GMP与GSP

GMP与GSP 第一部分 GMP 一、药品与药品质量 根据《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 从使用对象上说：药品是以人为使用对象，预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，有规定的适用症、用法和用量要求；从使用方法上说：除外观，患者无法辨认其内在质量，许多药品需要在医生的指导下使用，而不由患者选择决定。同时，药品的使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度上决定其使用效果，误用不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全。所以，药品是关系人民生命安危的特殊商品，具有一般商品所没有的特性，就是表现出质量极其重要性。质量好的药品，可以治病救人，劣质的药品，轻则贻误病情，重则危及生命。国家通过法律对药品质量进行严格控制，以保证合格药品应用。 合格的药品必须具有： ①安全性 患者使用药品以后，不良反应小，毒副作用小。 ②有效性 病患者使用药品后，对疾病能够起到治疗作用。 ③稳定性 药品在有效期内，能够保持稳定，符合国家规定要求。 ④均一性 药品的每一个最小使用单元成分含量是均一的。 ⑤合法性 药品的质量必须符合国家 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，只有符合法定标准并经批准生产或进口、产品检验合格，方可销售、使用。 通常情况下，在药物上市和经济学评价中有四个门槛，即安全、有效、质量、经济。其中，质量是最基础的指标和保证。药品生产是指将原料加工制备成能供医疗应用的形式的过程。药品生产是一个十分复杂的过程，从原料进厂到成品制造出来并出厂，涉及许多生产环节和管理，任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量的不合格。保证药品质量，必须在药品生产全过程进行控制和管理。 伴随着医药产业的发展，药品质量安全越来越为社会各界所关注，成为医药行业反映比较集中的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。近年来，经过政府和企业的不懈努力，我国制药企业在提高药品质量上取得了一定成效。尤其是GMP的推广与认证制度，在提高药品质量、增强我国制药企业全球竞争力方面做出了卓越的成效。 以下几个方面保障药品质量，防止潜在的质量风险： ①原料、药材的来源。把握好药材的来源，不使用假药、劣质药材，能够保障药物中有效成分及其含量，是生产合格药品的前提。 ②严格控制卫生条件，建设优质的生产车间。从厂房的选址、设计到卫生细节的监管，是保证药品不被污染的基础。 ③高水准的生产设备、生产工艺和操作流程。多采用机械化自动生产，减少人为接触，设计科学合理的生产布局，是保证药品质量的必要条件。 ④高素质的企业员工。须经过严格的培训，懂得药品相关行业的规定，有相关经验。 ⑤建立科学、完善的监督体制。 ⑥严格的检验部门。把好药品出厂的最后一道关，是决定药品质量的直接条件。 对于提升药品质量来说，GMP的修订无疑是一个契机。与国际接轨的新版GMP，对企业提出了更高要求，也将成为行业结构调整及健康发展的助推器和加速器。 二、GMP简介 （一）GMP的概念 GMP是英文“Good Manufacturing Practice”的缩写。中文译为“药品生产质量管理规范”也称“良好的生产规范”。《药品生产质量管理规范》是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。 　　 （二）我国GMP推进过程 世界卫生组织60年代中开始组织制订药品GMP，中国则从80年代开始推行。1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行。 1988年，根据《药品管理法》，卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。 1992年，卫生部又对《药品生产质量管理规范》（1988年版）进行修订，颁布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订）。 1998年，国家药品监督管理局总结几年来实施GMP的情况，对1992年修订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），1999年8月1日起施行。 到1999年底，我国血液制品生产企业全部通过药品GMP认证；2000年底，粉针剂、大容量注射剂实现全部在符合药品GMP的条件下生产；2002年底，小容量注射剂药品实现全部在符合药品GMP的条件下生产。 