西米替丁的精制及转型研究

第 2期 精 细 石 油 化 工 西米替丁的精制及转型研究 葫／ “| J 陈雅贤 吴雷新 (江苏化工孥俘 州，2l3。16) (常州康达制药有限 苟 ，2l3。1 6) 1_ ． 白、 西米替丁(I)的纯度与晶形困扰着不少工厂。使用N，N_二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯等 混台溶剂，对不舍格(I)进行了精制，考察了最佳工艺 ，使 (I)不仅达到药典的规范，而且晶形 靴 ⋯ 醑甲苯 』 煳 硼 1 前 言 西米替丁 里堕堕咝9 (I)是 史密斯克兰一贝克曼公司开发成功的治疗消 化性溃疡病 的良药。该 药在全世界很畅销， l989年世界销售额已达l0．3亿美元。 (I)有 A、B、C、z、H等多种晶形“ ，其 中 A型的生物利用度及疗效最佳。国内有不 少工厂生产，但常因含量达不到要求且为混 合型晶体 ，造成产品滞销，为此迫切需要锵决 (I)的精制及转型问题。制备 A型的(I)有 三种方法 ：：有机溶剂重结晶法 ，一步成型 法，非溶剂法 。这些方法有的因原料成本较 高；有的因收率、质量不易控制等都不理想 我们采用 DMF，乙酸乙酯和甲苯混合溶剂对 (I)进行精制，不仅使 (I)由不合格成为合 格 产品，结晶形 由混合型成为 A型 ，而且产 品稳定 ，用于生产取得了显著的经济效益。 2 实 验 2．1 主要原料及试剂 西米替丁(不合格)．(含量97 )；DMF (N，N一二甲基甲酰胺)，(工业级)；乙酸乙酯， (工业级 )；甲苯，(工业级)。 2．2 实验步骤 在配有搅拌器、温度计及冷凝管的三 口 瓶 中，加入20g(I)和一定量的 DMF和乙酸 乙酯，用水浴加热，搅拌回流15rain．冷却 ，再 加入 甲苯，搅 拌I5rain，冷却，结 晶，过滤，干 燥 ，得l8．5g精品。熔点140～142℃，含量在 99．2 以上 。 lR与标准图谱一致 ，A型结晶。见图l： 2 5 结果与讨论 2．5．1 溶剂对不合格(I)收率及含量的影 响 见 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf l。 表1 溶剂对不合格(I)收率及含■的髟响 溶 剂 。 精帝I后(I) 乙酸乙酶 甲差 收率( )I吉量( )l晶型 加(+) + 不加(一) 86 1合格 1 + 一 + 。 l 合 J + + + 92 合 I A 由表I可见，采用 D 、乙酸乙酯和甲苯 混合溶剂，不仅使 (I)成为合格品，且收率 高。因(I)在甲苯中是微溶，加入甲苯可降低 (I)在溶剂中的溶解度，有利于提高收率。 维普资讯 http://www.cqvip.com 糟 细 石 油 J【匕 工 畦鼓 (cm 图i 精制后(I)的 m 图谱 2．5．2 溶荆的用量对(I)收牢的影响 对 DMF、乙酸乙酯和 甲苯分别 以不同的 配比(对 I的重量比)进行精制．结果如表2。 由表2可知，当溶荆配比为 DMF0．7l，乙酸乙 酯 0．71，甲苯 1．5时，(I)的收率 最高 ，为 92．5 。同时是 A型结晶。 寰2 溶，日用量对收率的 响 碧 荆 比 精制后(I) D 乙璇乙醇 盖 音 量 收事 ( 1．2 m 9 1 合格 88 l_2 0．9 1．6 合格 91 O．8 0．8 1 台 格 90 O．8 0．B 2 合格 91 0．75 0．75 2 合格 92 m 5 0．55 2 不合格 0．6 0．5 2 言量不尊定 m 71 O．71 1．5 合格 92．5 从成本考虑，原料价格 DMF>乙酸乙酯 >甲苯，溶解度的大小次序与此相 同，故必须 在保证质量的前提下，尽量减少前二种溶剂 用量，稍增加后一种用量，以利降低成本。 5 结 论 以 DMF、乙酸 乙酯和 甲苯对不台格 (I)进行精制，可使(I)成为合格品．质量达 到1990年版药典或 USP22的要求．同时晶形 为 A型，且收率高于92 。 