘摊酸 、聚乙二醇和山梨糖醇 不相容 , 当用这些吸湿辅料时易发生潮解 , 故不应将 上述辅料用于含番泻昔产品〔’‘l 。 筛选 目的是鉴别辅料的相容性 {” 】, 确定哪些辅 料与化合物不相容 、哪些辅料不影响稳定性 、哪些辅 料使化合物更稳定 , 但确定辅料使化合物更稳定的 可能性极小 , 因为固态反应复杂 , 仅发生在药物与辅 料接触的位置 , 在研究中常把各辅料的功能对周 围 组分的影响限制在一定范围 , 单纯的期望使用稳定 剂干预接触的位置 , 将使问题过于简单化 。 6 . 2 筛选试验 筛选实验包括按样本处方制备 、按 固定比例混 合两组 分 (其中润 滑剂的 比例 5 : l - 5 0: 1 , 其他 稀释 剂的 比例 l : 1 一 5 : 1 ) 、通过卡弗 (Ca rv er )实 验 验证 组 分的可压 性 、 高温 (40 ℃ 或 5 0 ℃ ) 、高湿度 (相对 湿度 75 % )实验 、含水 5 % - 2 0 % 实验 。 采用 H PLC 分析原药是否变化l’. 〕。 辅料筛选试验的常用方法是使用恒温量热器进行 筛选记录。 样品准备是将 2 组分混合 , 每份 loo mg , 充 分混合 , 在 5 0 ℃ 下仪器接收采集全程 7 2 h 原药数 据 ,往混合粉末中加人 2 0 % (物质的量 比 )的水 , 绘 制粉末与时间的曲线 , 依最后 s h 的数据 , 计算粉末 间相互作用 , 检测各种辅料的作用 , 从而依据功能选 择适宜的相容性好的辅料 。 6 . 3 分析技术的选择 除 H PLC 法外 , 可使用其他 分析方法 f” 1加采用 D sc 法筛选 , 问题是此法进行 分析时速度较快 , 常要求较高温度 , 故研究中已较少 使用 。 还可以选用恒温量热器 (Is o therm a一c a lo r im e - t叮 ) , 又称热活度监测 器 (T he rm al A e tivity M o n ito r , T AM ) , 其优点是灵敏度比 D SC 法高 , 且实验可在低 温下进行 ,能更好地推断低温下的反应 。 无或极少 有样品处理要求 , 无结构破坏 , 使用较多的样品量不 用进行多次反应就能检侧 到 , 而且全部样品均可用 同种方法检测 。 存在的问题是恒温量热器只能检测 总的热量 , 无 法检测热 种类及反应类型 (蒸发 、溶 解 、相变 ) 。 不同反应放出不同的热 , 如有些反应放 一 13 4 0 一 中国新药杂志 2006 年第 15 卷第 16 期 热较多 , 只要发生反应就能检测到很高热量 ;而有些 反应放热很少 , 当反应发生时间较长或较多药物已 发生反应才检测到热量 , 这种情况值得注意。 , 结语 通过化学结构与基团性质定性预测 、分析与解 释药物稳定性拟合模型与无拟合情况是可行的。 对 特定的药物剂型 , 有多种因素影响固体药物稳定性 。 若存在多相反应 , 将使模型预测难以实现 。 基于稳 定性实验和其他定性实验方面的信息 , 在新剂型研 发初期应全面预测化合物的稳定性 (光 、热 、抗氧作 用 )及相关辅料相容性 , 选择低风险的辅料‘’2 1 。 [作者简介」 王弘 (196 8 一 ) , 女 , 博士后 , 副研 究员 , 主要从 事生物 药 剂 学 与 药 物动 力 学研 究 。 联 系 电话 : (01 0 ) 66 937 8 17 , E 一 m a il: w h一8 @ 16 3 . e o m 。 今 考 文 橄 【9 ] [ 10 ] PER Nc CY , K E ^ R N E Y AS , p ALE p U N R , e‘ . 1 . ^ ~ m e n t o f o m l b io a v aila ‘ilily e n h a n e in g a p proa ehe . for SB一4 7 0 8 3 u . in ‘ n o w 一hro u g 卜。 e ll d io o lu tio n 比 st in g as o n e o f 一卜e sc , n s〔J ] . 加 J Ph a , , 20() 3 , 25 0 (l) : 14 7 一 156 . H ^ R D Y e , H ^ R D Y 一, B ^ LL p ^ . N u 一ra e e u tic a l一a pha而a e e u - 一ie a l vie w p o in t : p a rt 11【J」. C , OP 认 Clin 份以r M州. b C 。 , , 2 0() 3 , 6 (6 ) : 66 1 一 6 7 1 . K L一B^ No v ^ M , se H E F一』rr 一J^ . o n th e 佗la一云o n . 卜ip 阮一w ee 。 e o n fo rm a一io n a n d s妞 b ili一y in 阳Iid p harm a e e u ti c a l p ro te in fo 而 u - la tio n s [ J] . B如比‘去no l切‘, 2以抖 , 2 6 (14 ) : 1 10 3 一 1 106 . W E UTS I , KE MPEN D , V K E R R E C G , 以 a l. s一ud y o f一卜e p h , 一 ieoc h em ie a l Pro 伴rt ie s a n d s场b ilit, of 的Iid d is伴. 玉o n 一 of l叩 · e . m id e 。n d PE“‘拭犯 pre p a耐 by 叩。y d叮in g 【J」. E , J 尸人口 , B帅ha , , 2(X) 5 , 59 (l) : 1 19 一 126 . K R O呢 A H , R E NT E L C , G O R MA N D , “ a L so lu lio n . IBb ility a n d d e g阳 d a一io n p a thw a y o f deo x yri b o n u e leos id e p卜o. p ho ~ id i性。 