通过一系列强有力的监督管理措施，我国监督实施药品GMP工作顺利实现了从2004年7月1日起所有的药品制剂和原料药均必须在符合GMP的条件下生产的目标，未通过认证的企业全部停产。 通过实施药品GMP，我国药品生产企业生产环境和生产条件发生了根本性转变，制药工业总体水平显著提高。药品生产秩序的逐步规范，从源头上保证了药品质量，有力地促进了人民群众用药的安全有效，同时也提高了我国制药企业及药品监督管理部门的国际声誉。 2011年，新版《药品生产质量管理规范（2010年修订）》正式对外发布，于2011年3月1日起施行。新版规范与世界卫生组织药品生产质量管理规范相一致，国家食品药品监督管理局要求现有药品企业在5年内达到新规标准，否则停产。本次实施的新版GMP，更加细化了对药品生产企业的要求，执行更加规范、严格，是药品生产企业必须严格遵守的规范性文件，对保证药品质量，实现药物治疗的有效性、安全性必将发挥重要作用。同时，有利于国内生产的医药产品获得国外认可，利于国内医药企业产品的出口。 （三）GMP主要内容 GMP是指从负责药品质量控制的人员和生产操作人员的素质到药品生产厂房、设施、设备、生产管理、工艺卫生、物料管理、质量控制、成品储存和销售的一套保证药品质量的科学管理体系。其基本点是保证药品质量，防止差错、混淆、污染和交叉污染。 其基本内容包括制药企业机构设立和人员素质、厂房、设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告等。GMP适用药品生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。主要的内容概括起来有以下几个方面，要有：合适的生产厂房、设施、设备；合适的原辅料和包装材料；经过验证的生产方法和生产工艺；训练有素的生产人员、管理人员；完善的售后服务；严格地 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 。 新版药品GMP共14章313条，修订的主要特点包括：加强药品生产质量管理体系建设，细化对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高；全面强化从业人员的素质要求，如明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责；细化操作规程、生产记录等文件管理规定，增加指导性和可操作性；在药品安全保障措施方面，还引入质量风险管理概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。 新版GMP对无菌生产的要求大幅提高。具体而言，包括环境控制与国际要求达到基本一致；对层流、关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准；将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范，对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具体的要求；在无菌验证的要求上与国际上完全保持一致。自2011年3月1日起，新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品GMP的要求。 三、制剂生产与GMP （一）GMP对厂房与设施、设备要求 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 1.厂址选择 新建药厂或易地改造项目均需进行此项工作。选择时严格按国家的有关规定、规范执行，遵循有利生产、方便生活、节省投资、环保等原则，厂址应设在自然环境好、水源充足、水质符合要求、空气污染小、动力供应保证、交通便利、适宜长远发展的地区。设置有洁净室（区）的厂房与交通主干道间距宜在50m以上。 2.厂区总体规划 GMP第八条明确指出，厂区、行政、生活和辅助区总体布局合理，不得互相妨碍。总体原则是：流程合理，卫生可控，运输方便，道路规整，厂容美观。 洁净厂房和与之相关的建筑组成生产区，一般生产区厂房、仓储、锅炉房、三废处理站等组成辅助区，办公楼等行政用房、食堂、普通浴室等生活设施组成行政和生活区。各区布局和设置，除符合相应功能要求外，还应做到划分明确，易于识别，间隔清晰，衔接合理，组合方便，并且所占面积比例恰当。 3.生产厂房布局 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。生产厂房包括一般生产区和有空气洁净级别要求的洁净室（区），应符合GMP要求。一般遵循以下原则： （1）厂房按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局，做到人流、物流分开，工艺流畅，不交叉，不互相妨碍。 （2）制剂车间除具有生产的各工艺用室外，还应配套足够面积的生产辅助用室，包括有原料暂存室（区）、称量室、备料室，中间品、内包装材料、外包装材料等各自暂存室（区）、洁具室、工具清洗间、工具存放间，工作服的洗涤、整理、保管室，并配有制水间，空调机房，配电房等。