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液相组合化学 !!!!!!!! ! !!!!!!!! ! " "" " 进展评述 液相组合化学 许家喜 麻 远 ! (北京大学化学与分子工程学院 北京 "##$%";!清华大学化学系生命有机磷化学实验室 北京 "###$&) 许家喜 男,教授,从事有机合成化学研究。 ’###(""(#)收稿,’##"("’(")修回 摘 要 综述了液相组合化学的研究进展,重点介绍了液相组合合成中的分离纯化方法和合成方 法策略。其中分离纯化方法包括利用固相载体协助分离纯化法、相萃取分离纯化法和色谱法。主要合 成方法策略有平...

液相组合化学
!!!!!!!! ! !!!!!!!! ! " "" " 进展评述 液相组合化学 许家喜 麻 远 ! (北京大学化学与分子 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 学院 北京 "##$%";!清华大学化学系生命有机磷化学实验室 北京 "###$&) 许家喜 男,教授,从事有机合成化学研究。 ’###(""(#)收稿,’##"("’(")修回 摘 要 综述了液相组合化学的研究进展,重点介绍了液相组合合成中的分离纯化方法和合成方 法策略。其中分离纯化方法包括利用固相载体协助分离纯化法、相萃取分离纯化法和色谱法。主要合 成方法策略有平行合成策略和索引合成策略。 关键词 液相组合化学 固相载体协助分离纯化 相萃取分离纯化 平行合成 索引组合库 !"#$%&’$ *+,+-. /0120+33 4- 3156.41-(/783+ ,19:4-8.10485 ,7+943.0; <83 0+=4+<+> 4- .743 /8/+0? @604A4,8.41- 8-> 3;-.7+.4, 9+.71>15124+3 1A .7+ 3165.41-(/783+ ,19:4-8.10485 54:0804+3 <+0+ +9/78.4,855; >43,633+>? B7+ A109+0 4-,56>+> 3154> 36//10.(83343.+> /604A4,8.41-,/783+ +C.08,.41- /604A4,8.41-,8-> ,70198.1208/74, /604A4,8.41-? B7+ 58..+0 984-5; A1,63+> 1- /80855+5 3;-.7+343 54:080; 8-> 4->+C+> ,19:4-8.10485 54:0804+3? ()* +,%-# D156.41-(/783+ ,19:4-8.10485 ,7+943.0;,D154> 36//10.(83343.+> /604A4,8.41-,@783+ +C.08,.41- /604A4,8.41-,@80855+5 3;-.7+343,E->+C+> ,19:4-8.10485 54:0804+3 近十几年来发展起来的组合化学,极大地推动了药物化学和材料化学的发展,为寻找新药先导 化合物和具有特殊功能的材料提供了非常有效的手段["]。同时,组合化学也加速了有机化学本身 的发展,如通过组合化学方法快速寻找有效的催化剂,快速筛选高效的不对称催化反应等[’]。 早期的组合化学主要是在固相多肽合成基础上发展起来的固相组合合成。在惰性固相载体上 进行组合合成的最大优点是可以通过过滤和洗涤等简单操作而完成分离纯化过程,从而实现快速 分离纯化,提高合成效率。虽然固相组合合成的应用已经非常成功,并且也取得了巨大的成就[F], 但固相组合合成还存在如下不足:(")溶涨的固相载体毕竟与纯液相反应不同,不可避免地存在“固 相反应效应”,使某些在液相中进行得很好的反应在固相中进行得并不理想,甚至不能进行;(’)对 于许多反应需要设计并合成合适的连接分子,还需要经过上载固相载体和从固相载体上切割下来 的步骤,这两步反应无疑是增加了合成的工作量;(F)对大多数的反应较难找到合适的跟踪和检测 反应过程的方法;(&)较难进行大量合成。因此,液相组合合成便应运而生,并在近 G年中得到了很 大发展。