胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展

胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院消化科 钱家鸣 张茹 摘要 胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)起源于胃肠胰腺神经内分泌细胞(属于APUD细胞)，分泌多种活性激素，此类肿瘤临床表现复杂多样且恶性程度较高,极易误诊误治。本文收集国内外近期文献，就GEP-NET治疗进展进行综述。 关键词 胃肠胰神经内分泌肿瘤 生物治疗 化疗 肽受体介导的放射性核素治疗 胃肠胰神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors of the gastroentero- pancreatic tract，GEP,NET), 起源于胃肠胰腺神经内分泌细胞(属于APUD细胞)，可分泌多种激素，某一特定的肿瘤则以一种激素为主，引起相应的临床症状，是一类较罕见而颇具特色的肿瘤。由于此类肿瘤临床表现复杂多样，虽然半数以上为恶性(胰岛素瘤除外)，但较其他消化道肿瘤生长相对缓慢，患者的生存期长于其它胃肠道肿瘤，为内科、外科与肿瘤科医生提供治疗的空间。与其他肿瘤一样GEP NET治疗的目的是治愈，但实际上多数患者确诊时已为晚期，故其治疗是尽可能长时间维持良好的生活质量。由于NET肿瘤生长的特殊性与近年诊断与治疗方面的进展，无论早期还是晚期病人的治疗水平都有了一定的进展。本文对近年来国内外胃肠胰内分泌肿瘤的治疗进展综述如下。 一、药物治疗 1、控制症状的治疗 主要是指生长抑素(SS)及SS类似物(SSA)的应用。SS在体内分布广泛，在神经系统、胰岛和胃肠道粘膜内的密度高。SS的生理作用为:抑制垂体生长激素、促肾上腺皮质激素和催乳素的释放，抑制各种胃肠激素的释放(胃泌素、胆囊收缩素、胰多肽、胰高血糖素等)。GEP NET表达各型SS受体(SSR1-5)，但80%以上以 ,1，2,SSR2为主。临床上奥曲肽已用于改善除生长抑素瘤外的大多数GEP NET的症状，可控制激素过分泌所致的症状，如血管活性肠肽(VIP)瘤的腹泻、胰高糖素瘤的坏死溶解性皮肤病灶、胰岛素瘤的低血糖发作。起始剂量为50-100μg皮下 ,3,注射，每天2-3次，最大可1500μg/天。在胃泌素瘤，虽然奥曲肽能抑制胃泌素释放，但奥美拉唑等质子泵抑制剂仍应列为首选药物，其有效率可高达80%以上。 最近合成的长效SSA (long acting repeatable ，LAR)治疗NET，可每2-4周 用药一次，如:lanreotide(2-4周)、长效善得定(4周)，可显著改善患者生活质量，取得与短效奥曲肽相同或更好的疗效。随着疗程的进展，需渐增加药物剂量,4,。用SSA治疗后，约有1/3原为PD(progressive disease)的NET患者可转为 ,5,SD(stabilized disease)。Hejna等检索了1996-2000年间有关SSA抗肿瘤作用 ,6,的英文文献，证实SSA控制NET症状确有疗效。Iannopollo等对1998-2002间23例GEP NET患者进行的?期临床试验表明LAR奥曲肽20mg每4周一次对有转移的分 ,7,化良好的NET是一种积极安全的治疗。现FDA批准的长效善得定最大剂量为每月30mg，而有研究表明20-40%需长期LAR SSA治疗的NET患者所需量大于此剂量， ,8,特别是一些用常规剂量时症状难以控制或肿瘤仍进展的患者。功能性NET中SRI阳性或皮下注射100μg奥曲肽后异常升高的血清肽/胺水平下降超过50%的NET适合SSA治疗(如胰高血糖素瘤、VIP瘤及部分胰岛素瘤等)。但无功能性GEP NET是否适合SSA治疗尚有争议。SSA常见副作用包括恶心、腹绞痛、溏水样便、轻微脂肪泻、胃胀气、糖耐量异常或糖尿病等，多在注射后数小时内出现，为剂量依赖性，常在数周内渐消退。若无不可控制的副作用或已证实确不能控制症状，SSA应终生使用。 SSA可用做术后的辅助治疗以提高生存率，改善生活质量。Chung 等在1992-2000年间收治31例进展期GEP NET患者，先行减瘤性切除，若再有症状发生或激素水平再度升高则行辅助治疗(LAR奥曲肽或其他辅助治疗)。