高度一般2.7米左右。 （3）在满足工艺条件的前提下，洁净级别高低房间按以下原则布置： ①洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员较少到达的地方。 ②不同洁净级别要求的洁净室（区）宜按洁净级别等级要求的高低由里向外布置，并保持空气洁净级别不同的相邻房间的静压差大于10Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10 Pa，并有指示压差的装置。 ③空气洁净级别相同的洁净室（区）宜相对集中。 ④除特殊规定外，一般洁净室温度控制在18℃～26℃，相对湿度45％～65％。 4.厂房设施 ①厂房应有人员和物料净化系统。 ②洁净室内安装的水池、地漏不得对药物产生污染。 ③洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，人流、物流走向合理。 ④厂房必要时应有防尘装置。 ⑤厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 5.制剂生产设备 设备是药品生产中物料投入到转化成产品的工具和载体。药品质量的最终形成通过生产而完成，也就是药品生产质量的保证很大程度上依赖设备系统的支持，故而设备的设计、选型、安装显得极其重要，应满足工艺流程，方便操作和维护，有利于清洁，具体要求有： （1）设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 （2）生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光滑，无死角及砂眼，易于清洗、消毒和灭菌，耐腐蚀，不与药物发生化学反应，不释放微粒，不吸附药物，消毒和灭菌后不变形、不变质，设备的传动部件要密封良好，防止润滑油、冷却剂等泄漏时对原料、半成品、成品和包装材料造成污染。 （3）生产中发尘量大的设备（如粉碎、过筛、混合、干燥、制粒、包衣等设备）应设计或选用自身除尘能力强、密封性能好的设备，必要时局部加设防尘、捕尘装置设施。 （4）与药物直接接触气体（干燥用空气、压缩空气、惰性气体）均应设置净化装置，净化后气体所含微粒和微生物应符合规定空气洁净度要求，排放气体必须滤过，出风口应有防止空气倒灌装置。 （5）纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所选材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道应规定清洗、灭菌周期。 （6）对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，一般做到动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB。 （7）应当按照详细规定的操作清洁生产设备生产设备清洁的操作应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。 （8）主要固定管道应当标明内容物名称和流向。 （9）凡生产、加工、包装下列特殊药品的设备必须专用： ①青霉素类等高致敏性药品； ②避孕药品； ③β-内酰胺结构类药品； ④放射性药品； ⑤卡介苗和结核菌素； ⑥激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备，不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证； ⑦生物制品生产过程中，使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用； ⑧芽孢菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备； ⑨以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品； ⑩毒性药材和重金属矿物药材。 （8）制药设备安装、保养操作，不得影响生产及质量（包括距离、位置、设备控制工作台的设计等应符合人体工程学原理）。 （9）制药设备应定期进行清洗、消毒、灭菌，清洗、消毒、灭菌过程及检查应有记录并予以保存。无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学检验。经灭菌的设备应在三天内使用。某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后要按清洗规程全面清洗一次。 （10）设备的管理 药品生产企业必须配备专职或兼职设备管理人员，负责设备的基础管理工作，建立健全相应的设备管理制度。 ①所有设备、仪器仪表、衡器必须登记造册，内容包括生产厂家、型号、规格、生产能力、技术资料（说明书，设备图纸，装配图，易损件，备品清单）。 ②应建立动力管理制度，对所有管线、隐蔽工程绘制动力系统图，并有专人负责管理。 ③设备、仪器的使用，应指定专人制定标准操作规程（SOP）及安全注意事项，操作人员需经培训、考核，考核合格后方可操作设备。 ④要制定设备保养、检修规程（包括维修保养职责、检查内容、保养方法、 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 、记录等），检查设备润滑情况，确保设备经常处于完好状态，做到无跑、冒、滴、漏。 ⑤保养、检修的记录应建立档案并由专人管理，设备安装、维护、检修的操作不得影响产品的质量。 ⑥不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。 制剂生产的设施与设备应定期进行验证，以确保生产设施与设备始终能生产出符合预定质量要求的产品。 （二）GMP对生产卫生要求 “卫生”在GMP中是指生产过程中使用的物料和产品以及过程保持洁净。包括：环境卫生，工艺卫生，人员卫生。 实施GMP的基本目的就是为了防止差错、混淆、污染和交叉污染，保证药品质量。在GMP中，可以认为“当一个药品中存在有不需要的物质或当这些物质的含量超过规定限度时，这个药品受到了污染”。根据污染来源不同，可将其分为尘埃污染、微生物污染、遗留物污染。 尘埃污染是指产品因混入其它尘粒变得不纯净，包括尘埃、污物、棉绒、纤维及人体身上脱落皮屑、头发等。 微生物污染是指由微生物及其代谢物所引起的污染。 遗留物污染是指生产中使用设施设备、器具、仪器等清洁不彻底致使上次生产的遗留物对药品生产造成污染。 无论是以上哪一种污染，都是需要通过一定介质进行传播，主要是： ①空气 空气中含有尘埃，进入生产过程每个角落，对产品产生污染。 ②水 水是制药过程不可缺少的物质，又是微生物生存必需物质，由于水来源不同、处理不当、输送等对产品造成污染。 ③表面 生产过程使用各种设施、设备、器具、仪器等存在表面。 ④人员 人是药品生产的操作者，每天生产操作必须进入洁净操作间，对各生产设施设备、器具、仪器进行操作及使用，人本身就是一个带菌体和微粒产生源，所以人是污染最主要的传播媒介。 1.生产操作间卫生 生产操作间应保持清洁，并针对各洁净级别的具体要求制定相应清洁标准。所用清洁剂及消毒剂应经过质量保证部门确认，清洁及消毒频率应能保证相应级别室的卫生环境要求，清洁和消毒可靠性应进行必要验证。 （1）进入有洁净级别要求的操作间的空气应经过净化，GMP附录对药品生产厂房的洁净级别要求作出了明确规定。药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别，洁净室环境应定期监测，监测点一般设在洁净级别不同的相邻室、有洁净级别要求和没有洁净级别要求的室外、根据工艺要求对药品质量有影响的关键岗位，并定期对空气滤过器进行清洁，确保空气洁净度符合生产要求。 （2）工作场所的墙壁、地面、天花板、桌椅、设备及其他操作工具表面应进行清洁和消毒，清洁频率取决于该区卫生级别及生产活动情况，根据环境监控结果确定清洁次数及根据实际情况做出适当调整。 （3）洁具和清洁剂 每个清洁区配备各自清洁设备，清洁设备应贮藏在有规定洁净级别的专用房间，房间应位于相应级别洁净区内并有明显标记。进入洁净区清洁用具均需进行灭菌，清洁用具应按规定进行清洗、消毒。 消毒是指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病源微生物的繁殖体的过程。消毒剂是指用于消毒的化学药品。 厂房、设备、器具选用消毒剂原则： ①使用条件下高效、低毒、无腐蚀性、无特殊臭味和颜色； ②不对设备、物料产生污染； ③消毒浓度下，易溶或混溶于水，与其他消毒剂无配伍禁忌； ④能保障使用者安全与健康； ⑤价廉、来源广。 使用消毒剂应注意： ①消毒剂浓度与实际消毒效果密切相关，应按规定准确配制； ②稀释的消毒剂应存放于洁净容器内，储存时间不应超过储存期； ③A级洁净室及无菌操作室内应使用无菌消毒剂及清洁剂； ④为避免产生耐药菌株，保证消菌效果，应定期更换消毒剂品种； ⑤定期对消毒剂消毒效果进行验证。 四、操作规程（SOP，Standard Operation Procedure） （一）操作规程（SOP）的定义 SOP 是标准操作规程或标准操作程序的缩写，经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。 （二）分类 生产操作SOP，描述产品制造过程中与各工序实际操作有关的详细具体的工作，这类文件主要由生产车间起草编写。车间生产操作SOP具体称为工序生产操作规程和工序清场操作规程，前者包括岗位操作法和岗位SOP两方面的内容。 检验操作SOP，描述原辅料、包装材料、工艺用水、中间品、成品检验过程中有关的详细、具体的工作。在文件体系中，这类文件主要由质量检验部起草编写。 