与固相组合合成相比,液相组合合成的优点是:(")不受反应类型限制,已有的反应均可用 于液相组合合成;(’)不需要设计和合成连接分子;(F)对反应过程容易实现跟踪和检测;(&)大多数 反应,不需切割可以直接得到产物;(G)容易实现大量合成。 液相组合化学要解决的两个关键问题是如何实现快速分离纯化目标化合物库和设计合适的便 于确定活性化合物结构的合成策略。 . 液相组合合成中的分离纯化方法 ./. 固相载体协助分离纯化 "H"H" 可溶性载体的组合合成 聚乙二醇单甲醚(I+J(@KL)是一种可以溶于多种有机溶剂和水 ·G&"·7../:MM7C.:? 4,83? 8,? ,- 化学通报 ’##’年 第 F期 万方数据 的高聚物,且具有很好的结晶倾向,因此可以作为可溶性载体用于液相组合合成。反应完后,向其二 氯甲烷溶液中加入乙醚可以将其沉淀出来,与未反应的原料和副产物分离。如下面组合合成磺酰胺 的反应,每步反应完成后都可以将其沉淀出来得到纯化,最后沉淀除去载体得到产物化合物库[!]。 "#$( $)! $% & !! !! "" "" ## $ ’ ( )$*’+ "#$,-./,$*$ "" "" ## ’(% )$*’+ 0(% $ * "#$,-./,$% "#$,-./,$* "" "" ## ’(% )$*(%0 $ (1$% %* "" "" ## ( )$*(%0 此外,树枝状分子也可以作为可溶性载体用于液相组合合成,由于树枝状分子比较大,合成过 程中可以采用排阻色谱或超滤法来分离纯化,还可以用常规核磁的氢谱和碳谱以及质谱来鉴定中 间产物,最后切割得到目标分子,如用下列树枝状分子为载体合成吲哚衍生物[2]。(为了表达方便, 反应式中树枝状分子的结构只用简单的键线来表示,并只画出了一个分支的反应。) ·3!4· 化学通报 *55*年 第 6期 7889:::7;8<= >?1@= 1?= ?A 万方数据 !"!"# 固相载体捕获产物的组合合成 $%&’(等在用 )*+*,-偶联合成四取代烯烃时成功地用含有 碘代苯甲酸的树脂捕获到了目标产物四取代烯烃,而将另一个和过量 ./0(!"1倍量)同时发生两次 )*+*,-偶联得到的副产物四取代烯烃留在溶液中,这样很容易地将两种四取代烯烃分开[2]。反应如下: !"!"/ 固相载体去除原料和副产物的组合合成 这类反应研究得最多,应用也最广泛,如最早应 用阳离子交换树脂或羧基树脂除去反应产物中的胺和金属离子等,用阴离子交换树脂除去反应产 物中的酸性物质。近年来,已发展了许多官能团化的树脂用来除去反应产物中的异氰酸酯、酰卤、 胺等亲电和亲核试剂,还可以同时使用两种树脂以同时除去产物中过量的亲电和亲核试剂。常见 的捕获树脂见表 !。 表 ! 常见固相载体去除原料的组合合成[3] "#$%! "&’ ()**)+ ()*$,+#-).,#/ 01+-&’0,0 2). .’*)3,+4 0-#.-,+4 *#-’.,#/0 $1 0)/,5 0677).- 限量试剂 过量试剂 反应产物 捕获树脂 .!.#45 ./467 .!.#46745./ ./6768 ./674.!.# !965#45# ./)7#68 ./)7#4.!.# 7 ./ .!.#45 .!.#465#6575./ !9467 ./0 .!.#45 .!.#46745./ !9467 .#67./ .!45# .#./6545.! !9657 .#67./ .!.:45 .#./654.:.! !96768 !"!": 固相载体作为反应试剂的组合合成 ;<%8&’报道的芳基烃基醚的液相组合合成中就应用 了阴离子交换树脂作为固相试剂参与反应[=]。反应如下: ;<%8&’还报道了固相载体作为反应试剂参与的多步反应的组合合成,首先用连在聚乙烯树脂 上的 ;66(!9;66,<)将醇氧化成酮,然后用连在 >?@A%8BCD >9#2树脂上的过溴化物(!9$%/,@)将其 转化成!9溴代酮,再用连在 >?@A%8-DA E.