药品稳定性研究（可编辑）

药品稳定性研究（可编辑） 药品稳定性研究 1 Stability Program 药品稳定性研究 Dr. Shawn Wang 王社义 博士 7>2013年9月 2 目录 稳定性研究的法规要求和指南 稳定性研究的应用范围和分类 稳定性研究的技术要点 稳定性概述 3 稳定性研究和化学动力学 定义:药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学 、生物学和微生物学性质的能力。 目的:稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的 性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律 ,为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提 供科学依据,以保障临床用药的安全有效。 性质(质量) 与 时间动力学 4 化学动力学 假设化学反应:A + B„ 则 反应速度 k [A][B]? k 是速度常数 速度常数与温度的关系可表示为Arrhenius Eq.:? A 常数 系数) Ea 活化能 R 气体常数, 8.314 J mol-1deg-1 T 开尔文温度 273.15 + 摄氏温度 温度可以影响速度常数 “k” 湿度可能会改变化学反应的路径(造成活化能不同),进而可以影 响速度常数 “k”;或反 应物的浓度改变,而影响反应速度。 光化学反应和催化化学反应有其独特的规律,该公式不适用! 温度对化学反应速度的影响1/2 ?? 活化能Ea的求算 5 ? 例如: 温度对化学反应速度的影响 2/2 ??加速和长期稳定性的速度比 6 若两个温度T1和T2下的速度常数分别为k1和k2 则:ln k2 ? ln k1 Ea/R *1/T1 ? 1/T2 若知道Ea, T1, T2的数值,就可算出在这两个温度 下化学反应速度之比。假设 :T1 25oC 298KT2 40oC 313KEa 82.8kJ/mol 则这两个温度下的化学反应速度大约相差5倍。同样是这两个温 度,若活化能Ea 100kJ/mol,其反应 速度大约相差7倍。 1/T1 0.00336 1/T2 0.00319 1/T1-1/T2 0.00016 R 8.31400 Ea 82800.0 Ea/R 9959.11 ln k2/k1 1.60159 k2/k1 4.96090 0.00336 0.00319 0.00016 8.31400 100000.0 12027.90 1.93429 6.91919 内包材和湿度 内包材是成药的一个组成部分,因此必须从一开始就将其包括在 稳定性 研究的项目中。 7 ?包材应具备的性质: 无/低毒 toxic-free/low toxicity 低渗透 low permeation 低光穿透 low light penetration 低吸收 low absorption/adsorption 低迁移 low migration/leaching 高质量 high quality 水分对产品稳定性的可能影响: 水解 hydrolysis 氧化 oxidation 外消旋化/异构化 racemization/ epimerization 聚合 aggregation 晶型变化 change of crystallinity 微生物生长 growth of micro/fungi 溶出变化 change of DR 常见的内包材: HDPE, LDPE, PVC/PVDC, Alu, Glass 8 潜在的反应性和相互作用 下列物质的反应性:? 主料 辅料 初级包材 下列的相互作用: 主料之间 (若多于一个主料) 主料和辅料之间 辅料和辅料之间 主料和初级包材之间 辅料和初级包材之间 主料、辅料、初级包材之间 因此,研发期间的稳 定性研究是必要的, 其数据包括在注册时 稳定性研究的报告中。 9 与商业生产有关的因素 批量 设备 车间环境 原辅料及包材批与批之间的质量差别(尽管它们都会被检 测,而且都符合质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 〉注册时的稳定性数据无法反映由这些因素带来的稳定 性变化/波动。 〉必须有上市后的“持续稳定性”考察 10 影响稳定性的其它外部因素 这些因素包括温度、湿度、光、氧气、等等 其环境可以是: 药品在生产厂的库房 药品的运输过程 药品在批发商的库房 药品在医院的药房 药品在患者的手中 药品柜, 随身携带, 放在车里,. 因此,稳定性研究涉及到一系列非常广泛而又复杂的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 11 目录 稳定性研究的法规要求和指南 稳定性研究的应用范围和分类 稳定性研究的技术要点 稳定性概述 12 中国GMP2010年修订) 持续稳定性考察 第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量,以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质 含量或溶出度特性的变化),并确定药品能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。 第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品,但也需兼顾待包装产品。例如,当待包装产品在完成包装前,或从 生产厂运输到包装厂,还需要长期贮存时,应当在相应的环境条件下,评估其对包装后产品稳定性的影响。此外,还应当考虑对贮 存时间较长的中间产品进行考察。 第二百三十三条 持续稳定性考察应当有考察 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ,结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备(尤其是稳定性试验设备或 设施)应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。 第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期,考察方案应当至少包括以下内容: (一)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数; (二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的检验方法; (三)检验方法依据; (四)合格标准; (五)容器密封系统的描述; (六)试验间隔时间(测试时间点); (七)贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件); (八)检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应当说明理由。 第二百三十五条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据,以供趋势分析。通常情况下,每种规格、每种内包装形式 的药品,至少每年应当考察一个批次,除非当年没有生产。 第二百三十六条 某些情况下,持续稳定性考察中应当额外增加批次数,如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入 稳定性考察。此外,重新加工、返工或回收的批次,也应当考虑列入考察,除非已经过验证和稳定性考察。 第二百三十七条 关键人员,尤其是质量受权人,应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品 的生产企业进行时,则相关各方之间应当有书面协议,且均应当 保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。 