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抗菌药

晓风2010在路上
2012-08-21 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《抗菌药ppt》,可适用于自然科学领域

第十章、抗菌药及抗病毒药第十章、抗菌药及抗病毒药抗菌药定义:简单说是一类抑制或杀灭病原微生物的药物。更详细的我们可以如下定义:抗菌药物是指由生物包括微生物(细菌真菌放线菌)植物和动物在内在其生命活动过程中所产生的能在低微浓度下有选择的抑制或影响它种生物功能的有机物质抗生素及由人工半合成全合成的一类化学药物的总称。抗菌药物属于微生物药物他们对病原菌具有抑制或杀灭作用是防治感染性疾病的一类重要药物。第一节、抗菌药第一节、抗菌药一、磺胺类药物及有关药物磺胺药简称磺胺是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的药物是人工合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化疗药物。以后随着各类抗生素及合成抗菌药的问世磺胺类的治疗地位逐渐被取代但磺胺类药仍有其独特的优点。对某些感染性疾病(如流行性脑脊髓膜炎鼠疫)具有疗效显著使用方便性质稳定价格低廉等优点。特别是年代中期发现磺胺甲恶唑与增效剂甲氧苄定联合应用后疗效明显增强抗菌谱增大使磺胺类在治疗某些特定细菌感染中的应用增加。 磺胺类药物在世纪年代发展很快临床上应用的药物曾有余种年代以后由于青霉素等抗生素的出现磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降但是磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服吸收较迅速等特点。与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)合用可使抗菌作用增强。仍为比较常用的抗菌药。磺胺类药物作用机制的阐明确立了抗代谢学说为发展新药开辟了一条新途径。目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑磺胺类药物的发展史磺胺类药物的发展史磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺Sulfanilamide)最早是合成偶氮染料的中间体年已经被合成但当时无人注意到它的医疗价值。直到年Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息Prontosil)可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症引起了世界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小毒性大的缺点又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)取得了较好治疗效果SulfamidochrysoidineProntosilSoluble分类分类局部感染用磺胺药肠道感染用磺胺药全身性感染用磺胺药又可以分为长效中效短效三类磺胺类药物作用机制磺胺类药物作用机制 磺胺类药物作用机制有多种学说其中众所公认的WoodFields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗干扰了细菌的酶系统对PABA利用PABA是叶酸的组成部分叶酸为微生物生长中必要物质也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢蝶酸合成酶的催化下与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物分子大小及电荷分布和PABA及为相似使得在二氢叶酸的生物合成中可以取代PABA位置磺胺类药物抑制二氢蝶酸合成酶阻断了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主可以从食物中摄取四氢叶酸因此磺胺类药物不影响正常叶酸代谢而微生物靠自身合成四氢叶酸一旦叶酸代谢受阻生命不能继续因此微生物对磺胺类药物敏感。作用机制:磺胺类药物与细胞生长所必需的PABA(对氨基苯甲酸)产生竞争性拮抗干扰了细菌的正常生长因此有抑菌作用代表药物代表药物SD-磺胺嘧啶化学名:氨基N嘧啶基苯磺酰胺(AminoNpyrimidinylbenzenesulfonamide)。国家基本药优点:抗菌谱广体内活性高毒性小组织穿透性强作用时间长。 性质: 性质:.磺胺嘧啶为两性化合物可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。这是由于磺胺类药物分子中磺酰氨基上的氢受磺酰基吸电子作用的影响易解离显弱酸性。芳氨基显碱性的缘故。    .磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基显芳香第一胺鉴别反应(重氮化偶合反应)    .磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中与硫酸酮试液反应生成黄绿色沉淀放置后变为紫色。这是由于磺胺类药物分子中磺酰氨基上的氢原子具有酸性与硫酸铜试液反应生成难溶性有颜色的酮盐各种磺胺类药物的酮盐颜色不同可供鉴别。如与硝酸银溶液反应可生成磺胺嘧啶银(SulfadiazineSilver)为用于烧伤创面的磺胺药。  用途:对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。能透过血脑屏障可用于预防及治疗流行性脑炎。磺胺甲噁唑SMZ磺胺甲噁唑SMZ 化学名:氨基N(甲基异噁唑基)苯磺酰胺又名新诺明SMZ性质:与磺胺嘧啶相似但其酮盐为草绿色沉淀。  用途:抗菌谱与磺胺嘧啶相近抗菌作用较强。常与抗菌增效剂甲氧苄啶制成复方应用临床用于尿路感染、呼吸道感染等。磺胺类药物的SAR磺胺类药物的SAR对氨基苯磺酰氨基是必要的结构如果二者处于邻位或间位无效。苯环被其他芳香环所取代或苯环的其他位置引入其它基团活性下降或消失。芳胺可被潜在的胺基取代。如R为芳杂环活性好磺酰氨基的N上有H活性好且引入杂环活性大增。两个N都被取代且磺酰氨基为潜在氨基活性保持。磺胺类药物的Pka值为~抑菌作用最强。