LAR奥曲肽组无症状生存时间为60个月，2年无症状生存率为100%，而对照组分别为16个月 ,9,(P=0.0007)和33%。 SSA还可通过肿瘤中存在的SSR抑制肿瘤内分泌因子，影响信号传导发挥抗肿 ,10,瘤增殖作用。但抗肿瘤增殖作用在常规剂量时难以达到。对SSA的抗增殖作用大多数学者倾向于与干扰素等合用。由于目前应用的SSA对SSR3与5的亲和力较低，现已研发出一些新型可和SSR1-5非选择性结合的SSA(如SOM230)，正进行?、 ,11,?期临床试验，期望可获得更好的疗效。 2、化疗 近2/3恶性GEP NET在诊断时已发生转移，仅有少数患者可行手术治疗，因此进展期GEP NET常需联合化疗和/或其他 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 。尽管NET细胞多为内胚层来源且有相似的形态学特征，但对化疗的敏感性却有极大差异。多药联合化疗在短时 ,12,间内有一定疗效，但副作用大，无证据表明其可显著延长生存时间。由于化疗对GEP NET无确切的治疗作用，且不同类型NET对化疗反应不一，故重点是选择适合化疗的NET类型。有报道SRI阴性及低分化或未分化NET对联合化疗的反 ,13,应率超过70%，但持续时间较短(8-10个月)，而高分化NET化疗疗效较差。 Mitry 等用依托泊甙和顺铂治疗53例NET，11例分化良好者仅1例部分缓解(PR)，41例低分化者客观缓解率41.5%(4例完全缓解CR，13例PR)，中位生存期15个月，中位无进展生存时间(PFS)8.9个月。?-?度血液学和胃肠道毒性见于60%和40%患者，未发现严重的肾、听力、神经毒性。但2年生存率低于20%,14,。Hatton MQ等用顺铂、依托泊甙、氮烯咪胺、环磷酰胺、长春新碱等二药或三药联合治疗19例恶性NET，亦取得了令人鼓舞的效果(客观缓解率53%)，且 ,15,可耐受。 有研究表明少数无法手术的恶性GEP NET患者化疗后可减少肿瘤负荷而获得手术切除的机会。Bajetta等用FDE方案(氟尿嘧啶、氮烯咪胺和表柔比星)治疗82例进展期NET，21例无法手术者中8例化疗后肿瘤负荷减少继而可行手术治疗，且可较好耐受，少数发生中性粒细胞减少，但不需G-CSF治疗，无与化疗相 ,16,关的死亡。 目前有关化疗在GEP NET中应用的研究多病例数较少，无对照，非随机化。现有的一些小规模临床研究提示化疗对NET有一定疗效但往往持续时间较短，故需要进一步的多中心大规模随机双盲对照临床试验，以验证化疗在NET中的确切作用。确认有效的新型化疗药物对临床医生来说仍是一项重大的挑战。 3、肽受体介导的放射性核素治疗(PRRT) 非放射性核素标记的SSA能显著降低激素分泌量，明显改善患者症状，却不能杀灭肿瘤。基因治疗尚处于萌芽阶段。因此，需要寻找更有效的肿瘤靶向治疗方法。 GEP NET多有SSR高表达，因此核素标记SSA靶向治疗转移性NET成为最近研究 11190的热点。目前关于这类物质研究最多的有In-DTPA一octreotide、Y— 177DOTA-Tyr3一Octreotide及Lu—DOTA-Tyr3一Octreotate等。正接受长效SSA治疗的NET在PRRT前，应停用长效SSA 2个月以上，可暂时用短效SSA，在PRRT前24小时停用。PRRT最常见的毒性反应是轻微骨髓抑制和肾功能损伤，因此，治疗前后应定期监测血常规及肾功能。治疗前、后静脉输注赖氨酸或赖氨酸与精氨酸混 ,17,合液可减少放射性药物对肾脏的损伤。 SRI不仅可定位SSR阳性肿瘤，且可确定其SSR表达程度的高低，病人对SSA治疗的反应性与NET细胞SSR表达状态呈正相关，故SRI可指导核素标记的SSA治疗GEP NET。Gilbril等报道SRI阳性的恶性肠道类癌患者中SSA治疗有效率为82%，而SRI阴性病人对其无反应，说明SRI可在一定程度上预测NET对核素标记的SSA ,18,治疗的反应性。 177Lu—DOTA-Tyr3一Octreotate是目前所有已实验的SSA中肿瘤组织摄取最高的，有较好的肿瘤,肾脏比值。Kwkkeboom 等用其治疗131例SSR阳性肿瘤(累积 量22.2-29.6GBq)。发生肾功不全和肝肾综合征各1例，其他病人肌酐清除率无显著变化。