验证基础知识讲座

null验证基础知识讲座验证基础知识讲座目录目录一、确认与验证 二、灭菌 三、培养基模拟实验 四、制水系统 五、清洁验证 六、 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 方法确认和验证确认和验证1、确认的定义：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。（2010版GMP附则） 2、验证的定义：证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（2010版GMP附则） 3、验证与确认之间的关系：验证和确认本质上是相同的概念。（WHO）确认和验证确认和验证1、确认的项目 -厂房设施(包括空调净化系统、制药用水系统等) -生产设备 -检验仪器 2、验证的项目 -生产工艺(包括无菌灌装试验） -检验方法 -清洁方法 -计算机系统 验证目的验证目的 -有利于经营 -减少返工 -减少维护成本 -增加可用性 -增加可靠性 -最佳的信息传递确认内容确认内容1、 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 确认(DQ) 2、安装确认(IQ) 3、运行确认(OQ) 4、性能确认(PQ) 确认内容确认内容1、设计确认：应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； 2、安装确认：应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 3、运行确认：应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准 4、性能确认：性能确认：应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。物理消毒灭菌法物理消毒灭菌法1、常用的物理灭菌法有热力灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和滤过除菌法。 2、可根据被灭菌物品的特性采用一种或多种方法组合灭菌 3、只要产品允许，应尽可能选用最终灭菌法灭菌。 物理消毒灭菌法物理消毒灭菌法1、热力灭菌法： -干热灭菌法 -湿热灭菌法（煮沸法、流通蒸汽法、间歇灭 菌法、高压蒸汽灭菌法） 2、气体灭菌法：环氧乙烷辐射灭菌法、红外线 灭菌、微波灭菌、紫外线灭菌 3、辐射灭菌法：Co60灭菌 4、滤过除菌法：薄膜过滤 注：湿热灭菌：F0=1，相当于121℃时灭菌1min。 干热灭菌：FH=1，相当于250℃时灭菌1min。 干热灭菌法干热灭菌法 巴斯德灭菌巴斯德灭菌 巴斯德灭菌是法国科学家巴斯德发明的灭菌法，故又称巴氏消毒。 巴氏消毒适用于不耐热物品灭菌，常用于食品行业，同时也能有效控制水系统的内源性微生物污染。巴斯德灭菌巴斯德灭菌方法： 采用80℃以上的热水循环1~2h，是纯化水 系统行之有效的消毒灭菌方法，通常每周消毒 1~2次，每次1~2h，其微生物污染水平能有效 地控制在低于50CFU/ml的水平。臭氧消毒臭氧消毒臭氧(O3)在常温、常压下，为无色，有特臭的气味， 具有强氧化作用。臭氧是一种强氧化剂，具有广谱杀 菌用，杀菌率在99%以上。 （1）对细菌繁殖体、细菌芽孢、病毒、真菌、原虫和贾弟鞭毛虫胞囊具较强的灭活效果。 （2）能有效地除去水中残留有机物、脱色、除臭味等具有显著效果。 （3）受PH、温度的影响很小。因此在国外受到普遍的重视，自1905年起，臭氧就用于水处理。 臭氧消毒臭氧消毒 在水处理系统中，水罐、交换柱以及各种过滤器、膜和管道，会不断的滋生和污染微生物，目前臭氧是纯化水系统中去除细菌和病毒的最好方法之一。滤过除菌法滤过除菌法1、本法系利用细菌不能透过致密具孔滤材的原理以除去气体或液体中微生物的方法。 2、生产中常用除菌过滤器有圆盘式过滤器和筒式过滤器，采用孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料。 3、滤膜材质根据过滤物品的性质及过滤目的而定。滤过除菌法滤过除菌法 药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22um，在微生物检验中可使用孔径不超过0.45um的滤膜。 滤过除菌法滤过除菌法 过滤过程中无菌保证与过滤液体的初始生物负荷过滤器 对数下降值LRV（对数细菌减少量）有关。 LRV：系指规定条件下，被过滤液体过滤前的微生物数 量与过滤后的微生物数量比的常用对数值。即： LRV=lgN0-lgN 式中：N0为产品过滤前的微生物数量。 N为产品过滤后的微生物数量。 滤过除菌法滤过除菌法1、 LRV 用于评价过滤器的细菌去除率。 2、对孔径为0.22um的过滤器而言，要求1cm2有效过滤面积的LRV不小于7。(美国FDA) 3、过滤除菌时，被过滤产品的污染量应控制在规定的限度内。为保证过滤除菌效果，可使用两个过滤器串联过滤，或在灌装前用过滤器进行再次过滤。 滤过除菌法滤过除菌法4、在过滤除菌中，一般无法对全过程中过滤器的关键参数：滤膜孔径的大小及分布，滤膜的完整性及LRV进行监控。 5、在每一次过滤除菌前后均应做过滤器的完整性试验：气泡点试验、压力维持试验、气体扩散流量试验。确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。 生物指示剂的应用生物指示剂的应用1、在灭菌程序的验证中，尽管可通过灭菌过程中某些参数的监控来评价灭菌效果，生物指示剂的被杀灭程度，则是评价一个灭菌程序有效性最直观的指标。 2、在生物指示剂验证试验中，需确定孢子在实际灭菌条件下的耐受性，并确定孢子的纯度和数量。验证试验常用生物指示剂验证试验常用生物指示剂培养基模拟灌装试验培养基模拟灌装试验1、无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。 2、应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 3、培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少1批。培养基模拟灌装试验培养基模拟灌装试验4、培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的直接性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求： （1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （2）灌装数量在5000至10000支时： A. 有1支污染，需调查，可考虑重复试验； B. 有2支污染时，需调查后，进行再验证。 （3）灌装数量达到10000支时： A. 有1支污染，需调查； B. 有2支污染，需调查后，进行再验证。 （4）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。培养基模拟灌装试验培养基模拟灌装试验国外试验资料 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明： 1、咳嗽一次一般为 70~700个/ min.