2004年第4期 医药中间体及其化工原料 7
垂
四甲基胍的生产工艺与投资建议
四甲基胍,简称 TMG,英文名 1,1,3,3一Tetram.
ethylguanidine,是一种强的有机碱催化剂,在工业上
具有较广的使用范围。
1 性能
四甲基胍 ,结构式 (CH ) NCNHN(CH ) ,分子式
C H。 N ,分子量 115.21,为无色油状液体 ,沸点 160—
162~C,密度 0.918,折射率 1.4692,是有机强碱 ,可溶
于甲苯、环己酮、乙醚等溶剂中,可溶于水,在碱性水
溶液中易水解为四甲基脲,有腐蚀性,一般用镀锌铁
桶包装。
2 合成工艺路线
四甲基胍有 3种合成工艺路线
l 第一种工艺路线
NaCN与 Cl2反应 ,生成 CNC1,CNC1与二甲胺、二
甲胺盐酸盐在极性或非极性溶剂中反应生成四甲基胍
盐酸盐,再于水溶液中与强碱作用、并用有机溶剂萃
取 ,提纯制得四甲基胍。或者四甲基胍盐酸盐直接在有
机溶剂乙醇一乙醇钠溶液中反应制得四甲基胍。
(1)氯化氰的制备
将一定量的 ZnSO ·7H20溶于水中,再将相应量
的氰化钠溶于水中,共 同加入反应器 中,制得 Na [Zn
(CN) ]的悬浮水溶液,用氮气把装置中的空气赶尽
后,室温下将氯气缓缓通入反应液,维持反应温度
20℃以下 ,1小时后反应 液放 出 CNC1气流 ,CNC1通
过CaC1 干燥管干燥、干冰丙酮冷凝后得液体 CNC1,
收率在 95%左右。
(2)四甲基胍盐酸盐的制备
在反应器中加入二甲苯溶剂,通入二甲胺气体及
加入二甲胺盐酸盐,冷却至一5cc,将冷凝液体 CNC1升
温气化后,在搅拌下,维持在一5—0℃下缓缓通入反应
与二甲胺、二 甲胺盐酸盐反应制得 四甲基胍盐酸盐 ,
再于水溶液中与强碱反应,并用有机溶剂萃取、提纯
得到四甲基胍,由于四甲基胍在水中溶解性较好,因
此有机溶剂提取不完全,影响产品收率,提高生产成
本。山东鲁抗医药公司开发新型四甲基胍生产工艺,
以二甲胺、氰化钠和氯气为原料,该法与传统工艺最
大区别是采用乙醇一乙醇钠溶液替代有机溶剂 ,反应
第二步在这种非极性溶剂中进行,整个反应采取严格
密闭反应体系,工艺具有生产毒性降低、三废减少,最
主要的是使用非极性溶剂使得四甲基胍盐酸盐与溶
剂分离变得更简单高效,将原有收率提高7%,而且溶
剂不经过处理可以反复套用数次,降低生产成本。目
前该公司已将该技术即时申请专利。
目前国内主要生产企业有淄博新华工贸公司、吉
林四平化工厂两家生产,由于国内外头孢菌素发展迅
速,因此 四甲基胍国内外市场均十分看好 ,国内有关
资料预计目前国内需求约为 500t,外销售量可以达到
500ffa,因此该产品是个市场前景非常不错的产品。
4 结束语
头孢菌素具有高效、低毒、广谱等优点,在临床上
得到大量使用,我国人口众多,因此头孢菌素类产品
市场前景广阔,今后国内头孢菌素的生产要紧跟国际
潮流,加快发展广谱、高效、耐酸、耐酶的品种;大力发
展开发长效、口服头孢菌素;应以仿制为主,跟踪国外
头孢菌素开发应用及专利保护情况,促进一些进口量
的品种的国产化进程。中间体方面 ,加快 7-ACA、7一
ADCA、氨噻肟酸等基础中间体规模化进程,继续拓展
国外市场,同时加快新型头孢菌素中间体的开发与生