>9FGG树脂上的 !9甲基919三氟甲基9:9氯9!59吡咯9/9醇(H)反 应得到目标产物,并且还发现可以将以上三种树脂反应物同时加入反应体系中,一步就可以得到目 标分子的组合库[F]。 ·3:!·IDDJ:KKILD@M -H(?:3小组报道的 对多羟基黄酮衍生物进行选择性酰基化的化合物库合成[!@]。但能够被酶催化的反应种类有限。 !"# 通过相萃取分离纯化 !"@"! 通过水溶液洗涤纯化的组合合成 有机合成中常用的洗涤和萃取均可用于纯化液厢组合 合成的化合物库。一个较早的液相组合合成的例子是 A%B:7等用平行合成法合成三酰胺分子库, ·CD!· 化学通报 @;;@年 第 E期 *66F:<<*G6&H +.’)H ’.H .2 万方数据 反应如下所示,通过简单的酸碱溶液洗涤可以分别除去未反应的胺和酸,得到平均纯度为 !"#的 目标产物[$%]。 &’() * !! !! * * +$), " - +-),- "./&*. &’() 0*),+$ 0*),+- ($),01 (-)+%0*-, " ./&*. +%0*) 0*),+$ 0*),+- $2-2- 通过反应生成水溶性物质水洗纯化的组合合成 一些含有亲核性基团的水溶性小分子有 机化合物,如 %3巯基丙磺酸钠和 !3甲基甘氨酸钾,可用于除去反应中过量的亲电试剂。在亲电试 剂过量的组合合成中,反应完成后加入该类小分子,即可发生亲电取代反应,生成水溶性产物,水洗 除去,使目标分子库得到纯化。如用胺与过量的卤代烷、异氰酸酯、酰卤和磺酰卤合成胺、脲、酰胺 和磺酰胺衍生物库时就应用了该方法来纯化目标化合物库[$4]。 与亲核性物质反应的有机小分子可以用在组合合成中来清除过量的亲核试剂,如四氟邻苯二 甲酸酐,可与胺、醇及硫醇等亲核性物质反应生成水溶性的四氟邻苯二甲酸的单酸衍生物,加入氨 基树脂后就可以除去反应产物中过量的亲核性物质胺、醇及硫醇等[$"]。反应如下: $2-2% 三相萃取分离纯化的组合合成 三相萃取组合合成方法,也称为氟标记液相组合合成法, 是由美国匹兹堡大学的 056678研究小组发展起来的。他们利用全氟有机分子与水和大多数普通有 机溶剂中均不互溶的特性,设计了一些多氟有机分子标记物 &69:(+;<)% 和 &698(+;<)%(其中 +;< = 0,-0,-0>?$%或 0,-0,-0$@?-$),使其在组合合成开始就结合到反应物上,这样在每步反应后的分离 过程中,用全氟有机溶剂萃取就可以将该中间产物萃取到氟相,从反应混合物中分离出来,再进行 一步反应,最后将该多氟分子去掉,使目标分子回到有机相得到目标化合物库。如他们用下列反应 合成了异口恶唑啉和四唑衍生物库[$>,$A]。该方法的缺点是有时有些含氟副产物易与中间产物一起被 含氟溶剂萃取到氟相中,如由 &69:(+;<)% 水解形成的副产物 ,*9:(+;<)% 影响对中间产物的鉴定,但 在最后一步由于该副产物易溶于氟相而很容易从产物中除去,对目标化合物库的纯度并无影响。 该法的缺点是要应用特殊的含氟试剂。 ·!4$·孔板中合成酰胺或 脲类衍生物等,该方法比较简单,如前面提到的三酰胺化合物库就是用该法合成的[(]。该方法目前 已可以用自动合成仪进行,如用水溶性碱 &,&,6,6<四甲基胍催化单取代哌嗪和卤代烷或酰卤合成 二取代哌嗪就应用了自动合成仪[0?]。 $"$ 索引组合合成策略(或称为位置扫描组合合成策略) 首先以由 " 个基元分子 .和 # 个基元分子 !合成 ."!# 化合物库来介绍索引组合合成策略。 先将基元分子 .& @ ." 分别与基元分子 !& @ !# 的混合物反应可以依次得到第一组 " 个化合物库 .&!& @ #,.0!& @ #,⋯⋯,.(" A &)!& @ #,."!& @ #(每个库中含有 # 个化合物),再将 !& @ !# 分别与 .& @ .B 的混合物反应可以依次得到第二组 # 个化合物库 .&@ "!&,.&@ "!0,⋯⋯,.&@ "!(# A &),.&@ "!#(每个 库中含有 " 个化合物),再分别测定这两组化合物库的活性,从而确定出活性最好化合物的结构。 假如第一组化合物库中 .2!& @ #化合物库的活性最好,第二组化合物库中 .