人 2、打喷嚏一次一般为 4000~62000个/ min.人 3、穿平常衣服时的发菌量一般为 3300~62000个/ min.人 4、穿无菌服静止时的发菌量一般为10~300个/min.人 5、穿无菌服躯体平常活动时的发菌量一般为150~1000个/min.人 6、穿无菌服快步行走时的发菌量为 900~2500个/min.人 水系统的污染水系统的污染1、水系统的污染大体可分为外源性和内源性污染两种。 -外源性污染：主要指原水及系统外部原因的污染。 -内源性污染：指制药用水系统运行过程中所致的污染。 2、我国药典规定，注射用水是由纯化水经蒸馏制得，因此纯化水及注射用水的质量与原水污染有很大的关系，制药用水存在微生物和细菌内毒素污染的风险，而各种离子、有机化合物、微粒等经制药用水系统进行适当处理后，不再是构成污染制药用水的主要风险因素。 水系统的外源性污染水系统的外源性污染 原水的污染是制药用水最主要的外源性污染。 美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的原水至少要达到饮用水的质量标准。 1、饮用水的水质与其水源的污染相关。 这是外源性污染的一大特点，它往往随季节的变化而变化。如我国有的地区梅雨季节饮用水水质相对较差。 2、贮罐的排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器、用于混和 混床阴阳离子树脂的压缩空气中存在污染菌。 3、水从污染了的出口倒流。 4、更换活性炭和去离子树脂带来的外源性污染。 水系统的内源性污染水系统的内源性污染 内源性污染的影响因素： (1)制水系统的设计(2)选材(3)运行 (4)维护(5)贮存(6)使用 以上因素与水系统的内源性污染密切相关，它与外源性污染也有十分密切的相关性。如饮用水系统的微生物污染有可能导致细菌内毒素的增加，使制药用水的质量发生变化。 水系统的内源性污染水系统的内源性污染 1、 水系统的组成单元均可能成为微生物内源性污染源。 2、原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜或其他设备的表面中，可形成生物膜。 3、生物膜中的微生物受到生物膜的保护，增强了抵抗力如对消毒剂有一定的抵抗力。如果其中某些微生物从生物膜脱落并被冲往水系统其他区域时，微生物可吸附于悬浮粒子上，生长繁殖，成为纯化水设备和分配系统的污染源。 清洁验证清洁验证 1、定义：提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。 2、清洁验证效果是通过目检、主药残留量和微生物限度检查来证实。 3、取样方法有棉签擦拭法和最终淋洗水法。 清洁验证清洁验证 1、 残留物限度的确定方法有残留物浓度限度（≤10mg/kg 或≤10mg/L ）和生物学活性的限度（≤最低日治疗剂量的1/1000） 2、残留物限度的 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 方法有：高效液相色谱法（HPLC)、总有机碳分析法(TOC)、紫外分光光度法(UV)等。 清洁验证清洁验证 使用总有机碳分析法的优点： 1、避免高效液相法中杂质峰的干扰。 2、灵敏度高（1ppb）。 3、操作简单，节省费用。 4、已被制药行业清洁验证所接受。 注：1ppb=1μg/L； 1ppm=1mg/L。null最坏条件产品的选择最坏条件产品的选择1、一般药品都由活性成分和辅料组成。 2、对于接触多个产品的共同设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物制定限度标准并一一检测。 3、通常清洁的过程是个溶解的过程，从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。 4、相对于辅料，人们更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。最坏条件产品的选择最坏条件产品的选择毒性 溶解度 （难于清洗，即对设备表面材质有一定附着力，包含色料、芳香剂和矫味剂的产品）取样方法的验证取样方法的验证棉签取样方法的验证： -取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求包括取样回收率和检验方法回收率在内的总回收率（企业可以根据实际情况确定）不低于50%，多次取样回收率的相对标准偏差（RSD）应不大于20%； -棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出（萃取）过程的全面观察。 棉签取样方法的验证(续上)棉签取样方法的验证(续上)验证方法如下： ① 准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁 的316L不锈钢板； ② 在钢板上划出100mm×100mm 的区域； ③ 将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器； ④ 将其溶液尽量均匀地涂布在100mm×100mm 的区域内； ⑤ 自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板； ⑥ 用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所示进行擦拭取样；棉签取样方法（续上）棉签取样方法（续上） ⑧将擦拭完的棉签分别放入棉签管中，加入适量预定溶剂，超声； ⑨ 用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。 下图为棉签擦试取样方法： 分析方法的验证分析方法的验证1、准确度：系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。一般用回收率表示。 2、精密度：系指在规定的测试条件下，同一份均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。 3、专属性：系指在其他成分（如：杂质、辅料等）可能存在下，所采用的方法能正确测定出被测物特性。null 分析方法的验证分析方法的验证4、检测限：系指试样中的被测物能够被检测出的最低量。通常检测限是指信噪比为3:1时被分析物的浓度。 5、定量限：系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。通常定量限是指信噪比为10:1时被分析物的浓度 6、线性：系指在设计的范围内，测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。 分析方法的验证分析方法的验证7、范围：系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间 8、耐用性：系指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法可用于常规检验提供依据。