3例达CR(2%)，PR32例(26%)，SD44例(35%)，PD22例(18%)。治疗前肿 ,19,瘤组织SSA摄取率愈高者缓解率愈高。 其它核素标记物如去甲肾上腺素(NE)类似物MIBG ,20,(meta-iodobenzylguanidine) 已成功用于表达NE载体的NET的诊断和治疗。131I-MIBG已于1994年经美国FDA认证，常用剂量为每3-6周7.4-11.2GBq，可使80%患者症状缓解，5年生存率达60%，且毒性反应低，主要为骨髓抑制，治 131,21,疗4-6周后可缓解，但骨髓抑制效应可累积，限制了I-MIBG的反复应用。 如上所述，PRRT 治疗NET，特别是晚期的患者，可获一定疗效，在内分泌肿瘤的诊治中显示出广阔的应用前景，相信随着研究的深入，将会有更多实用、高效、价廉的SSA问世，给NET的诊治带来新的突破。新型的非选择性结合的SSA及 ,22,通过基因治疗使SSR阴性肿瘤表达SSR2，使PRRT成为可能等是研究热点。 4、生物治疗及其他治疗 干扰素 最近提出的GEP NET的guidelines指出，干扰素(IFN)可使NET细胞停滞于静止期并抑制激素分泌，从而控制临床症状和肿瘤生长。IFN-α可单独或与LAR SSA联合用于有症状的类癌及其他NET，常用剂量为3-5MU皮下注射每周3-5次，主要用于恶性程度低、肿瘤负荷少的NET。现对其作用机制及有效性尚有争议。 现有的临床研究多针对IFN-α与SSA联合治疗GEP NET。德国Faiss等进行的前瞻性随机多中心研究显示，80例组织学确诊的NET患者(功能性29例，无功能性51例)随机接受lanreotide、IFN-α或两者联合治疗。结果均有抗肿瘤作用，但客观反应率低于以前的一些非随机临床研究。SSA和IFN-α对功能性和无功能性NET ,23,的抗肿瘤作用相似。 吉非替尼(Gefitinib) 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂—吉非替尼现已成为非小细胞肺癌的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 三线用药，故有人考虑能否用于治疗GEP NET。Höpfner等进行的体外细胞实验证明吉非替尼只要剂量和时间足够，几乎可抑制全部GEP NET细胞生长。抗肿瘤效力与肿瘤增殖速率有关，对快速生长的肿瘤抑制作用强。作用机制可能为通过抑制EGFR-TK而抑制NET细胞生长、诱导 ,24,NET细胞凋亡和细胞周期停顿。目前尚缺乏临床资料可证明吉非替尼对GEP NET的效用。 沙利度胺 沙利度胺已广泛用于部分恶性肿瘤晚期的姑息性治疗，作用机制 ,25,包括免疫调节和抑制血管生成等，而GEP NET为富血供肿瘤，故有人考虑是否可将之用于治疗NET。Kulke等用替莫唑胺和沙利度胺治疗29例NET(类癌、胰腺NET、嗜铬细胞瘤)，结果生化反应40%，放射学反应25%，1年生存率为79%， 2年生存率61%。?-?度毒性反应少见。认为口服沙利度胺和替莫唑胺对NET ,26,有一定疗效，而且PET的反应优于类癌。 二氮嗪(diazoxide) Gill等用钾通道开放药二氮嗪治疗胰岛素瘤40例，55%肿瘤不能定位，20%已发生转移，10%手术风险大。效果令人满意，59%未再发生低血糖症状，38%偶尔发作低血糖，仅1例经常发生低血糖。副作用如体液潴留和多毛常见，但无显著影响。作者认为不能手术或手术无法治愈的胰岛素瘤患者 ,27,可考虑用二氮嗪。该研究病人例数少，无其他已公认的治疗措施的对照，未能追踪随访症状改善可维持多长时间，且未对其作用机制进行研究。 二、外科与介入治疗 1、手术 与其他肿瘤相同，手术切除是可治愈GEP NET的唯一手段。手术包括以下三类:?尽可能切除原发的局限性病灶，可缓解症状甚或达到根治;?尽量切除局部和远处转移病灶行外科减瘤术(肿瘤切除、射频消融及冷冻疗法等)，可去除或破坏肿瘤而达到减少过多分泌的肽和/或胺、控制症状、延长生存期和改善生活质量的目的。?无法行根治术或减瘤术者则切除原发或转移病灶，达到缓解症状的目的。其中第三点不同于其他肿瘤。 NET肿瘤手术中的一大难点是目前影像学检查常难以发现所有的原发和转移肿瘤病灶，故容易忽略隐匿部位的小肿瘤，致使遗漏，则术后极易复发。