产,保证我国头孢菌素快速健康稳定的发展。口
维普资讯 http://www.cqvip.com
8 医药中间体及其化工原料 2004年 8月
液中,CNC1气体通入完毕后,维持室温反应 1小时,
然后加热回流反应 4小时,冷却,滤出沉淀,加少量石
油醚洗涤,得 四甲基胍盐酸盐白色结晶。
(3)四甲基胍的生成
搅拌下将上步反应所得的四甲基胍盐酸盐白色
结晶加入过量的 20%的氢氧化钠溶液中,用甲苯萃
取 ,分馏得四甲基胍。或者将乙醇钠溶解于无水乙醇
溶液中,搅拌下加入上步反应所得的四甲基胍盐酸
盐,产生白色沉淀氯化钠,过滤除去无机盐,得四甲基
胍乙醇溶液 ,真空分馏 ,收集 50~54cc/1 lmmHg馏分 ,
得无色透明液体四甲基胍。
22 第二种工艺路线
此种工艺路线第一步:二甲胺水溶液与固体氰化
钠混合,通氯气,反应结束后用三氯乙烯萃取,分离有机
层,得二甲氨基氰,水层中含有二甲胺盐酸盐和氰化钠。
第二步:二甲氨基氰与二甲胺盐酸盐固体在极性溶剂中
(如硝基苯、异佛尔酮或苯乙醚等)中缩合反应得四甲基
胍盐酸盐。第三步:四甲基胍盐酸盐于水溶液中与强碱
作用,并用有机溶剂萃取,提纯制得四甲基胍。
(1)二甲氨基氰的制备
国内新的专利用液体氰化钠(30%商品)代替固
体氰化钠,向盛有水的反应罐内边搅拌边缓慢通入氯
气,同时缓慢滴加含有 30%的液体氰化钠的二甲胺溶
液,控制pH值范围8-9,温度 20-30~C,反应结束后调
整pH为 6-7,加氯仿替代三氯乙烯萃取后有机相含
二甲氨基氰。对其水相(含二甲胺盐酸盐和氯化钠)进
行浓缩、热滤,除去氯化钠,再加入甲苯带水,蒸出甲
苯、水及无机盐后,得到二甲胺盐酸盐,用于第二步反
应。用液体氰化钠(30%商品)代替固体氰化钠,可降
低成本;三氯乙烯毒性比较大,用氯仿代替三氯乙烯,
可大降低毒性,使制备四甲基胍的方法更加适用于工
业化生产。
(2)四甲基胍盐酸盐的制备
在至少 140~C的高温下,在硝基苯或者异佛尔酮
或它们二者混合物的存在下使二甲基胺盐酸盐和二
甲氨基氰进行反应接触 ,反应时间大约在 4小时 ,制
得四甲基胍盐酸盐。
例 1:在硝基苯反应溶剂中制备四甲基胍
向40毫升硝基苯中加入8.8(0.125摩尔)二甲基
胺盐酸盐。将溶液加热到 200~C,在该温度下保持4小
时,冷却该溶液。四甲基胍盐酸盐在反应物中是不溶
性的,会产生沉淀。过滤,得固体重量 18g,确认为四
甲基胍盐酸盐,收率为 94%。
例 2:在异佛尔酮反应溶剂中制备四甲基胍
向异佛尔酮中加入二甲氨基氰和二甲基胺盐酸
盐。将溶液加热到 183~185cc,在该温度下保持5小
时,冷却该溶液,过滤得四甲基胍盐酸盐。
四甲基胍的收率会随着反应温度的升高而提高。
下
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
的数据说明了反应温度对硝基苯作为溶剂的作用。
二甲基胺盐酸盐和二甲氨基氰在硝基苯中产生
四甲基胍中的温度作用见下表 1。
表 1 温度对产生四甲基压的影响
反应温度低于40"C通常产生低收率,反应温度在
185~200~C比较理想。反应一般可以在大气压下进行,
高压不会明显提高收率。当然在高压下也可以使用高
反应温度,条件是反应物和反应溶剂在高温下能够保
持热稳定性能。