设备操作SOP，描述生产、检验仪器设备的使用方法和步骤、注意事项等，这类文件主要由设备部起草编写。 设备维修保养SOP，描述生产、检验仪器设备的维护保养方法、程序、维护保养校验时间和频次、所使用的润滑剂等，由设备部起草编写。设备操作SOP和设备维护保养SOP在文件中可统称为仪器设备的使用和维修保养操作规程。 环境监测和质量监控SOP，描述洁净室(区)温湿度、风量风速、空气压力、尘埃粒子、 沉降菌监测方法、所要达到的标准、监测位置和频次以及质量保证部对于药品生产各个环 节如物料、生产各工序的监控方法和程序。由质量保证部起草编写。 清洁SOP，描述各种设备设施、容器具的清洁方法和程序、所要达到的标准、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点，以保证产品生产和检验过程中 不被污染或混淆。在文件体系中，这类文件主要由管理文件的实施部门起草编写。 （三）SOP编写原则 所有设有记录在与生产有关的制造、检验文件中的操作均以SOP的形式描述。对SOP的每一个步骤的表述应清晰、简明、准确，同时，要求文件形式完整，所有的SOP类文件必须保持一致性。SOP的编制人员必须是熟悉了解所描述程序的技术人员或管理人员，SOP编写完成后必须经各个相关部门或相关操作者讨论后，并经该部门负责人审核、经各主管副总经理批准 后才能颁布执行。 （四）SOP的格式和内容 所有的标准操作规程均采用统一的编写格式。 每个SOP均需要有带有如下标题的部分：目的：解释写本SOP的目的和主题内容；范围：说明本SOP主要适用于哪些产品和/或岗位；职责：SOP 中负责操作的责任人，或与执行过程组织有关的管理责任人；操作步骤/操作指示/要求内容 这是SOP的主体内容， 生产操作和清洁操作SOP应在此详细说明SOP的具体操作步骤、方法、技术指标、注意事项等，在具体编写时可根据具体情况把这一项分解成各具单 元内容的若干小项，以便清楚地描述整个过程。检验操作SOP应说明所用仪器、试药、原理、方法步骤、计算公式、允许偏差、结果判定、检验操作注意事项；安全注意事项：主要描述在SOP中需要注意的安全内容。 （五）SOP的审核、批准和管理 本项目描述本文件是由何人、何时进行的审核和批准工作。通常每个SOP都要由本部门的部长审核，最后经公司主管该项工作的副总经理签字批准，以保证该文件符合国家 法规和公司内部已经建立的制度和文件。 质量保证部负责全公司的SOP文件的管理，负责SOP的保存、分发和修订管理。当SOP中涉及到影响其正确使用的因素如：工艺操作和质量控制方法发生变更时，SOP要随着改变。否则，每两年更新一次。本处所指的颁发部门即为SOP的管理部门。分发部门是指与本SOP的实施和管理有关的部门，这些部门将得到由质量保证部拷贝的正式复印件。 五、生产过程中主要标准文件 生产过程中主要标准文件有生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（SOP）等。 （一）生产工艺规程 生产工艺规程规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。内容包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，中间品，成品的质量标准和技术参数及储存的注意事项，理论收得率、收得率和实际收得率的计算方法、成品的容器，包装材料的要求等。制定生产工艺规程的目的是为了药品生产各部门提供必须共同遵守的技术准则，确保每批药品尽可能与原设计一致，且在有效期内保持规定的质量。 （二）岗位操作法 岗位操作法是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量等方面所作的进一步详细要求，是生产工艺规程的具体体现。具体包括：生产操作法，重点操作复核、复查，半成品质量标准及控制规定，安全防火和劳动保 护，异常情况处理和报告，设备使用、维修情况，技术经济指标的计算，工艺卫生等。 （三）标准操作规程（SOP） 标准操作规程是指经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。是对某一项具体操作的书面指令，是组成岗位操作法的基础单元，主要是操作的方法及程序。生产标准文件不得随意更改，生产过程应严格执行。 第二部分 GSP 一、GSP概述 GSP是英文Good Supply Practice的缩写，意即良好供应规范，是控制医药商品流通环节所有可能发生质量事故的因素从而防止质量事故发生的一整套管理程序，医药商品在其生产、经营和销售的全过程中，由于内外因素作用，随时都有可能发生质量问题，必须在所有这些环节上采取严格措施，才能从根本上保证医药商品质量。因此，许多国家制定了一系列法规来保证药品质量，在实验室阶段实行GLP，新药临床阶段实行GCP，在医药商品使用过程中实施GUP，GSP是这一系列控制中十分重要的一环。 