抗菌药

null第十章、抗菌药及抗病毒药第十章、抗菌药及抗病毒药null抗菌药定义：简单说是一类抑制或杀灭病原微生物的药物。更详细的我们可以如下定义： 抗菌药物是指由生物包括微生物（细菌，真菌，放线菌），植物和动物在内，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下有选择的抑制或影响它种生物功能的有机物质-抗生素及由人工半合成，全合成的一类化学药物的总称。抗菌药物属于微生物药物，他们对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防治感染性疾病的一类重要药物。第一节、抗菌药第一节、抗菌药一、磺胺类药物及有关药物 磺胺药简称磺胺，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的药物，是人工合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化疗药物。以后随着各类抗生素及合成抗菌药的问世，磺胺类的治疗地位逐渐被取代，但磺胺类药仍有其独特的优点。对某些感染性疾病（如流行性脑脊髓膜炎，鼠疫）具有疗效显著，使用方便，性质稳定，价格低廉等优点。特别是70年代中期，发现磺胺甲恶唑与增效剂甲氧苄定联合应用后疗效明显增强，抗菌谱增大，使磺胺类在治疗某些特定细菌感染中的应用增加。null 磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种，40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降，但是磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点。与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)合用可使抗菌作用增强。仍为比较常用的抗菌药。磺胺类药物作用机制的阐明，确立了抗代谢学说，为发展新药开辟了一条新途径。目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑 磺胺类药物的发展史磺胺类药物的发展史磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)，最早是合成偶氮染料的中间体，1908年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到1932年，Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine (盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并次年 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得了较好治疗效果nullSulfamidochrysoidinenullProntosil Soluble分类 分类 局部感染用磺胺药 肠道感染用磺胺药 全身性感染用磺胺药又可以分为长效，中效，短效三类磺胺类药物作用机制 磺胺类药物作用机制  磺胺类药物作用机制有多种学说其中众所公认的Wood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢蝶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。 null由于磺胺类药物分子大小及电荷分布和PABA及为相似，使得在二氢叶酸的生物合成中，可以取代PABA位置，磺胺类药物抑制二氢蝶酸合成酶，阻断了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物敏感。 null 作用机制：磺胺类药物与细胞生长所必需的PABA（对氨基苯甲酸）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用 代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 药物代表药物SD－磺胺嘧啶 null化学名： 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。 null国家基本药，优点：抗菌谱广，体内活性高，毒性小，组织穿透性强，作用时间长。 性质：  性质： 1．磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。这是由于磺胺类药物分子中磺酰氨基上的氢，受磺酰基吸电子作用的影响易解离，显弱酸性。芳氨基显碱性的缘故。     2．磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基，显芳香第一胺鉴别反应（重氮化-偶合反应）     null3．磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。这是由于磺胺类药物分子中磺酰氨基上的氢原子具有酸性，与硫酸铜试液反应，生成难溶性有颜色的酮盐，各种磺胺类药物的酮盐颜色不同，可供鉴别。如与硝酸银溶液反应，可生成磺胺嘧啶银(Sulfadiazine Silver)为用于烧伤创面的磺胺药。   用途：对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。 磺胺甲噁唑-SMZ 磺胺甲噁唑-SMZ null 化学名：4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺，又名新诺明，SMZ 性质：与磺胺嘧啶相似，但其酮盐为草绿色沉淀。   