钯催化卤代芳烃Ullmann偶合反应

2005年第 25卷 第 2期．147～151 有 机 化 学 Chinese Journal of Organic Chemistry Vo1．25，2005 · 综述与进展 · 钯催化卤代芳烃 Ullmann偶合反应 梁 云 李金恒术 (湖南师范大学化学化工学院化学生物学与中药分析重点实验室 长沙 410081) 摘要 Ulllnann偶合反应是有机合成中构建碳一碳键最重要的方法之一．综述了钯催化卤代芳烃 Ulln1~u-ln偶合反应的 研究进展，其中包括钯催化还原~n．]_r／larln偶合反应和钯催化氧化U1lma皿偶合反应等两部分． 关键词 钯；卤代芳烃；Ullmann反应；还原偶合；氧化偶合 Palladium·Catalyzed Ullmann·Type Coupling of Aryl Halides LIANG，Yun LI，Jin—Heng (KeyLaboratoryofChemicalBiology＆TraditionalChineseMedicineResearch．CollegeofChemistryandChemical Engineering，HunanNormal University，Changsha410081) Abstract Ullmann—type coupling reaction is one of the most important methods tO construct C—C bonds in organic synthesis．Recent advances in the palladium—catalyzed Ullmann—type coupling of aryl halides in． cluding reductive coupling an d oxidative coupling reactions have been reviewed． Keywords palladium；aryl halide；U1Lrnann reaction；oxidative coupling；red uctive coupling Ullmann偶合反应是有机合成中构建碳一碳键最重 要的方法之一．Ullmann偶合反应所得产物为联苯及其 衍生物，而联苯及其衍生物广泛存在于某些具有生理活 性天然产物例如生物碱等中，而且在有机合成(例如不 对称性合成作为手性配体等)、医药、农业用品、商用 染料以及有机导体和有机半导体等方面也有广泛应用． 因此通过Ullrnann偶合反应高效、高产率合成联苯及其 衍生物一直是有机合成的研究热点之一．Ullmann偶合 反应首次报道于 1901年[1~31，它通常是利用铜作为催化 剂，催化卤代芳烃发生偶合反应生成联苯及其衍生物， 该方法不但需要化学计算量的铜催化剂，而且通常需要 较高的反应温度．近年来，利用钯作为催化剂催化卤代 芳烃(包括某些特殊芳烃)Unrnann偶合反应的研究发展 迅速，并取得了较理想的结果【4~ 1．本文将详细介绍钯 催化的还原Ullmann偶合和氧化Ullmann偶合反应等两 方面的最新进展(Eq．1)． Pd(O)or Pd(11) X =CI。Br 1 钯催化还原 Ullmann偶合反应 1．1 零价钯催化还原 U¨mann偶合反应 常用的零价钯催化剂催化芳烃发生UILrnann偶合反 应为 Pd／C，但是这一偶合过程需要提供化学计算量的 零价钯， 因此必须使用还原剂来再生零价钯．常用的 还原剂为氢气、氢原子产生剂(例如甲酸盐与水、锌与 水、二氧化碳和水与锌等)和氧化还原氢原子转移剂(例 如异丙醇、苯等)等．由于供活泼氢的存在，芳香卤在发 生偶合反应的同时非常容易发生还原卤代芳烃卤原子 生成芳香烃，因此选择合适的还原剂不但可以达到提高 反应效率，而且可以提高偶合反应的选择性(Scheme 1)． E-mail：jhli@maf1．hunnu．edu．cn Received January 31，2004；revised April 29，2004；accepted June 7，2004． 国家 自然科学基金(No．20202002)、湖南省教育厅(No．02C211)和湖南师范大学资助项目 维普资讯 http://www.cqvip.com 148 有 机 化 学 Vo1 ． 