国内近年发明了一项新的专利,制备如例3。
例3:二甲氨基腈与二甲胺盐酸盐以0号柴油为
介质,于 180~200~C缩合反应 5小时后,回收介质,制
得四甲基胍盐酸盐。
用极性溶剂硝基苯、异佛尔酮等,毒性大,价格昂
贵,由于溶剂极性大,反应结束后与四甲基胍盐酸盐
分离比较困难,使用非极性溶剂石油馏分(选用馏程
为 190~350~C的石油馏分)替代硝基苯、异佛尔酮等极
性溶剂,使生产分离变得简单,只需加适量水,就可将
四甲基胍盐酸盐从溶剂中萃取出,而溶剂可以不经处
理反复套用多次(可达 10次以上);回收的二甲胺盐
酸盐可再作原料作用,提高了二甲胺盐的利用度,使
原料成本和生产成本都大大降低,并减少了“三废”。
(3)四甲基胍的制备
从四甲基胍盐酸盐制备四甲基胍,也有两种方法。
①加水溶解胍盐,加入过量的 20%氢氧化钠中
和,甲苯萃取,分馏制得四甲基胍。
②将乙醇钠溶解于无水乙醇溶液中,搅拌下加入
四甲基胍盐酸盐,产生白色沉淀 NaC1,过滤除去无机
盐 ,四甲基胍 乙醇溶液 真空分馏 ,收集 42~54~C/
1lmmHg馏分,得 四甲基胍。
2.3 第三种工艺路线
NaCN与 Cl 反应生成 CNC1,CNC1与二甲胺在极
维普资讯 http://www.cqvip.com
2004年第4期 医药中间体及其化工原料 9
性溶剂或非极性溶剂中反应同时生成等摩尔的二甲氨
基氰和二甲胺盐酸盐 ,升温缩合制得四甲基胍盐酸盐,
再用 NaOH水溶液中和、经萃取提纯制得四甲基胍。
(1)氯化氰制备
15%NaCN与 Cl 同时进入雾化器中雾化,再进入
氯化塔反应,反应气体CNC1经汽水分离器、冷凝器分
离得到含量为97%气体 CNC1。
(2)四甲基胍盐酸盐制备
在反应釜中加入有机溶剂,在控制常温下同时通
入二甲胺、氯化氰制得等摩尔二甲氨基氰、二甲胺盐
酸盐,加热使二甲氨基氰、二甲胺盐酸盐缩合制得四
甲基胍盐酸盐。
(3)四甲基胍制备
在非极性溶剂中加入四甲基胍盐酸盐,再加入过
量强碱水溶液,搅拌反应生成四甲基胍溶于非极性溶
剂中,同时有 白色氯化钠析出。回收溶剂后真空蒸馏
得无色透明液体四甲基胍。
2.4 工艺黼 比较
采用第一种工艺生产四甲基胍,反应中间体氯化
氰毒性极大,加之常温下氯化氰为气体,制备及使用过
程中,必须采取严格的反应体系密闭措施 ,对生产
设备要求较高,且制备过程复杂,收率低,不太适合工
业化生产。第二种工艺路线工艺繁琐,生产成本高,现
国内生产方法大多采用第二种工艺路线。第三种工艺
路线是对第一种工艺路线进行改进、创新后形成的,
其特点是:
(1)氯化氰是在密闭的管式反应器中连续进行生
产,不仅收率高而且安全。
(2)氯化氰气体直接进入反应釜中与气体二甲胺
反应生成二甲氨基氰、二甲胺盐酸盐,并缩合成四甲
基胍盐酸盐 。
(3)四甲基胍盐酸盐中和,萃取在反应釜中一次完
成 ,缩短了工艺。
(4)产品质量好,含量≥99%,水份≤0.1%。
3 应用前景
四甲基胍是强有机碱催化剂,主要用作头孢菌素
药物 (7-ADCA、7-ACA、6一APA等弱酸性物质 )中的
羧基保护剂,起到助溶剂作用。另外,它还可以用于聚
氨基甲酸乙酯泡沫催化剂 ,用于锦纶(尼龙)、羊毛及
其它蛋白质的均染,以改善羊毛的耐用性等。目前,主