近年来两大技术进展大大提高NET肿瘤的手术质量，其一术中B超探查，可以发现术前未诊断出的微小多发的隐匿性病变。Norton发现术中超声可发现所有的胰岛素瘤， ,28,是胰岛素瘤定位方法的革命性进展，而对胃泌素瘤诊断价值略逊。其二术中γ显像,Adams等对12例GEP NET患者在术前生长抑素受体显像(somatostatin receptor imaging,SRI)，4小时后行手术治疗，并在术中行γ显像，结果全部SSR阳性病灶(70个)均准确定位，发现的最小的病灶是一个直径5mm的淋巴结转移。而术前SRI检查仅发现了74%的病灶，术中触诊44%，术前传统影像学检查(CT、MRI)43%。表明术中γ显像 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 微小隐匿性原发和转移NET可行且较术前SRI和传 ,29,125统影像学检查更敏感。Schirmer 等应用I-Tyr(3)-octreotide 术中γ显像 [30]定位GEP NET病灶亦取得了令人鼓舞的效果。这些术中定位方法最大程度的减少了肿瘤负荷和术后复发。 2、肝脏转移灶治疗: 6O%,75%GEP NET发生肝转移，尽管GEP NET生长缓慢，但一旦发生肝脏转 ,31,移，8O%在5年内死亡。GEP NET肝脏转移者行肝脏部分切除术可有效控制症状。Que等对近26年来有关NET行外科减瘤术的文献行Meta分析，NET行减瘤术和有肝脏转移的胰岛细胞瘤患者行肝脏部分切除术者的5年生存率超过 [32]50% 。肝脏转移病灶的减瘤性切除能改善生存，即使不能完全切除，切除90,的病灶仍可获得足够的姑息效果，控制症状、延长生存期，但有复发。而若不积 ,33,极切除肝脏转移灶，5年生存率大大降低(20-30%)。Sarmiento等复习美国Rochester Mayo临床中心1977-1998年施行NET肝脏转移灶切除的170例资料， ,34,全组肿瘤完全和不完全切除的5年复发率分别为76,和91,(P=0.0004)。 NET肝脏转移多为双叶多灶病变，Chamberlain等分析85例NET患者，84% ,35,累及双叶，45%有肝外转移，单纯病灶切除远远不够。肝动脉栓塞化疗(TACE)可使一些不适宜手术的患者获得手术机会，主要用于不能切除的肝脏转移瘤，以 ,36,减少瘤细胞和激素分泌。常用的化疗药物为阿霉素和顺铂。TACE的禁忌症包括门静脉闭塞、肝功不全及胆道重建。TACE前需用SSA控制症状，有些单位术前静脉给氢化可的松100mg或别嘌呤醇以预防肿瘤溶解综合症。 ,37,GEP NET肝脏转移灶的射频消融治疗(RFA)可用作手术治疗的辅助疗法，特别是肝脏双叶均有转移、病灶切除后将没有足够的有功能的肝脏时，加用RFA将使这些患者症状减轻或有手术机会。Florida大学外科教研室1994-2000年间收治的肝脏左右叶均有转移、不能手术的13例类癌患者，，行TACE，其中3例无效，行RFA，治疗后3个月内，病灶均缩小，症状减轻，1例可停用奥曲肽，另2例奥曲肽用量减少。提示RFA为一种有效的辅助治疗，可减轻症状，减少奥曲肽用量，延 ,38,缓疾病进展。 为了 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 手术、TACE及保守治疗对有肝脏转移的NET的疗效，Touzios等综述了153例类癌和PET患者，60例(39%)有肝脏转移，其中23例保守治疗(化疗、外放疗或SSA)，19例肝脏部分切除，18例TACE。结果保守治疗组中位生存时间和5年生存率为20个月和25%，肝脏部分切除组超过96个月和72%，TACE组为50个月和50%。表明积极手术治疗NET的肝脏转移可改善预后。50%以上的肝转移患者可从 ,39,积极手术治疗获益。 近年来，随着生化、定位、基因等技术的不断完善，对GEP NET的认识和治疗水平不断提高。越来越多的患者被早期诊断，并在发生转移前得到适宜治疗。新的治疗方法将会不断产生。治疗效果将不断提高。GEP NET可供选择的治疗方法虽多但大多较昂贵且疗效有限，考虑到此种疾病的异质性和有限的治疗方法，最理想的方法为多学科合作医疗小组治疗GEP NET。 参考文献 1. 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