25。2005 red 一 Sasson等[4】首先研究了使用氢气为还原剂，以Pd／C 为催化剂催化卤代芳烃 Ulhnann偶合反应．由于氢气具 有价廉和易大量处理分离等优点，从而有利于大规模的 工业应用．但由于这一反应是多相催化反应，因此对相 转移催化剂依赖性很大．他们发现使用PEG一400为相转 移催化剂取得较好的结果，可以有效地促进选择性地朝 偶合反应进行(Eq．2)． O．5 mo1％ Pd／C 7 mo1％ PEG一400 90～120。C。2～4 h。H20 ∞ +◎ +2H20+2C (2) Sasson等[5 还研究了锌和水体系代替氢气为还原 剂。Pd／C为催化剂催化卤代芳烃的偶合反应(Eq．3)．该 方法操作简单安全，不需要高压反应釜．但其反应机理 类似于直接提供氢气为还原剂的 Pd／C催化卤代芳烃偶 合反应．这一体系中利用锌与水反应当场生成氢气使二 价钯还原生成零价钯催化剂，从而实现新的催化循环． RJ ,~ ／ c· Zn H20 RJ ~= ／ R ㈤ ， 』＼R ‘ Sasson 还研究了在甲酸盐的水溶液体系中Pd／C 催化卤代芳烃的偶合反应(Eq．4)．该反应的关键利用零 价钯催化甲酸盐与水反应生成氢气(Eq．5)．Bamfield 等 也报道了同一类型的反应，他们特别研究了相转移 催化剂作用，通过一系列相转移催化剂的筛选，发现溴 化十六烷基三甲基铵的效果最好． 总之、在上述反应体系中相转移催化剂的使用非常 重要，因为它们都属于多相催化反应．此外，碱的加入 1～3mo1％ Pd／C R’ c-+ 。 R2 ⋯ 。。-一 (4) selectivity：40％ ～1 00％ HCO2- + H2o Hco3-+ H2 (5) 也是必须的，因为碱的存在能够促使零价钯的生成，从 而有利于催化循环过程进行下去．研究还显示，要提高 偶合反应的选择性，从上述反应机理可知，要控制适合 的氢气压力，高压力有利于零价钯的生成，从而提高反 应速度，但同时也有利于副反应即芳香卤还原脱卤反应 的进行．实验结果还表明温度升高有利于朝着卤代芳烃 偶合反应方向进行． Li等[8】报道了利用Pd／C作催化剂，在空气和过量的 锌的存在等条件下，在丙酮和水为共溶液中偶合卤代芳 烃．可以得到较高产率的偶合反应产物．例如间碘基苯 乙酮的偶合反应，以Pd／C(300 mg，质量分数为5％)和 锌粉(400 mg)为催化体系，水，丙酮(1／4，体积比)为反应 溶剂，间碘基苯乙酮可以顺利的发生偶合反应，产率为 73％ (Eq．6)．在该反应中不加锌或者不加水，偶合反应 的产率非常低，其原因可能是没有还原剂，催化剂无法 发生催化循环． H3C O 8moI％ Pd／C Zn(3 equiv．)，air acetone／water。r．t． overnight (6) Li等 还研究了以锌为还原剂，在相转移催化剂 18一冠一6存在下，Pd／C为催化剂催化碘代和溴代芳烃的偶 合反应(Eq．7)．该反应操作简单，偶合反应的选择性也 比前面报道的方法 踟有所提高． Pd／C。Zn Ar—X — Ar— Ar (7) 1 8一crown-6。H2O 1．2 二价钯催化还原UIImann偶合反应 二价钯催化的Ullmann类型的偶合的反应，然而二 价钯并不能直接催化芳香卤的偶合，因此它必须在化学 O d 维普资讯 http://www.cqvip.com N0．2 梁云等：钯催化卤代芳烃Ullm咖 偶合反应 149 计量的还原剂作用下使二价钯转化为零价钯，然后零价 钯还原卤代芳烃发生偶合反应，形成碳一碳键．Juntand 等报道了利用较大量的锌作还原剂(锌，反应底物的摩尔比 为20)，PdCl2(PPh3)2为催化剂催化Ullmann偶合反应，获 得了较高的产率，但是由于使用大量的锌为还原剂限制 了其实际的应用(Eq．8)u们． Nc— ow ! !． ＼： ／ Zn(Zn／reactant=20) DMF，90。C，4 h Nc cN ㈣ 85％ L~maire等⋯ 报道了利用醋酸钯作催化剂催化芳香 卤的偶合(Eq．9)，利用异丙醇作还原剂使二价钯转化成 零价钯．该反应须注意二价钯转化成零价钯时易形成较 大颗粒的钯黑而失去催化活性． Br cN — Pd(OAc)2／ — n-Bu4NBr 、= ， Base．