GSP是《药品经营质量管理规范》之简称，2000年国家药品监督管理局第20号令发布，同年7月1日起实施。 依法对药品经营企业实施GSP认证，是药品监督管理工作的重要内容，药品经营企业实施GSP认证，促进药品经营企业产业结构调整，促进药品经营企业管理手段的提高和市场行为的规范，达到整顿和规范药品市场秩序，保证人民用药安全有效的目的。 根据国家药品监督管理局有关文件要求，GSP认证将在2004年底前分3个阶段加以实施，药品经营企业根据规定在期限内通过GSP认证，逾期认证不合格的企业，将按照《药品管理法》给予处罚。直至取消其经营资格，不予换发《药品经营许可证》。 药品批发企业的质量管理，涉及八个方面：管理职责；人员与培训；设施与设备；进货；验收与检验；储存与养护；出库与运输；销售与售后服务，共计有132条，其中关键项目有37项（即一票否决项），一般项目95项。 现场检查时，所有项目及其涵盖内容均进行全面的检查，并由检查组成员逐项作出肯定，或者否定的评定，凡不完整、不齐全的项目，称为缺陷项目；关键项目不合格为严重缺陷；一般项目不合格为一般缺陷。一通过GSP认证现场检查，不得有严重缺陷，一般缺陷不得超过10％。 二、GSP认证 GSP作为我国药品经营质量管理工作基本准则，收录了先行质量管理法规中对药品商业企业的要求内容，如进货管理、验收管理、储存与养护管理、销售与售后服务管理等。所以说，实施GSP将会更好地促进药品经营企业做到依法经营和依法管理，以保证经销药品质量，保护用户、消费者的合法权益和人民用药安全有效。 质量是企业的生命，市场竞争关键是质量的竞争，我国的GSP作为当前药品经营企业质量工作的基础规范，对药品经营质量管理及质量保证措施作了具体统一的规定，这就为药品经营企业提供了平等竞争的条件，国家在强化这一规程的实施中必将采取相应的政策和措施，促使企业定期达到GSP的规定，对于不能定期达GSP认证的企业将会予以取缔。 实施GSP，努力实现我国医药商业质量管理与质量保证标准国际化，就能早日使我国药品步入世界市场，促进国际医药交流，提高企业的经济效益，使药品经营企业得到长足的发展。 GSP作为一个思想体系最严重的一条是“质量第一”，这就要求企业进行任何经营活动都必须以质量为首要问题，确保药品质量，同时，企业实施GSP也将有利于企业的发展，促进企业经营思想和经营组织结构的变化，促进企业运用先进的科学技术保证药品的安全可靠。 实施GSP是为了进一步加快我国医药产业结构的调整，做大、做强一批药品经营企业，提高医药行业市场准入的门槛，提高企业的集约化、规模水平和综合竞争力，以适应我国加入WTO之后的形势发展要求而作出的重大决策，也是我国药品流通领域改革的必由之路。 三、药品不良反应报告 为促进合理用药，防止历史上严重药害事件重演，提高药品质量和药物治疗水平。根据《中华人民共和国药品管理法》和《药品不良反应监测管理办法（试行）》等有关法律法规，实行药品不良反应报告。 药品不良反应（又称ADR，adverse drug reactions）：指合格药品在正常用法、用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。 药品不良反应主要包括药品已知和未知作用引起的副作用、毒性反应及过敏反应等。 副作用：是治疗剂量的药物所产生的某些与防治疾病目的无关的作用。毒性反应的临床表现主要有：①中枢神经系统反应 如头痛、眩晕、失眠、耳鸣、耳聋等；②造血系统反应 如再生障碍性贫血等；③肝肾损害 如肝肿大、肝痛、肝肾功能减退、黄疸、血尿、蛋白尿等；④心血管系统反应 如血压下降、心动过速、心律失常。 过敏反应与药物剂量无关，具有特异体质的病人才会出现，临床表现主要有：全身性反应、皮肤反应等。 质量管理部门为企业药品不良反应监测管理小组（简称ADR小组），负责收集、分析、整理、上报企业药品不良反应信息。各部门应注意收集正在经营的药品不良反应信息，填报药品不良反应报告表，上报给ADR小组。 企业ADR小组必须集中各业务经营部门填报的药品不良反应报告表，根据确认的信息对经营品种做出调整，并提醒药品生产企业注意，提醒业务经营部门注意，每季度第一个月15日前向省药品不良反应监测站汇报。 四、GSP质量管理 （一）质量管理内涵 1.“全过程”的质量管理。药品经营企业的经营活动可分为售前、售中、售后工作三个过程，再细可分为市场调研、计划、采购、运输、验收、储存养护、洽谈业务、介绍药品、用药指导、包扎或装箱送货、质量查询、药品退调等。这些工作是环环相连紧密相关的，药品质量综合反映了所有这些工作环节质量管理的状况和效果。质量管理要渗透到经营活动的每一个环节中去，形成全过程的质量管理。 2.“全员参与”的质量管理。质量管理工作要靠人来做，企业全体员工的工作都和质量管理有关，从企业经理到销售代表，从化验员到仓库保养员都要全体参加质量管理。只有通过全体职工的共同努力，协同配合，企业的质量管理工作才有扎实的基础。要实现全员的质量管理，必须抓好质量意识教育，同时实现规范化管理，制定各级质量责任制，明确工作程序、标准和质量要求，规定每个岗位的任务、权限，各司其职，共同配合。 