用途：抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强。常与抗菌增效剂甲氧苄啶制成复方应用，临床用于尿路感染、呼吸道感染等。 null磺胺类药物的SAR磺胺类药物的SARnull对氨基苯磺酰氨基是必要的结构，如果二者处于邻位或间位无效。 苯环被其他芳香环所取代，或苯环的其他位置引入其它基团活性下降或消失。 芳胺可被潜在的胺基取代。如nullR为芳杂环活性好，磺酰氨基的N上有H活性好，且引入杂环活性大增。 两个N都被取代且磺酰氨基为潜在氨基活性保持。 磺胺类药物的Pka值为6.5~7.0，抑菌作用最强。 四、常用的磺胺增效剂四、常用的磺胺增效剂乙胺嘧啶可以阻断四氢叶酸的合成，做成了TMP（甲氧苄氨嘧啶）等一系列磺胺增效剂，与磺胺类药物和用可增强他们的抗菌作用。如与SMZ和用组成复方，广泛用于呼吸道感染，痢疾，及泌尿道感染。nullnull乙胺嘧啶为抗疟药，它能选择性的同二氢叶酸还原酶解和，阻断四氢叶酸的合成，从而干扰了核酸的生物合成。对其进行结构改造时合成了一系列的类似物，其中以甲氧苄氨嘧啶的作用最好，并广泛的将它与磺胺类药物或某些抗生素合用，可增强他们的抗菌作用。TMP －甲氧苄定TMP －甲氧苄定null化学名：5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺 甲氧苄啶为广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物制成复方合用，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时可减少对细菌的耐药性。 四氧普林-TXP 四氧普林-TXP 磺酰脲类降血糖药磺酰脲类降血糖药1942年发现磺胺类药物治疗斑疹伤寒时有降血糖的副作用，在研究和改变其结构时，1955年发现氨苯磺丁脲的降血糖作用增强，但是伴有制菌的副作用，并且毒性大，于是合成了一系列的磺酰脲类降血糖药。 甲苯磺丁脲 （第一代磺酰脲类。不良反应大以不用） 甲苯磺丁脲 （第一代磺酰脲类。不良反应大以不用）null命名：1－正丁基－3－（对甲苯磺酰）脲，简称D860 口服降血糖药，治疗糖尿病。 理化性质：白色结晶性粉末，无臭，无味，极微溶于水，易溶于丙酮，乙醚，乙醇和氯仿。可溶于氢氧化钠，氨水中。 应用：治疗中度，或轻度成年型糖尿病患者效用显著，对年轻病例作用较差。null格列苯脲格列苯脲null命名：N-4-[2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺）-乙基]-苯基-磺酰基- N1-环己脲烷 又名优降糖 理化性质：白色，无味，不溶于水和乙醚，微溶于甲醇，氯仿，丙酮，易溶于二甲基甲酰胺。 第二代，副作用较少发生 降血糖，治疗糖尿病。二、喹诺酮类抗菌药二、喹诺酮类抗菌药喹诺酮类是一大类具有抗菌活性的化合物，是1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的简称。也可以将这类药物称为吡酮酸类药物。分类：按结构分类分类：按结构分类萘啶酸类－萘啶酸，依诺沙星 噌啉羧酸类－西诺沙星 吡啶并嘧啶羧酸类－吡哌酸 喹啉羧酸类－双氟沙星null萘啶酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。 Chloroquine Nalidixic acid Piromidic acid null第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征 抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。 化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 Cinoxacin Pipemidic Acid null第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征 具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。化学结构特征为在分子中的6位引入氟原子。1位、5位、8位上的取代基改变及7位哌嗪基被其电子等排体替代 null左氧氟沙星Levofloxacin 洛美沙星Lomefloxacin 依诺沙星Enoxacin 托氟沙星Tosufloxacin 帕珠沙星Pazufloxacin 加替沙星Gatifloxacin 培氟沙星Pefloxacin 替马沙星Temafloxacin 芦氟沙星Rufloxacin 氟罗沙星Fleroxacin 司氟沙星Sparfloxacin 那氟沙星Nadifloxacin 格帕沙星Grepafloxacin 曲伐沙星Trovafloxacin 莫西沙星Moxifloxacin 巴洛沙星Balofloxacin 吉米沙星Gemifloxacinnullnullnull二、作用机理 二、作用机理 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成（图19-2），DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA 控制，B亚基由基因gyrB 控制 nullDNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断 null近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂 null三、构效关系三、构效关系1. 