／-propanol Nc cN + + ㈣ Lemair~等n2 报道了利用醋酸钯作催化剂催化一系 列具有官能团的卤代噻吩的偶合反应，并获得了较好的 产率(Eq．1o)． Pd(OAc)2 (／-Pr)2NEt (10) Tanaka等㈣利用醋酸钯等作催化剂，以 TDAE为 配体和促进剂，促进溴代芳烃顺利地发生还原偶合反应 (Eq．1l1． 2Ar— Br 1 Pd cat．，TDAE DMF TDAE： № № 2 T = Me2N NMe2 Ar—Ar (11) 2 2 一类特殊的偶合反应——钯催化氧化UIIma- nn偶合反应 氧化Ullmann偶合反应是指二价钯催化下芳烃或卤 代芳烃发生的偶合反应．该类型的偶合反应具有一些优 点，即可以进行含杂原子的芳烃的偶合反应，但是它需 要化学计量的二价钯或者催化量的钯与再氧化剂组成 的催化体系，而且氧化偶合只能适用富电子的芳香环， 因此只有少数几个例子报道了氧化偶合芳香环．例如 Itahara[14]报道了利用过化学计量的醋酸钯催化偶合芳 香环(Eq．12)． (5mmo1) Y=S，0 髓 。 Y=S(70％ yield) Y=O(39％ yield) (12) Sonnenschien等 报道了利用 Pd／C催化氧化偶合 芳香环，他利用了空气作氧化剂来完成这一反应，如果 在没有氧气存在的条件下，可以观察到反应的产率显著 下降(Eq．13)． Pd／C air．120 h (13) 另外。Sasson等[1 】报道了一个比较特殊的偶合反应， 在同一反应体系中发生了芳香环的氧化和还原偶合(Eq． 14)．在这一反应体系中，没有加入苯则观察不到反应 的发生，没有氯苯存在的情况下，仅检测到微量的联苯 生成．该反应的反应机理是：首先由氯化钯氧化偶合苯 形成联苯和零价钯，然后零价钯催化还原偶合氯苯形成 联苯和二价钯，从而使该还原氧化偶合可以连续地进行 (Scheme 21． Conversion 35％ 一 2．8 mo1％ PdCI2 2．3 mo1％ 氯化四正己基铵 AcOH／AcONa．80—12O。C c- c- 21％ (14) 一 R a ％ a 丫③ 一 维普资讯 http://www.cqvip.com 15O 有 机 化 学 Vo1 ． 25，2005 Pd2+ + 2 C6H6 一 c ?6 。H H + Pd0 Pd2++ c6H6 + c6H5CI—— 6 + Pd。 ceH4CI Pd2+ + 2 C6H5CI— ． 4a + Pd0 c6H4CI + 2 C6H5CI 一 毫： ⋯2++2 cr 3 我们研究小组的工作 我们主要研究如何实现 Ullmann偶合反应的绿色 化、高效和高选择性．我们首先研究了在液态二氧化碳 中Pd／C催化的芳香卤的偶合反应(Eq．15)n ．实验结果 表明，不加锌或者不加水，反应产率非常低．在 Pd／C、 锌和水存在下，以液态二氧化碳为反应介质，不但活泼 的碘代芳烃和溴代芳烃可以顺利的发生Ullmann偶合反 应，而且活性低的氯代芳烃也能发生偶合反应，得到较 满意的选择性和产率．该反应无需加入其它有机溶剂或 相转移催化剂．需要指出的是偶合活性低的氯代芳烃需 要增加催化剂用量和延长反应时间． Pd／C，Zn，H2O 2 ArX — 二? 一 Ar—Ar (15) co2( d) 47％ 92％ 一 r．t—overnight ⋯ ⋯ 以液态二氧化碳为反应介质的研究中发现，二氧化 碳除了作为反应介质外还有另一功能即替代相转移催 化剂作为促进剂促进反应选择性朝偶合反应方向．为了 揭示二氧化碳在 Ulhnann偶合反应中的作用及其反应 机理，我们进一步研究了不同二氧化碳压力下钯催化卤 代芳烃的Ulhnarln偶合反应[1 ．实验结果表明，二氧化 碳可以作为Ulhnann偶合反应的反应调控剂实现对反应 选择性的调控．以水为反应溶剂，Pd／C和锌为催化体系， Ulhnarkn偶合反应的选择性随着二氧化碳的压力升高而 改变(Eq．16)．例如偶合碘苯，不加入二氧化碳，二联苯 2的产率只有27％01un 1)：加入0．1 ll~l：)a的二氧化碳，2 的产率升高至 41％ (Run 2)．当加入的二氧化碳压力升 高到 1．0 lV[Pa时，只有偶合反应发生，得到>99％的 2 (Run 3)．但是继续升高二氧化碳的压力，偶合反应的产 率反而降低，例如加入 6．0 lV[Pa的二氧化碳，联苯的产 率降至65％(Run4)． 