要用于头孢拉定等药品的合成。以前,合成新型抗生
素头孢类药品的助溶剂大多采用 1,5一二氮杂双环[4,
3,0]壬烯一5(简称DBU),由于使用四甲基胍作助剂的
工艺路线可以降低原料成本,提高产品质量和收率,
因而越来越多的企业在合成头孢菌素药物时采用四
甲基胍为助溶剂。随着我国头孢类抗生素快速发展,
新品开发层出不穷,带动了四甲基胍生产与开发。因
此,四甲基胍成为近年来有发展前景的热点医药中间
体。
四甲基胍合成的基础原料多为二甲胺、氰化钠和
氯气,通过多步反应得产品。随着技术进步,国内科研
单位和厂家开发出多条工艺路线。目前国内主要采用
四甲基胍生产头孢拉定、头孢唑啉、头孢哌酮等。近年
由于生产头孢哌酮等药品工艺改为使用四甲基胍作
保护剂,对该产品需求大量增加,国内严重供不应求,
大量从欧洲进 口。因此 ,国内近 10家企业投资建设四
甲基胍项目。由于建设过快,而且大部分企业技术落
后,产品质量差,加上产量快速增加,价格由原来每吨
20万元下降到 12万~13万元,一些仓促采用落后技
术上马的装置由于利润微薄或亏损而被迫停产。目前
国内主要生产厂家有吉林四平精细化学品有限公司、
淄博新华工贸有限公司、牡丹江鸿利化工有限公司
等,年产能力约 800t。目前国内主要消费四甲基胍的
企业有哈尔滨制药集团公司、石家庄制药集团、华北
制药集团、山东新华制药公司等。根据国内部分头孢
菌素产品推算,国内目前年需求量约 600t。另外由于
国内四甲基胍技术进步较快,生产成本大幅下降,因
此我国产品在国际市场具有较强竞争力,尤其是出口
到韩国、日本、东盟市场数量不断增加。近年来国内头
孢类抗生素发展极快,通过激烈的市场竞争促进了头
孢菌素水平和竞争力的提高,目前形成了哈药、东药、
石药、华北制药厂、白云山制药和三九集团等龙头企
业,这些企业规模大、品种多、质量好,不仅供应国内
市场,而且大量出口。近年来清华紫光集团更是利用
品牌效应和人才优势,投入巨资进入头孢类抗生素市
场,建立一流的新药研发中心和原料药生产基地。高
水平的激烈竞争将大大促进我国头孢菌素生产、消费
和出口。因此,专家预计 2005年国内仅头孢菌素将消
耗四甲基胍约 900~1000t,外销量也将逐年增加,预计
2005年将达 500t。基于上述分析,2005年四甲基胍消
耗量将达 1400~1500t。而目前采用较先进技术进行生
产的企业仅 3家,年产能力不超过 1000t。
第12页
维普资讯 http://www.cqvip.com
12 医药中间体及其化工原料 2004年8月
家园化工有限公司。
5 发展建议
对羟基苯甘氨酸是一个非常有市场前景的制药中
间体,关于该产品的开发我们提出以下建议:
(1)国内从事 D一对羟基苯甘氨酸产品开发的单
位仅有几家,不能满足产品市场发展和技术改进的需
要。建议国内开发机构加强沟通和联合,尽快使我国
的合成及拆分技术赶超世界先进水平。
(2)化学酶法拆分工艺技术是当前国内外积极倡
导的一种拆分方法。国内各科研院所、生产单位应联
手开发此工艺,使之尽快实现工业化,以缓解该产品
依赖进口的局面。
第9页
4 投资建议
(3)由于我国药品开发与发达国家有一定差距,
但近期国内投资开发对羟基苯甘氨酸的厂家不少,随
着产品的投产上市,国内市场有可能出现供大于求,