in a e e to n i一“le 【J」. N 配肠。月众倪昌 川火人”叼“ Nuc 众女 月e油 , 2(X M , 2 3 (5 ) : 7 6 7 一 7 75 . B R EW ST E R M E . LO「’lS SON T . Th e u se of e he m ie ally m 记i6ed eye lod e x tri n s i n th e d e v e l叩m e n t o f fo rm u la tio n . fo r eh e m ie . Id e - liv e 叮 sys te m 。【J」. 外a ~ , 2加2 , 5 7 (2 ) :94 一 10 1 . Y ANG P , M AC D O N AL D F . S o lu t io n slab ili一y of fac tor X a in hib i · to、 a s 。 fu n e tio n o f p H [ J ] . D r u‘ D . 树 P加, , 2 00 4 , 30 (9 ) : 9 6 7 一 9 7 3 . CA IR A M R , R O B BE R TS E Y . B E R G H JJ , ,t a l . Stru e 一u 花l e h a扭e t e ri za tio n , p卜ys ie oe he m ie al pro 即 rt i朋 , 一n d 一h enn . l一叻111· ty Of th二e e 口 s妞l fo 而。 of o i闹ip i. [ J ] . J P肠、 Sc ‘, 20 0 3 , 9 2 (1 2 ) : 2 5 19 一 2 5 3 3 . PR IC E R , YO U N G PM . V i. o a li“tio n Of t卜e c ry . tal li一io n of la e一os e 阮m the a m o 印卜o u s 。一a te [ J ] . J 外a rm sci , 2 0 0 4 , 9 3 (l ) : 15 5 一 1 64 . D E 一 V ILLIE R S M M , M A H LA TJ I M D , V A N 一 T ON D E R E C , 以 以 . C o m p a ri so n o f th e p卜y. ie a l a n d eh e m ie a l . ta b i班ity Of n ie l ~ id e c hin e s e Jo u rn al of N ew D ru 弓5 2 00 6 , v o l· 15 N o · 1 6 e 叮。ta l fo rm o in a q u e o u o v e rs u o n o n a q u e o u s s u s p e n s io n s [ J ] . D r峪 D . 八d Pha 二 . 2 0( 】4 , 30 (6 ) : 5 8 1 一 5 9 2 . [川 u N ER M , w 一ssINe SA , Y ENE R G , “ a l· In n u e n e e o f s u rfa c - ta n “ o n rhe p hys ie a l s tab ili一y o f s o lid lip id n a n o p a rt ie le (S LN ) fo rm u la tio n . [ J] . Ph a , a 成。 , 2 0 0 4 , 59 (4 ) : 3 3 1 一 3 3 2 . [ 12 ] H U ^ N c LF , T o N G WQ . Im pa c t of s o lid s住a te p r o p ert ie s o n d e - v elo p a b ili一y a os e o s m e n 一 o f d ru g e a n d id a *。 [ J ] . A山 D叮 D而 R 。 , 20 0 4 , 5 6 (3 ) : 32 1 一 3 3 4 . [ 13 ] B OLE N D W . E ffe e 妞 o f n a 一u ra lly oc e u币n g o o m o ly一e . o n p ro te in s t a b ility a n d s o lu b ility : i. s u e : im p o rt a n t in p ro te in e叮 s ta lliz a tio n [ J] . M。‘ho ds , 2砚洲)4 , 34 (3 ) : 3 1 2 一 32 2 . 〔14 ] T ^ M B w E K^ R K R , K A KAR IYA R B , G A R G 5 . A v alida *ed high 伴rfo nn a n e e Iiqu id ehro m a to gra p hie m e th记 fo r a n aly . i. o f n ie 卜 t in e in p u , fo nn a n d fro m fo rm u la 一io n s [ J] . J Pha , B如。d A, na l , 2(X) 3 , 3 2 (3 ) : 44 1 一 4 5 0 . 【15 〕 SIM S JIJ , CAR R E IR A JA , CAR R IE R D J , 。‘ a l. A n e w a p proa eh to a e e e le 二ted d ru g 一 e x e ip ie n 一 e . p a一ib ility 一e s tin g 【J】. Ph a , [ 1 6 ] [ 1 7 ] [ 1 8 ] [ 19 ] 中国新药杂志 2(X) 6 年第 15 卷第 16 期 D。 几c九n o l , 2 0() 3 , 8 (2 ) : 1 19 一 12 6 . V E R L0 0 P Q . MA R A IS AF , D E 一 V ILLIE R S MM , 。