2 1 Run CO2／MPa t／h 1 0 15 2 0．1 15 3 1．0 8 4 6．0 8 Ph—Ph (16) 2 Yield of2，％ 27 41 >99 65 我们对反应机理作了一些探讨．我们认为除了二氧 化碳与水反应生成碳酸，从而有利于活性氢的生成外， 二氧化碳可以插入 Pd—-H键，当场生成活性钯催化剂： 一 方面降低 Pd(H)催化剂的浓度即阻止了还原卤原子反 应的发生；另一方面由于提高了催化剂的活性，从而加 快了反应速度(Scheme 3)． Pd (H‘)2 + 2CO2 一 Pd(OOCH)2 Pd(00CH)2 PdX2 — Pd(0) ~ elne3 4 结束语 尽管在过去的一些年来，钯催化卤代芳烃 Ullmann 偶合反应方面取得了一定的成果，但是离实现其工业化 仍有一段距离，仍然有待人们去继续深入探索，寻找出 高效、高选择性及绿色的催化体系催化卤代芳烃 Ullmann偶合反应，从而为其工业化实现提供理论及实 践基础． Refererlces 1 Ullmann，F．；Bielecki，J．ChPm．Ber．1901， ，2174． 2 Hassan，J．；Sevignon，M．；Gozzi，C．；Schulz，E．；Lemai~， M． em．Rev．2002，JD2，1 359． 3 (a)Faata,P．E．Synthesis1974，9． (b)Faata,P．E．Chem．Rev．1964'6 613． (c)Sainsbury，M．iretrahedron1980，36'3327． (d)Bringmann，G．；Walter，R．；Weirich，R．Angew．Chem．， Int．Ed．Eng1．1990，29，977． 4 Muldlopadhyay，S．；Rothenberg，G．；Wiener,H．；Sasson，Y． Tetrahedron 1999，55．14763． 5 Mul~opadhyay，S．；Rothenberg，G．；Girls，D．；Sasson，Y． D理．Lett．2OO0，2，2l1． 6 Mul~opadhyay，S．；Rothenberg，G．；Girls，D．；W iener,H．： Sasson，Y． Chem．Soc．， ．7 眦．2 1999，248 1． 7 Bamfield，P．；Quan，P．M．Synthesis1 8，537． 8 Venka~aman，S．；Li，C．J．Org．Lett．1999，J，1 133． 9 Venka~aman，S．：Li，C．J． trahedron Len．2OO0，4J，483 1 l0 Jtmtand，A．；Mosleh，A．Synlett 1993，568． 1l Hassan，J．；Penalva,V．；Lavenot，L．；Gozzi，C．；Lemail~，M． 维普资讯 http://www.cqvip.com No．2 梁云等：钯催化卤代芳烃Ullmann偶合反应 151 Tetrahedron1998，54，13793． 12 Hassan，J．；Lavenot,L ．；Gozzi，C．；Lemaire，M ． m口，lP— dronLen．1999，40，857． 13 Kuroboshi，M．；W aki，Y．；Tanaka,H ． Org．Chem．2003． 68，3938 14 Itahara，T．；Hashimoto，M ．；Yumisahi ， H．Synthesis 1984． 255． 15 Sonnenschien，H．；Kossli，H．；Tittelbach，F ． Synthesis 1998。 1596． 16 Mukhopadhyay，S．；Rothenberg ， G．；Gitis，D．；Sasson．Y． Org．Chem．2O00，6 ，3107． 17 Li，J．一H．；Ⅺ e，Y．一X．；Jiang，H．一F ．；Chen，M ．一C．Green． Chem．2oo2，4，424． 18 Li，J．一H．；Xie，Y．一X．；Yill，D ． 一L．．，．Org．Chem．2003，6 9867． (Y0401319 Q ，X．Q．；FAN，Y Y) 维普资讯 http://www.cqvip.com