3.“企业”的质量管理。企业内的质量职能各个部门，各部门的质量管理工作都是不可缺少的。因此，既要求企业各个部门都要参加质量管理，充分发挥各自的质量职能，又要相互协调一致。企业各层次都有自己的质量管理活动，上层管理侧重于质量决策，组织协调，保证实现企业的质量目标；中层管理要实现领导层的质量决策，执行各自的质量职能，进行具体的业务管理；基层管理则要求职工按规范、按规章制度进行工作或操作，完成具体的工作任务。由此组成一个完整的质量管理体系，实行全企业的质量管理。 （二）首营审批 首营审批是指对首营企业的审批和首营品种的审批两方面。近年来，国家加大了对药品流通 市场的监管力度， 要求药品生产厂家与药品经销商必须分别取得GMP和GSP认证，规定这些企业必须要有相关部门颁发的证照，如营业执照、药品生产经营许可证、GMP/GSP 的认证证书等。 首次与这些供货商进货时，必须要对它的资格进行审查，审查内容除了包括上述的证照是否真实外，必要时还应前往这些供货商所在地进行实地考察，确认其的合法资格后，才从此可与这些供货商发生进货业务。 首营品种是指首次购进的药品。GSP 质量管理规范规定，首次购进的药品，必须审查核实其药品名称、生产企业、生产地点、剂型、批准文号、注册商标、许可证号、合格证号、是否处方药或 OTC、是否特殊药等的真实性，经确认后，方可购进经销。 （三）购进入库质量验收 医药经营企业购进药品必须执行质量验收制，验收合格后，方可入库。否则，必须拒收退回。具体业务流程如下：外购药品到货后，由采购部门通知仓储部门和质量部门。仓储部门在库房待验区收货，同时质量部门对其进行验收。对于验收合格的药品，仓储部门将其由待验区转入至合格品区，开具入库单，办理正式入库手续。对于不合格的药品，由质量部门发出“药品拒收报告单”，通知采购部门拒收，采购部门据此退货。 （四）在库养护、复检管理 对于已入库的药品，需要进行在库养护的，要进行 周期性检验，以及时发现质量问题，做出处理，防患于未燃。其内容大致为：质 检部门根据不同药品的养护周期对其进行在库检验， 在初检过程中发现有质量问 题，立即冻结该批次药品，并暂停销售。接着质检部门进行质量复检，经复检确 定没有质量问题的，解除所冻结的批次，继续销售。若确定存在质量问题，则由 质检部门提出处理意见，同时仓储部门将该批次药品转为不合格品保管。 （五）采购退货出库质量复核 已购进入库的药品因过期或滞销等原因需要退回给供货商的，在办理退库 时，需要做好质量复核工作并记录。 （六）销售出库质量复核 药品在出库时，应按发货或配送凭证对实物进行质 量检查和数量、项目的核对，做好质量复核记录，如发现问题，应停止发货或配 送，并报有关部门处理。 （七）销售退货入库质量检验 对客户方退回的药品， 要进行质检， 合格品入库， 不合格品要进行处理。 （八）药品质量档案的建立 1.药品质量档案 是企业按所经营药品建立的以该药品质量信息为主要内容的档案资料，其内容主要包括药品的基本信息、质量标准、合法性证明文件、质量状况记录等。 质量管理机构负责药品质量档案的建立及管理工作，确定并调整药品质量档案品种目录。目前按照我国药品经营企业的实际，建立质量档案的品种范围应包括：首营品种、主营品种、新经营品种、发生过质量问题的品种、药品质量不稳定的品种等。 2.药品养护档案 是企业记录药品养护信息的档案资料，其内容应包括重点养护品种及其养护记录、对库存药品根据流转情况定期进行的养护检查记录、温湿度监测记录以及对养护工作情况的定期汇总和分析等。 重点养护品种一般由质量管理机构确定，范围一般包括：主营品种、首营品种、有效期较短的品种、近期内发生过质量问题的品种及药监部门重点监控的品种等。 五、有效期药品、不合格药品和退货药品的管理 （一）有效期药品管理 有效期药品应按批号储存，按效期远近依次堆码，近效期的药品应有明显标志。严格执行先进先出，近期先出，易变先出的原则，对有效期不到半年的药品不得验收入库。有效期不到一年的药品每月应填《效期药品催销表》上报给业务部和质量管理科。及时处理过期失效品种，严格杜绝失效过期药品发出。 （二）不合格药品管理 不合格药品包括内在质量不合格、外观质量不合格和包装不合格的药品。不合格药品的确认： ①质量验收人员在进货验收时发现的外观质量及包装质量不符合法定质量标准的药品； ②各级药品监督部门抽查检验不合格的药品； ③质量管理科抽样送检确认不合格的药品； ④过期、失效、霉烂变质及有其他质量问题的药品； ⑤各级药品监督管理部门发文通知禁止销售的品种。 （3）不合格药品的处理 ①验收过程中发现不合格品，验收员不得验收入库，应将不合格品存放于待处理区内，并立即与供货方联系，作适当处理； ②在库检出不合格药品应立即挂暂停发货牌，报质量管理科复检后处理； ③由企业质量管理科检查及各级药品监督管理部门检验出的不合格药品或监管理部门发文通知禁止销售的品种，必须立即通知回收，集中存放于红线区内，听候处理； ④过期失效、霉烂 变质的药品，由仓库填写“不合格药品报损审批表”送质量管理科审核签署意见后交企业分管领导批准后方可报损； ⑤及时做好不合格药品记录； ⑥凡因内在质量不合格报损的药品，应在质量管理科的监督下予以销毁，并做好销毁记录。 