‘a l . C o m Pa ti - b ility o f se n n o s id e A a n d B w ith p ha rm a e e u t ie a l e x e ip i e n t: 【J」. Ph a , az 衍 , 2 0 0 4 , 5 9 (9 ) : 7 2 8 一 7 3 0 . SU H B l . A s tud y o f the e o m Pa tib ility o f ad he sive s w irh e o m p o 一 1te 。 [ J] . C o m 脚n d Co n‘in E d “。 D翻 , 20() 3 , 2 4 (8 S u pp l) : S4 一 59 . SHA O Y , A LLU R I R , MUMME RT M , e‘ a l. A . ta b ility一in d ie a - 一in g H PLC m e thod fo r *h e d e 一enu in a tio n of glu e o sa m in e in p ha r - m ac e u tie a l fo rm u la tio n s [ J ] . J Ph 。、 B沁。ed A n a 一, 2 00 4 , 3 5 (3 ) : 6 2 5 一 6 3 1 . ST A N ISZ B . E s tim a tio n o f the a pp lie ab ili*y o f d iffe 比n tial . 伴c lro - s e o p ie m e th记 fo r the d e term in a tio n o f li. in o p ri lin ta ble t. a n d 卜)r th e e v alu a tio n of i吸s , tab ili一y [ J ] . 注c‘a Po l Ph a , . 20 0 4 , 6 1 (5 ) : 3 2 7 一 3 3 4 . 编辑 : 杨青/ 接受 日期 : 2砚X)6 一 04 一 10 黄蝉属植物化学成分研究进展 李 嘉 (广西中医药研究所 , 南宁 5 3 0 0 2 2 ) 〔摘要」 以国内外文献为依据 , 对从黄蝉属植物中报道的化学成分进行 了整理和综述 , 介绍黄蝉属化学成分 研 究概况 , 为其进一步开发利用提供参考。 成分类别主要为环 烯醚菇(iri do id) 和木脂素(lign an )类 , 所发现的化合 物分别为环烯醚枯 24 个 , 木脂素 9 个 , 其他类别成分较少。 其中环烯醚菇类内醋成分黄蝉花定 (Al la m a n di n ) 、鸡蛋 花亲(plu m e ri ci n )等的生物活性显 示有抗肿瘤 、抗真菌作用 。 【关锐词」 夹竹桃科 ; 黄蝉属 ; 化学成分 ;环 烯醚枯 ;木脂素 [中圈分类号 ] R 284 . l [文献标识码 ] A [文章编号 ] 100 3 一 37 34 (2(X) 6 ) 16 一 134 1 一 04 o v e r view s o f eh em ie al c o n stitu e n ts o f A lle m a n血 sPP . Ll Jia (Gua n群i加‘i‘u ‘e of Chin es e Me d ic in e & Pha rm a e e u tie a l Se幼n e e , Na n n i咭 5 3 0 0 2 2 , Chin a ) [ A b st r a e t] Maj o r s k e l e to n typ e s o f e o n s titu e n ts in Alle m a n d a s p p . w e re fo u n d t o b e irid o id s (24 e o m p o u n d s ) a n d lig n a n s (9 e o m p o u n d s ) , o f w h ie h a lla m a n d in a n d p lu m e r ic in (ir id o id s typ e ) sh o w e d a n titu m o r a n d a n tifu n g al a e tiv itie s . T his p a p e r o v erv ie w e d the re s e a rc he s o f e he m ie al e o n s titu e n ts fro m AI - le m a n d a sPP · [ K ey w o r d s ] Ap o e yn a e e a e ; Alle m a n d a s p p . ; e he m ie a l e o n s titu e n ts ; ir id o id ; lig n a n 夹竹桃科 黄蝉属 (Al le . a n da s p p . )植物全世界 约有 15 种 , 原产南美洲 , 现广植于世界热带及 亚热 带地区 。 我国引入栽培有 2 种及 2 个变种 〔’] , 分别 是黄 蝉 注 . n e ri如l她 H o o k . 、 软 枝 黄 蝉 A . e a : ha 材ic a L . 、软枝黄蝉 (原变种 )A . e a ‘ha 八ic a L in n · v a r · c a tha r - : ie a 和大花软枝黄蝉 A . e a ‘ha rt ie a Lin n . v a r . he n d e rs o - n ii(B u ll . e x D o m b r . ) B a il . e t R a ff . (变种 ) , 我 国广 西 、广东 、福建 、台湾等省 区有栽培 。 全株有毒 。 具 有杀虫的功效 , 用 于疥 斑 , 灭 孑 不{z] 。 其环烯醚菇 类内醋成分黄蝉花定 (a lla m a n d in ) 、鸡蛋花素 (p lu m - er ici n) 等具有抗肿瘤和抗 真菌的生物活性 。 现对该 属的化学成分研究作一综述 , 为新药开发 和资源综 合利用提供参考 。 1 化学成分 一 1 3 4 1 一