b．最佳配比：DMF为0．71，乙酸乙酯为 0．71，甲苯为1．5。 c．本工艺操作方便 ，经生产厂采用，表明 产品质量稳定，色泽好，经济效益显著。 ● 考 文 献 i 特开 昭78—40771 2 GB 2101991 3 GB 2108117 4 高生辉 ，‘中国医药工业杂志’，1991，22(iO)．473 ～ 474 (收蔫日期 l1992--11—02) STUD Y ON REFINING AND CRYsTAL TJRANSF0RM A田lON OF CIM哐TⅡ)INE CIlen Yay．mn ． (挪 № 矿 国 幽 咖 ) Al~ araet As“ par时 and crys~ form 。f cimetidine a~rouble some problem inmany ph|IrⅡ．aoe删 咖 pl／trils．the under． 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 2期 精 细 石 油 化 工 沸石催化剂在精细化工中的应用(Ⅱ) f一 ／ 张怀啦 贾同 √ 李赫呕 — — — — — 一 — ， — ～ (南开大学化学系，天津 ，300071) 7，j、2( 龇 幽 塑 沸石一 精 工 、 关-词：苎 L．／ 三i焦王匕 ~／ 量 ~沸-石--环-己7醇- 军吾豇习 。乜工、 本文接前文。：进一步介绍沸石催化剂在 精细化工中的应用。 1 环己烯水台制环己醇 环己醇可用于制造环己酮 、己二酸 、己内 酰胺 (尼龙6单体)等 ，也可用于增塑剂 、洗涤 剂 、乳化剂及溶剂 。通常由环己烯水合制环己 醇所使用的催化剂是高浓度的硫 酸。也有人 提出使用芳族亚磺酸 、杂多酸 ：等均相催 化剂 。近年来 ，文献。 报道了用沸石作催化 剂使环己烯水合制环己醇的方法 该法使用 带搅拌的釜式反应器和连续流动的固定床反 应器 ，反应温度为80～1 20_C 所使用的沸石 主要是 ZSM一5沸石。但只有以二烷基脲或二 烷基硫脲为膜板荆合成的ZSM一5才具有较高 的催化活性。并经 Ti、zr、Hf等金属离子交换 后所制得的催化剂才具有较 大的外表面酸 量。确切的说，是提高了外表面酸量对总酸量 的比值。作者认为，环己烯的水合反应主要是 在沸石的外表面进行的 ，因而，提高外表面的 酸量就可以提高水台反应速度。比较有代表 性的数据列于表I。 表I是在压力釜中于100℃反应 2h的结 果。可以看出，用二烷基脲或二烷基硫脲作膜 板剂台成的 ZSM一5沸石 ，经 Ti、 、Hf、nl等 金属离子交换后翩得的催化剂 ，都可以得到 较高收率的环 己醇。此外，文献还报道了环己 烯原料中有机过氧化物和共轭双烯的存在对 催化剂稳定性的影响 一 考察催化剂的稳定 性是采用连续流动的固定床反应器。若采用 试剂环己烯为原料，反应3h后，油相中环 己 醇的含量为8．6 ，96h后为1．1 ；若事先将 环 己烯 中 的过 氧化物用 FeSOI除去，反应 proofed cimeddine was refined by using mixed solvent。f N ，N dlmethyl formamlde，ethyl acetate and toluene．and th e optimun conditions were investigated The resuJts showed that the qtmHty of eimetidine| achieved the medical St．~l'l— d ds，the cryst~ form has trmasformed to a type，and the yield rai0ed tO 92 ． Keywocd~：Cimetidine；Refining；N，N—dimethyLformamide Ethyl AcetatO f Toluene 维普资讯 http://www.cqvip.com