&@ " !C 化合物库的活性 最好,这两个化合物库中的公共化合物是 .2!C,那么活性最好化合物的结构就应该是由基元分子 .2 和 !C 反应得到的化合物 .2!C。该方法是液相组合合成中确定活性化合物结构的最有效方法, 但在该方法中找到的有效化合物也可能不是活性最好的化合物,基原因是该方法进行活性测定时 测定的是一组化合物,得到的活性结果也是这一组化合物的总活性结果。因此,如果碰巧该组化合 物中含有两个或多个活性较好的化合物,它们的活性之和可能会高于活性最高化合物的活性,从而 造成有效结构误判。但通过将 .2!&,.2!0,⋯⋯,.2!(# A &),.2!2 和 .&!C,.0!C,⋯⋯,.(" A &)!C,."!C 这(" D # A &)个化合物分别合成出来(这两组化合物中均含有化合物 .2!C,其只需合成 &次,故只 有 " D # A &个化合物),再分别测定活性就可以避免。 +E%%1B#等于 &==(年建立了该方法,并用该方法由 =种羟基化合物和 >种异氰酸酯合成了 =个 含有 >种和 >个含有 =种氨基甲酸衍生物的组合化合物库,确定出了对乙酰胆碱酯酶抑制效果最 好的化合物 >.,并随后分别合成与基元分子 >和 .相关的所有化合物(共 &2个),并分别测定了它 们的活性,最后确定了化合物 >.是该化合物库中最有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂[0&]。 ·?(&· 化学通报 0??0年 第 6期 FGGH:::FIGJK E/LMK L/K /B 万方数据 !"""年 #$%&’(等用该法合成了( ))*密挤青霉酰胺((+,-,./,%0)和 1,2*去氢密挤青霉酰胺类似 物库,并确定出了其中的活性化合物[33]。 ! 多官能团模板核心的复杂组合合成法 以多官能团有机分子为核心模板的合成方法也是近年来液相组合合成的一个重要分支,该合 成法可以产生数目庞大的多样性分子库,但在快速分离纯化和结构确定上目前并未显示出任何优 势。目前常用的模板分子主要有以下几类:立方烷四羧酸、官能团化的卟啉、官能团化的口占吨 (4.$+50$0)以及链状和环状多胺分子等。如立方烷四酰氯与 !"种氨基酸反应合成的化合物库已用 于酶活性研究中[36]。环状多胺分子与卤代烷组合合成的化合物库已用于抗菌活性研究[37]。 " 固相与液相结合的组合合成 固相合成与液相合成都有各自的优缺点,把二者巧妙地结合常常可以得到很好的效果,在合成 过程中把适合于固相合成的步骤用固相合成,然后再将其切割到溶液中,进行适合于液相的步骤, 最终得到目标化合物库。80.9’0等用该法合成了二取代哌嗪衍生物库,他们首先用固相法合成了 单取代哌嗪,然后切割到含有亲电试剂的 "1孔板中进行液相反应得到目标分子库[3:]。 ;,<=>.=’等成功地将该法应用于天然产物 ?’(<=$0衍生物库合成中,合成过程如下式,分子骨 架的合成在固相载体上进行,基团的修饰在液相中完成[31]。他们还用类似的方法合成了天然产物 0-=+5,>=$0 #和 @的衍生物库[32]。 总之,在过去的 :年中,液相组合化学在药物开发领域已取得了显著进展,平行单个化合物库 ·!:!·5++-:AA5B+CD ,<.(D ..34?&. * 0,;@6 A&. B)6A&6 2 0,C),D@:E 7 1 08 08 +.58 9/&:8,!FFF,GH:$.&66&. K &- @C 8 L.3M8 %@-C 8 *M@A8 KM) 8 NK*,$##H,#!:G=$# 8 [ H] O): 7 1,1@66@ 1,24-M/)6, K 1 &- @C 8 L.3M8 %@-C 8 *M@A8 KM) 8 NK*,$##G,#I:$FF$!8 [ G] >.3?6 K P,*.:,-.365 7 J8 08 *:8 9/&:8 K3M8,$##G,$$":GII$ 8 [ <] O@CA3. K J,K)&5&C 1 Q,R.)-( 0 S &- @C 8 T&-.@/&A.36 B&-- 8,$##G,I<:<$#I8 [ "] L@.C3? 