四、常用的磺胺增效剂四、常用的磺胺增效剂乙胺嘧啶可以阻断四氢叶酸的合成做成了TMP(甲氧苄氨嘧啶)等一系列磺胺增效剂与磺胺类药物和用可增强他们的抗菌作用。如与SMZ和用组成复方广泛用于呼吸道感染痢疾及泌尿道感染。乙胺嘧啶为抗疟药它能选择性的同二氢叶酸还原酶解和阻断四氢叶酸的合成从而干扰了核酸的生物合成。对其进行结构改造时合成了一系列的类似物其中以甲氧苄氨嘧啶的作用最好并广泛的将它与磺胺类药物或某些抗生素合用可增强他们的抗菌作用。TMP-甲氧苄定TMP-甲氧苄定化学名:(,,三甲氧基苯基)甲基,嘧啶二胺甲氧苄啶为广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物制成复方合用使细菌的叶酸代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍同时可减少对细菌的耐药性。四氧普林TXP四氧普林TXP磺酰脲类降血糖药磺酰脲类降血糖药年发现磺胺类药物治疗斑疹伤寒时有降血糖的副作用在研究和改变其结构时年发现氨苯磺丁脲的降血糖作用增强但是伴有制菌的副作用并且毒性大于是合成了一系列的磺酰脲类降血糖药。甲苯磺丁脲(第一代磺酰脲类。不良反应大以不用)甲苯磺丁脲(第一代磺酰脲类。不良反应大以不用)命名:-正丁基--(对甲苯磺酰)脲简称D口服降血糖药治疗糖尿病。理化性质:白色结晶性粉末无臭无味极微溶于水易溶于丙酮乙醚乙醇和氯仿。可溶于氢氧化钠氨水中。应用:治疗中度或轻度成年型糖尿病患者效用显著对年轻病例作用较差。格列苯脲格列苯脲命名:N(氯甲氧基苯甲酰胺)乙基苯基磺酰基N环己脲烷又名优降糖理化性质:白色无味不溶于水和乙醚微溶于甲醇氯仿丙酮易溶于二甲基甲酰胺。第二代副作用较少发生降血糖治疗糖尿病。二、喹诺酮类抗菌药二、喹诺酮类抗菌药喹诺酮类是一大类具有抗菌活性的化合物是二氢氧代喹啉羧酸衍生物的简称。也可以将这类药物称为吡酮酸类药物。分类:按结构分类分类:按结构分类萘啶酸类-萘啶酸依诺沙星噌啉羧酸类-西诺沙星吡啶并嘧啶羧酸类-吡哌酸喹啉羧酸类-双氟沙星萘啶酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸喹啉羧酸类一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等体内易被代谢作用时间短中枢毒性较大易产生耐药性。ChloroquineNalidixicacidPiromidicacid第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌并对绿脓杆菌有效药代动力学性质也得到改善耐药性低毒副作用小临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的位引入哌嗪基团CinoxacinPipemidicAcid第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。化学结构特征为在分子中的位引入氟原子。位、位、位上的取代基改变及位哌嗪基被其电子等排体替代左氧氟沙星Levofloxacin洛美沙星Lomefloxacin依诺沙星Enoxacin托氟沙星Tosufloxacin帕珠沙星Pazufloxacin加替沙星Gatifloxacin培氟沙星Pefloxacin替马沙星Temafloxacin芦氟沙星Rufloxacin氟罗沙星Fleroxacin司氟沙星Sparfloxacin那氟沙星Nadifloxacin格帕沙星Grepafloxacin曲伐沙星Trovafloxacin莫西沙星Moxifloxacin巴洛沙星Balofloxacin吉米沙星Gemifloxacin二、作用机理二、作用机理喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)和拓扑异构酶IV(TopoisomeraseIV)起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成(图)DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应DNA回旋酶创建负超螺旋这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA回旋酶由四个亚A亚基即两个A和两个B聚体组成A亚基由基因gyrA控制B亚基由基因gyrB控制DNA回旋酶包裹着AB亚基DNADNA回旋霉与细菌的环状DNA结合DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口产生正超螺旋的DNA随后在B亚基的介导下使ATP水解前链移至缺口之后最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶DNA复合物结合使DNA回旋酶活性丧失细菌DNA超螺旋合成受阻造成染色体复制和基因转录中断近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。DNA回旋酶和拓扑异构酶IV两者都属于相同类的DNA酶被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点通过与上述两酶形成稳定的复合物抑制细菌细胞的生长和分裂三、构效关系三、构效关系吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团变化较小。其中位COOH和位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合为抗菌活性不可缺少的部分。位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。B环可作较大改变可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。位N上若为脂肪烃基取代时在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好若为脂环烃取代时在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、(或)甲基环丙基中其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。