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药物与基因null基因组学与药物反应基因组学与药物反应利普康综述综述药物基因组学是研究遗传和后天基因变异在药物反应中所起的作用。药物基因学（pharmacogenetics）转变为药物基因组（pharmacogenomics），注重单独的候选基因研究转变为全基因组关联分析研究。研究方法：将人群分类（易受特殊障碍或药物反应表型影响的和不受影响的），基于他们基因组上标签的快速扫描，在病例对照设定下检测基因变异的关联。null药物基因组学有助于医生优化药物选择、剂量和治疗时间，避免不良反应。此外，药物基因组学为药物作用机制提出...

null基因组学与药物反应基因组学与药物反应利普康综述综述药物基因组学是研究遗传和后天基因变异在药物反应中所起的作用。药物基因学（pharmacogenetics）转变为药物基因组（pharmacogenomics），注重单独的候选基因研究转变为全基因组关联分析研究。研究方法：将人群分类（易受特殊障碍或药物反应表型影响的和不受影响的），基于他们基因组上标签的快速扫描，在病例对照设定下检测基因变异的关联。null药物基因组学有助于医生优化药物选择、剂量和治疗时间，避免不良反应。此外，药物基因组学为药物作用机制提出新的更加深刻的见解，有助于研发新的治疗药物。 FDA修改了药物列表，并对药物基因组学变异对药物的影响给出警告提示，提出（基因检测）证据的水准：临床效用、FDA或学术研究的或其他专业团队对该药物进行过临床药物基因组学评估分析。心血管药物心血管药物许多药物已经被证实能有效地治疗和预防心血管系统疾病，通常，这些药物受基因变异影响只有狭窄的疗效指标。华法林：代谢主要由细胞色素P-450酶，CYP2C9。两个普通的CYP2C9异型酶只有野生型CYP2C9*1异型酶活性的一小部分：CYP2C9*2为12%和CYP2C9*3为5%。携带一个或两个普通的CYP2C9变异等位基因，华法林疗法下出血风险增加，可以推测他们对华法林药物代谢慢。null维生素K环氧还原酶复杂亚单位1（VKORC1），它的一个SNP与华法林的剂量有关联。 CYP4F2的变异异型酶降低催化维生素K氧化反应的能力，结果导致带这种基因变异的人在法华林的剂量上增加。在全基因组关联分析上，CYP2C9、CYP4F2、VKORC1还跟一个与华法林有关的抗凝剂（苊香豆醇）相关联。null氯吡格雷：CYP2C19的基因变异导致活性缺失与氯吡格雷代谢激活降低、抗血小板效应的降低、心血管疾病患病风险增加相关联。 FDA在氯吡格雷的药品说明书上加了黑框警告，表示带有CYP2C19变体编码的酶（与代谢慢相关联）的人可能需要剂量调整或替换药物。 9份氯吡格雷药物基因组学研究数据的芸萃分析，其中包含9685名急性冠状动脉综合症或接受经皮肤冠状动脉介入治疗的病患，显示CYP2C19功能下调等位基因的纯合性或杂合性与心血管原因、心肌梗死或中风引起的死亡风险提高相关联。传染性疾病传染性疾病肝毒性是新药效用的临床实验调查终止的主要原因，占大约33%，也是上市药物撤回的一个重要原因。氟氯西林：一个多方位的全基因组关联分析研究，分析了51名氟氯西林诱导的肝损伤病患的基因型和282名对照组。一个在重要的组织相容性染色体组上的SNP与HLA-B*5701紧密联系，显示了与肝损伤有很强的关联性。 HLA-B*5701与阿巴卡韦（核苷类似物，治疗人类免疫缺陷病毒1感染）的超敏反应的关联。null卡马西平：在中国汉族，台湾，HLA-B*1501与史蒂文斯-约翰逊综合征有关联。携带的HLA-B*1501 的5000名接受卡马西平治疗的台湾患者中并未观察到史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症。聚乙二醇干扰素α和利巴韦林：基因IL28B的一个变异与药物反应关联，该基因编码白介素28B。携带该变异基因（与低反应相关联）的病患的外周血单核细胞IL28B的表达相对较低。IL28B编码的蛋白被认为涉及抑制病毒数量复制，包括HCV病毒。抗肿瘤药抗肿瘤药肿瘤药物基因组学领域（涉及两个基因组）很复杂，包含病人的生殖细胞系基因组与肿瘤的躯体细胞基因组。肿瘤基因组在抗肿瘤治疗的变异种担任关键角色，显著的例子： HER2在乳腺癌中超表达或扩增、曲妥珠单抗的抗癌反应、表皮生长因子（EGFR）抑制剂吉非替尼的敏感性增加（在编码EGFR的基因存在激活突变的非小细胞肺癌的病人上）。null硫嘌呤：在编码硫代嘌呤S甲基转移酶（TPMT）的基因上的，生殖细胞系SNP由于减慢了代谢导致硫嘌呤敏感性增加。伊立替康：在生殖系细胞基因组UGT1A1的启动子上TA二核苷酸复制的数量增加了伊立替康的毒性作用，也是由于代谢减慢。图3已列出，以吉非替尼和伊立替康为例nullType of Biomarker and Associated Drug Biomarker with pharmacokinetic effect TPMT：Mercaptopurine（硫嘌呤）、Thioguanine （硫鸟嘌呤） UGT1A1：Irinotecan、Nilotinib Biomarker with pharmacodynamic effect EGFR：Cetuximab（西妥昔单抗）、Erlotinib、Gefitinib、Panitumumab（帕尼单抗） KRAS：Cetuximab、Panitumumab ABL：Imatinib、Dasatinib、Nilotinib C-Kit (KIT)：Imatinib HER2/neu (ERBB2)：Lapatinib、Trastuzumab（曲妥珠单抗） Estrogen receptor：Tamoxifennullnull芳香酶抑制剂芳香酶抑制剂病人生殖细胞系基因组上的基因多态性在响应癌症治疗上的变异很重要。编码T细胞白血病淋巴瘤（TCL）蛋白的基因簇的变异与肌肉骨骼疼痛相关联。这个最强关联（尽管不显著）标记靠近TCL1A建立了一个新的雌激素反应条件。功能研究发现，该标记与肌肉骨骼疼痛的敏感性相关联，同时与雌激素暴露后TCL1A表达量的增加相关联。临床转化临床转化通过基因型的运用来指导药物使用的临床决策并未广泛实践。药物基因组学的临床使用发展缓慢是有多方面原因的。显然，最大的问题是，支持基因型的价值在临床使用上的程序设定的需要。这些证据的缺乏，药物基因组检测的日常使用支付方不愿为其报销，大部分患者难以做到测试。数据的标准或性质未达成共识，需要临床使用程序的建立。结论结论科学文献和通俗报刊关于基因组学运用在临床医学有许多评论。研究“相关联变体临床意义证据发展和科学发现复制”之间的关联，强调了（测试生物可信性和扩展药物机制理解的）机能学实验的重要性。当药物基因组学测试变成临床实践的常规部分时，科学性、管理和心理学因素的处理方案需要确立。FDA要求将药物基因组学信息添加到药物标签，是临床实践上接受药物基因组学迈出的重要的一步。同样重要的是医生复查理想药物管理方案的意愿。null谢谢观赏RepconexMake by liuqinger

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