0 08 T&-.@/&A.36 B&-- 8,$##G,I<:H!H<8 [ #] L@.C3? 0 08 T&-.@/&A.36 B&-- 8,$##H,IG:$I#H8 [$F] O3U@V@,/) K,%@5@V@:@ K,>4,4W):@ T8 T&-.@/&A.36 B&-- 8,$##G,I<:#!!$8 [$$] O3U@V@,/) K,%@5@V@:@ K8 08 *:8 9/&:8 K3M8,$##G,$$":"#<< 8 [$!] P3.A)MD 0 K,O/:&C6)-,DV X B,K&.5&&;@ 1 Y8 94.. 8 +E)681)M.3U)3C 8,$##",$:I$$8 [$I] 9/&65 K,93:&. 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S *,>,/).Z2@,/&:) * &- @C 8 *65&?8 9/&:8 \6- 8 SA8 S65C 8,$##=,II,!FH#8 [!=] *6 2,94::)6, B B,Q.)’’&V 7 2 &- @C 8 08 *:8 9/&:8 K3M8,$##<,$$#:IG#G8 [!H] T&@54& K 0,J@C-&., B * K8 T&-.@/&A.36 B&-- 8,!FFF,=$:!F!I8 [!G] %)M3C@34 O 9,J)6,,)65&. %,L@,-&. 0 &- @C 8 %@-4.&,$##<,I"<:!G" 8 [!<] %)M3C@34 O 9,L@,-&. 0,J)6,,)65&. % &- @C 8 08 *:8 9/&:8 K3M8,$##",$!F:H$I!8 [!"] 9/&M/)D Y,9.33D, 7 18 08 *:8 9/&:8 K3M8,!FFF,$!!:$!=I 8 [!#] 9/@-@)56&. \,Q&66@.) 9,L)@.4CC) N &- @C 8 *65&?8 9/&:8 \6- 8 S658 SA8,!FFF,I#:#$G8 ·!H$· 化学通报 !FF!年 第 I期 /--E:]]/^-U8 )M@,8 @M8 M6 万方数据 液相组合化学 作者: 许家喜, 麻远 作者单位: 许家喜(北京大学化学与分子工程学院,北京,100871), 麻远(清华大学化学系生命 有机磷化学实验室,北京,100084) 刊名: 化学通报 英文刊名: CHEMISTRY 年,卷(期): 2002,65(3) 被引用次数: 10次 参考文献(29条) 1.Parlow J J 查看详情[外文期刊] 1995 2.Parlow J J 查看详情[外文期刊] 1996 3.许家喜;麻远 查看详情 1997(03) 4.Boger D L;Goldberg J;Andersson C-M 查看详情 1999 5.Studer A;Frritto R;Kim S Y Fluorous synthesis: fluorous protocols for the ugi and biginelli multicomponen condensations[外文期刊] 1997(9) 6.Kaldor S W;Siegel M G;Fritz J E 查看详情[外文期刊] 1996 7.Brown S D;Armstrong R W 查看详情[外文期刊] 1996 8.Kim R M;Manna M;Hutchins S M 查看详情 1996 9.HanH;Wolfe M M;Brenner S 查看详情 1995 10.