位N上可以为苯基或其它芳香基团取代若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似其中二氟苯基较佳对革兰氏阳性菌作用较强。位上引入取代基后其活性减弱或消失这可能源于位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时对位和位取代基立体构象的要求所致。位取代基中以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时活性减少。位取代基的存在从空间张力的角度可干扰位羰基与靶位的结合取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑向其母核共轭π键提供电子的取代基均使位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高从而增加与靶位的结合力使其抗菌活性增加因此位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为F>Cl>CN≥NH≥H位引入氟原子较位为H的类似物的抗菌活性大倍这归因于位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加~倍对细菌细胞壁的穿透性增加~倍。位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性特别为五元或六元杂环取代时抗菌活性明显增加尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力因而产生中枢的副作用。位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加其中以氟取代最佳取代或与位单原子以氧烷基成为含氧杂环可使活性增加但光毒性也增加若为甲基、甲氧基取代和乙基取代光毒性减少。若位与位间成环产生的光学异构体的活性有明显的差异。保持对革兰氏阴性菌的高度活性保持对革兰氏阴性菌的高度活性改善对革兰氏阳性菌的活性改善对革兰氏阳性菌的活性改善对革兰氏阳性菌的活性改善对革兰氏阳性菌的活性增加抗厌氧菌的活性增加抗厌氧菌的活性.喹诺酮类药物通常的毒性.喹诺酮类药物通常的毒性①喹诺酮类药物结构中位分别为羧基和酮碳基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物不仅降低了药物的抗菌活性同时也使体内的金属离子流失尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。②光毒性。③药物相互反应(与P)。④另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与CABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。药物代谢动力学与化学结构的关系药物代谢动力学与化学结构的关系诺氟沙星(氟哌酸)诺氟沙星(氟哌酸)第一个氟喹诺酮类药物抗菌谱广抗菌作用强对大肠杆菌衣原体支原体有效大多数厌氧菌对其耐药。主要用于胃肠道泌尿道感染。环丙沙星环丙沙星抗菌谱广体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类药物中最强者。Ciprofloxacin的合成Ciprofloxacin的合成左氟沙星levofloxacin左氟沙星levofloxacin化学名:(S)()氟二氢甲基(甲基l哌嗪基)氧代H吡啶并,,de,苯并噁嗪羧酸((S)Fluoro,dihydromethyl(methylpiperazinyl)oxoHpyrido,,de,benzoxazinecarboxylicacid)。levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体~倍这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为:()活性是Ofloxacin的倍。()水溶性好水溶性是Ofloxacin的倍更易制成注射剂。()毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者levofloxacin的合成levofloxacin的合成三、合成抗真菌药三、合成抗真菌药咪唑类衍生物是今年来发展的一类抗真菌药克霉唑引起了本类药物的发展。咪康唑咪康唑疗效优于克霉唑外用抗真菌药。用于治疗皮肤病癣病。替硝唑替硝唑抗真菌药抗真菌药氟康唑广谱抗真菌药抗菌谱广对多数真菌性脑膜炎课可能成为首选药在三氮唑类药物中本药的不良反应最少。抗结核病及抗麻风病药抗结核病及抗麻风病药异烟阱也叫雷米封是异烟酸酰肼类化合物是抗结核病的首选药。是最好的第一线抗结核病药。乙胺丁醇乙胺丁醇水溶高热稳定性的化合物。与异烟肼利福平和用治疗各种类型的结核病。对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠属于叶酸合成抑制剂对结核分支杆菌仅具有抑菌作用。单独使用无临床应用价值与异烟肼及链霉素合用。抗生素类抗结核病药第一个应用于临床的是链霉素。利福平是目前治疗结核病最有效地药物。第节、抗病毒药第节、抗病毒药病毒是一类极小的微生物不具有细胞结构只含有一种核酸即脱氧核糖核酸(DNA)或者核糖核酸(RNA)。其次病毒没有核糖体线粒体或者其他细胞器因此不能再无生命的培养基中繁殖必须依赖于宿主细胞的代谢系统复制自身的核酸。临床传染性疾病约由病毒引起某些病毒感染的致死率或致残率很高。病毒传染性疾病包括流感普通感冒麻疹传染性腮腺炎小儿麻痹症肝炎及艾滋病等。目前的抗病毒药物只是病毒抑制剂而不是杀灭病毒的药物。分类分类阻止病毒在细胞上吸附的药物。如丙种球蛋白抑制病毒核酸复制的药物如碘苷。阻止病毒穿入细胞的药物如金刚烷胺。抑制病毒蛋白质合成的药物如美替沙腙。干扰素及其诱导剂。金刚烷胺类金刚烷胺类代表药物:盐酸金刚烷胺理化性质:白色结晶性粉末无臭味苦易溶于水或乙醇氯仿中溶解。应用:主要用于预防亚洲甲型流感病毒感染也可以用于治疗帕金森病。经过一系列的研究发现金刚烷胺中的氨基被羟基巯基卤素或者氰基取代均导致失活。核苷类核苷类碘苷是第一个临床应用的抗疱疹病毒药物由于其副作用大现已经逐渐被淘汰。全身应用时毒性较大可引起脱发和骨髓抑制。三氮唑核苷病毒唑三氮唑核苷病毒唑为广谱抗病毒药用于治疗麻疹水痘腮腺炎等。

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