引起价格大战。给国家和企业带来巨大的损失。企业
应通过技术改造提高质量,降低生产成本,提高市场
竞争力。
(4)D一对羟基苯甘氨酸为用量非常可观的产品,
并且尚有技术改造与进步的空间,应作为重中之重全
力开发。
(5)政府应进一步加强宏观调控与政策扶持,防
止一哄而上,限制工艺技术落后、成本高、没有市场竞
争力的装置上马。
(6)随着我国世贸组织的加入,各企业应积极参
与国际竞争,使企业立于不败之地。口(张志林采编)
尽管国内外四甲基胍市场前景看好,但作为小吨
位精细化工产品,在投资建设时仍存在很多风险:一
是合成技术比较多。目前国内合成技术参差不齐,大
多数工艺存在原料毒性大和环境污染较严重问题,合
成工艺改进潜力较大;二是虽然国内外市场需求增加
较快,但与其他通用中间体相比用途单一,市场消费
完全依赖头孢菌素药品,市场容量毕竟有限,不可盲
目开发与生产;三是该产品主要用于头孢菌素合成,
而一些大型头孢菌素企业 自行配套优势明显,将在一
定程度上限制其他企业开发生产。综上所述,尽管四
甲基胍需求看好,但投资一定要谨慎。针对国内科研
开发与生产市场现状,对我国四甲基胍的投资生产提
出如下建议 :
(1)加快合成技术进步,强化竞争力
国内四甲基胍工业化合成工艺路线主要有3条。
其中,最常用的是:二甲胺水溶液与固体氰化钠混合,
通氯气,反应结束后用三氯乙烯萃取得二甲氨基氰;
二甲氨基氰与二甲胺盐酸盐在极性溶剂中缩合反应
得四甲基胍盐酸盐;盐酸盐类与强碱作用后用有机溶
剂萃取提纯制得四甲基胍。目前国内许多科研机构和
生产厂家对该工艺技术进行了大量研究,工业化装置
采用的工艺也各有特色。如 四平精细化学品有限公司
独创的新工艺,“三废”少,获省科技进步二等奖;山东
鲁抗医药公司开发的四甲基胍生产工艺,采用乙醇一
乙醇钠溶液替代有机溶剂,采取严格密闭反应体系,
不仅毒性低、“三废”少,收率提高 7%,而且溶剂不经
处理可以反复套用数次,可降低生产成本。目前国内
四甲基胍合成技术还没有成熟,尚有许多改进与完善
的潜力,国内科研单位和企业应加快新型合成技术开
发。
(2)高度重视环保,保证可持续发展
目前国内无论采取何种工艺路线,基本都以氰化
钠、二甲胺和氯气为原料。氰化钠剧毒,在生产和使用
中受到严格控制,而且四甲基胍生产
流程
快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计
长,会产生
大量废水和废渣,并使用许多毒性较大的有机溶剂,
因此要加强环保工艺开发,尽量减少“三废”产生;保
证生产过程密闭,加强有毒原料和溶剂回收利用和替
代研究;采用高新技术治理工艺过程所产生的 “三
废”,以保证四甲基胍可持续发展。
(3)加强上下游合理配套 ,拓展国外市场
四甲基胍目前主要用于头孢菌素合成,可以说头
孢菌素市场就是四甲基胍市场,因此尤其是拥有规模
化装置的头孢菌素企业最具开发生产四甲基胍的优
势,这些企业可以采用较先进的技术投资建设四甲基
胍装置,形成上下游互惠互利局面。在开发国内市场
同时,应加快国际市场开拓。由于国内四甲基胍合成
具有原料和劳动力等优势,在国际市场颇具竞争力,
今后应重点加强东南亚和南亚市场的开发。口(小凌
采编)
维普资讯 http://www.cqvip.com