许家喜 查看详情 1998 11.Brouwer A J;van der Linden H J;liskamp R M J An efficient synthesis of N-protected beta- aminoethanesulfonyl chlorides: Versatile building blocks for the synthesis of oligopeptidosulfonamides[外文期刊] 2000(11) 12.Chataigner I;Gennari C;Piarulli U 查看详情[外文期刊] 2000 13.Chechik V;Crooks R M 查看详情 2000 14.Nicolaou K C;Paster J;Winssinger N 查看详情 1998 15.Nicolaou K C;Winssinger N;Paster J 查看详情 1997 16.Teague S J;Walters L A S Library synthesis using solution phase capping of solid phase derived intermediates[外文期刊] 2000(12) 17.An H;Cummins L L;Griffey R H 查看详情 1997 18.Carell T;Wintner E A;Bshir-Hashemi A 查看详情[外文期刊] 1994 19.Andrus M B;Turner T M;Asgari D 查看详情 1999 20.Pirrung M C;Chen J 查看详情 1995 21.Xie Y F;Whitten J P;Chen T Y 查看详情 1998 22.Studer A;Curran D P Fluorous synthesis: fluorous protocols for the ugi and biginelli multicomponen condensations[外文期刊] 1997(9) 23.Parlow J J;Naing W;South M S 查看详情 1997 24.Nikam S S;Kornberg B E;Ault Justus S E 查看详情[外文期刊] 1998 25.Cheng S;Comer D D;Williams J P 查看详情 1996 26.Dordick J S;Khmelnitsky Y L;Sergeeva M V 查看详情 1998 27.Kobayashi S;Nagayama S A Polymer-Supported Scandium Catalyst[外文期刊] 1996(7) 28.Kobayashi S;Nagayama S;Busujima T A Polymer-Supported Scandium Catalyst[外文期刊] 1996(7) 29.Nefzi A;Ostresh J M;Houghton R A 查看详情 1997 引证文献(10条) 1.来婧娟.周建华.郑敏刚.隆泉.郑保忠 利用离子液体负载反应底物的有机合成[期刊论文]-化学进展 2008(6) 2.李兆楼.孙勤枢 新药合成和筛选的高效方法-组合化学[期刊论文]-济宁医学院学报 2006(4) 3.魏荣卿.王强.刘晓宁.王迷.欧阳平凯 氯乙酰化聚苯乙烯型固相载体的制备[期刊论文]-离子交换与吸附 2005(4) 4.黄强.隆泉.郑保忠 FTIR分析在固相有机合成中的应用[期刊论文]-化学进展 2005(5) 5.狄维 基于肿瘤相关糖抗原的糖肽类衍生物的设计合成及结构分析[学位论文]博士 2005 6.蔡月琴 基于功能化离子液体的新型平行纯化策略与可循环催化剂的设计与应用[学位论文]博士 2005 7.向万宏 酰腙类功能高分子树脂的合成及应用[学位论文]硕士 2004 8.张继文 苦皮藤素衍生物的合成及其杀虫活性测定[学位论文]硕士 2004 9.程绍玲.杨迎花 液相组合合成Mannich碱及清除树脂对产物的处理[期刊论文]-天津轻工业学院学报 2003(1) 10.伍平凡.胡扬根.丁明武 2-氨基咪唑啉酮衍生物的平行合成[期刊论文]-华中师范大学学报(自然科学版 ) 2003(2) 本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_hxtb2200203001.aspx
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