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。 2. B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。 null3. 1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好； 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。 4. 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。null5. 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭π键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。 6. 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。null7. 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。 8. 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。1. 保持对革兰氏阴性菌的高度活性1. 保持对革兰氏阴性菌的高度活性2. 改善对革兰氏阳性菌的活性2. 改善对革兰氏阳性菌的活性2. 改善对革兰氏阳性菌的活性2. 改善对革兰氏阳性菌的活性3. 增加抗厌氧菌的活性 3. 增加抗厌氧菌的活性 4．喹诺酮类药物通常的毒性 4．喹诺酮类药物通常的毒性 ① 喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。②光毒性。；③药物相互反应(与P450)。④另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与CABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。 null 5. 药物代谢动力学与化学结构的关系 5. 药物代谢动力学与化学结构的关系 诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）null第一个氟喹诺酮类药物，抗菌谱广，抗菌作用强，对大肠杆菌，衣原体，支原体有效，大多数厌氧菌对其耐药。主要用于胃肠道，泌尿道感染。 环丙沙星环丙沙星null抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类药物中最强者。Ciprofloxacin的合成 Ciprofloxacin的合成 左氟沙星 levofloxacin左氟沙星 levofloxacin化学名： (S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸 ((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。nulllevofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8～128倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者 levofloxacin的合成 levofloxacin的合成 三、合成抗真菌药三、合成抗真菌药咪唑类衍生物是今年来发展的一类抗真菌药，克霉唑引起了本类药物的发展。 咪康唑咪康唑null疗效优于克霉唑，外用抗真菌药。用于治疗皮肤病，癣病。替硝唑替硝唑抗真菌药抗真菌药氟康唑null广谱抗真菌药，抗菌谱广，对多数真菌性脑膜炎课可能成为首选药，在三氮唑类药物中，本药的不良反应最少。抗结核病及抗麻风病药抗结核病及抗麻风病药异烟阱null也叫雷米封，是异烟酸酰肼类化合物，是抗结核病的首选药。是最好的第一线抗结核病药。乙胺丁醇乙胺丁醇null水溶高，热稳定性的化合物。与异烟肼，利福平和用治疗各种类型的结核病。对氨基水杨酸钠 对氨基水杨酸钠 null属于叶酸合成抑制剂，对结核分支杆菌仅具有抑菌作用。单独使用无临床应用价值，与异烟肼及链霉素合用。 抗生素类抗结核病药 第一个应用于临床的是链霉素。 利福平是目前治疗结核病最有效地药物。第2节、抗病毒药第2节、抗病毒药病毒是一类极小的微生物，不具有细胞结构，只含有一种核酸，即脱氧核糖核酸（DNA）或者核糖核酸（RNA）。其次，病毒没有核糖体，线粒体或者其他细胞器，因此不能再无生命的培养基中繁殖，必须依赖于宿主细胞的代谢系统复制自身的核酸。 临床传染性疾病约75%由病毒引起，某些病毒感染的致死率或致残率很高。病毒传染性疾病包括流感，普通感冒，麻疹，传染性腮腺炎，小儿麻痹症，肝炎及艾滋病等。 目前的抗病毒药物只是病毒抑制剂，而不是杀灭病毒的药物。分类 分类 阻止病毒在细胞上吸附的药物。如丙种球蛋白 抑制病毒核酸复制的药物如碘苷。 阻止病毒穿入细胞的药物如金刚烷胺。 抑制病毒蛋白质合成的药物如美替沙腙。 干扰素及其诱导剂。金刚烷胺类金刚烷胺类代表药物：盐酸金刚烷胺null理化性质：白色结晶性粉末，无臭，味苦，易溶于水或乙醇，氯仿中溶解。 应用：主要用于预防亚洲甲型流感病毒感染，也可以用于治疗帕金森病。 经过一系列的研究发现金刚烷胺中的氨基被羟基，巯基，卤素或者氰基取代均导致失活。核苷类核苷类碘苷 null是第一个临床应用的抗疱疹病毒药物，由于其副作用大，现已经逐渐被淘汰。全身应用时毒性较大，可引起脱发和骨髓抑制。三氮唑核苷-病毒唑三氮唑核苷-病毒唑null为广谱抗病毒药，用于治疗麻疹， 水痘，腮腺炎等。