3.退货药品管理 （1）企业应设专人管理退货药品，退货药品分两种情况区别对待；销货退回的药品，企业退回供货厂商的药品，退货区必须分为两部分，分别存放这两类品种。 （2）销货退回药品的质量由质量验收员进行验收，经验收无质量问题，内外包装完好的，验收员应按合格品开单入库。若验收有质量问题或包装损坏无法销售的，通知保管员将该批药品存放入不合格区，通知业务员与供货单位联系作适当处理。 （3）退回厂商药品的质量管理 ①验收时质量检验不合格的、在库养护检查时发现不合格的及购货方退回的不合格药品应存放于不合格区； ②在库养护时发现的及购货方退回的药品中批号较远药品、临近失效期及其他不符合 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 规定的药品，若质量合格应存放于退货区内准备退出； ③保管员及时通知业务员与供货方联系，办理退货手续。 （4）仓库应分类认真做好退货记录，确保退货记录的可跟踪性，并统计质量退货率，按季反馈到质量管理科。 GSP 是一个全员参与和全程贯彻的管理制度，有着非常严密的逻辑体系，除上述主要业务要依据规范执行外，还有着其他诸如对相关文件、特殊药品、药品 质量信息、售后服务、设施、人员培训以及关于 GSP 本身的管理工作的管理。 六、首营品种的经营管理 首营企业是指购进药品时与本企业首次发生供需关系的药品生产或经营企业。首营品种是指本企业向某一药品生产企业首次购进的药品，包括新产品、新规格、新剂型、新包装。 （一）首营企业的审核 首营企业的选定应进行包括资格和质量保证能力的审核。除审核有关资料外，必要时应实地考察。 1.资质审定 （1）对该企业进行验“证”（即工商部门的营业执照，药品经营或生产许可证），考察其是否具有法定资格。 直接从生产企业购进药品应审核加盖供货单位原印章的合法证照、药品生产批准文件、法定的药品质量标准、若有商品名称则要提供同意其使用该名称的批件、商标注册证批件、价格批文、所购进批号的出厂检验报告书和药品的包装、标签、说明书实样等资料的完整性、真实性及有效性。 （2）生物制品应审核加盖供货单位质检机构原印章的中国药品生物制品检定所出具的对该品种的《药品检验报告书》及所购批号的出厂检验报告书。 （3）进口药品应审核加盖有供货经营单位质检机构原印章《进口药品注册证》《进口药品检验报告书》复印件。 （4）进口预防性生物制品、血液制品审核加盖供货经营单位质量检验机构原印章 、 《生物制品进口批件》《进口药品检验报告书》复印件。 （5）直接进口药品审核盖有口岸药检所原印章的《进口药品检验报告书》《进口药品注册证》。 （6）了解药品的适应症或功能主治、储存条件以及质量状况。 （7）审核药品是否符合供货单位《药品生产许可证》规定的生产范围，严禁采购超生产范围的药品。 （8）考察该企业的质量信誉、管理水平和质量保证体系。 2.质量审核 （1）质量审核目的 对首营企业与首营品种的质量审核可以确认供货企业的合法资质和质量保证能力，保证所购进药品的质量及合法性，从而有效地把好药品购进质量关，防止假药、劣药流入药品流通领域，保证消费者的切身利益。因此GSP将首营企业与首营品种的审核放在非常重要的位置。 （2）质量审核的作用 通过对首营企业和首营品种的质量审核，全面、准确地收集首营企业和首营品种的相关资料，并建立档案，充分了解首营企业的质量保证能力，掌握首营品种的质量信息，保证企业购进行为的合法性。 （3）质量审核的资料内容 首营企业的审核要求必须提供加盖首营企业原印章的合法证照复印件；药品销售人员须提供加盖企业原印章和企业法定代表人印章或签字的委托授权书，并标明委托授权范围及有效期；药品销售人员身份证复印件，还应提供首营企业质量认证情况的有关证明； 　　购进首营品种时，应提供加盖生产单位原印章的合法证照复印件；药品质量标准、药品生产批准证明文件；首营品种的药品出厂检验报告书；药品包装、标签、说明书实样以及价格批文等。 （4）质量审核的程序 ①首营企业审核程序 根据GSP要求，企业对首营企业应进行包括合法资格和质量保证能力的审核：业务部门按规定将审核资料收集齐全后，填写“首营企业审批表”，报质量管理机构进行质量审核；首营企业的审核以资料的审核为主，如依据所报送的资料无法作出准确的判断时，业务部门应会同质量管理部门对首营企业进行实地考察，并由质量管理部根据考察情况形成书面考察报告，再上报审批；质量管理部将“首营企业审批表”报分管质量负责人审核批准后，业务部门方可从首营企业进货。 ②首营品种审核程序 业务购进部门按规定将审核资料收集齐全后，填写“首营品种审批表”，报质量管理机构进行质量审核；质量管理机构将“首营品种审批表”报分管质量负责人审核批准后，业务部门方可购进首营品种；质量管理机构负责建立首营品种质量档案。 PAGE 15