第二百三十八条 应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不 良趋势,企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响,必要时应当实施召回,调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督 管理部门。 第二百三十九条 应当根据所获得的全部数据资料,包括考察的阶段性结论,撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。 13 中国GMP2010年修订) 其它有关稳定性考察的条目 第六十四条 实验室的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 应当确保其适用于预定的用途,并能够避免混淆 和交叉污染,应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以 及记录的保存。 第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品,质量管理部 门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。 第一百六十二条 „„ 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重 要文件应当长期保存。 第二百二十五条 „„ 用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 14 有关稳定性研究的指南 《美国药典》WHO Technical Report Series 953 2009年) 《中国药典》附录XIX C 2010年版SFDA化学药物稳定性研究技 术指导原则 [H]-GPH6-1ICH 有关稳定性研究的指南: Q1AR2Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1B Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Product Q1C Stability Testing for New Dosage Forms Annex to the ICH Harmonised Tripartite Guideline on Stability Testing for New Drugs and Products Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1E Evaluation for Stability Data Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV (2006年该指南被撤销WHO Criteria & Long-term Testing Conditions WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations 于2005 推荐将当时的CZ IV 拆分为IVA和IVB 15 气候带年平均温度Mean annual temperature measured in open air年平均相对湿度 Mean annual partial water vapor pressure长期稳定性试验条件 Long-term testing conditionsI 温带 ?15? ?11 hPa 21?/45% II 亚热带 15 to 22? 11 to 18 hPa 25?/60% III 热带(干热) 22? ?15 hPa 30?/35% IV A 湿热带 22? 15 to 27 hPa 30?/65% IV B 非常湿热带 22? 27 hPa 30?/75% 16 位于四个气候带的一些国家(举例) 气候带 温度 相对湿度 代表国家 I 温带 21 ? 45 % 英国,北欧,加拿大,俄罗斯等II 亚热带 25 ? 60 % 美国,日本,南欧(地中海地区)等III 热带(干热) 30 ? 35 % 伊拉克等IV A 湿热带 30 ? 65 % 埃及,伊朗,南非,乌干达等 IV B 非常湿热带 30 ? 75 % 巴西,秘鲁,巴拿马,印度尼西亚, 菲律宾等 WHO推荐的贮存条件的标示 稳定性研究和标示的贮存条件的关系: 17 备注: a. 存储和发放应分别遵循GSP和GDP;b. 若必要,还应加上“避湿”c. 其它特殊要求也应表明,如:避光,等等 成品包装的稳定性研究条件 推荐的标示贮存条件 25?C/60%RH 长期稳定性 40?C/75%RH 加速稳定性 “不要贮存在25?C以上” 25?C/60%RH 长期稳定性 30?C/65%RH 中间条件,加速稳定性失败 “不要贮存在25?C以上”b 30?C/65%RH 长期稳定性 40?C/75%RH 加速稳定性 “不要贮存在30?C以上”b 30?C/75%RH 长期稳定性 40?C/75%RH 加速稳定性 “不要贮存在30?C以上” 5?C? 3?C “贮存在冰箱内(2?C至8?C)” -20?C? 5?C “贮存在冷冻室内” 18 目录 稳定性研究的法规要求和指南 稳定性研究的应用范围和分类 稳定性研究的技术要点 稳定性概述 药品制剂稳定性研究的基础 药品制剂稳定性研究的设计应基于以下知识:药物活性成份的分子结构药物活性成份的性质及行为药物活性成份的稳定性研究结果药品制剂开发阶段获得的信息药品制剂成品在早期临床阶段的信息 对药物活性成份进行强行降解实验forced degradation or stress testing可帮助了解降解路线和降解物的鉴别。 19 20 稳定性研究的应用范围 稳定性研究贯穿于整个药品的生命周期。 药品开发阶段: 制剂的性质在温度 、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律,为药 品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据,以保障 临床用药的安全有效。技术转移阶段: 对比转移前后生产的产品是否保持相同的稳定性趋势,确保药品的质量、 安全性和有效性在生产转移后与临床试验期间一致。 商业化生产阶段: 通过持续稳定性考察和根据有变更时所进行的相应的稳定性考察,以监控 药品的生产过程处于稳定、一致和持续可控的状态。 产品停产阶段: 即使是在产品停产以后,持续稳定性考察也应继续进行,直到市场上的最 后一批产品到达其效期,以监控药品在其生命周期内的质量稳定性。 21 稳定性研究的分类 研发和上市前 (临床I、II、III期): 影响因素试验 高温、高湿、强光照,等) 低温循环或冻融试验 (Temperature cycling or freeze and thaw cycling 敞口试验 (Open dish study 模拟使用试验(In use test 加速试验 Accelerated stability test 长期试验 Long term stability test 稳定性批次的选择 新药报批: 三个用于稳定性研究的批次(Primary Batches ,其中至少有两批 是中试批 pilot batches 处方和初级包材及包装形式应与将来的商业生产一致 生产工艺与将来的商业生产批有可比性(simulate production batches 具有和将来的商业生产批相同的质量标准 若可能,应使用不同批次的原料药 稳定性研究应涵盖每一种规格、剂型、包装形式和装量。可进行 简化试验,如括号法、矩阵设计等 稳定性研究以初包为主,次包或其它形式的包材可作为进行“挑战 性试验”的有用信息 22 承诺稳定性批次 承诺稳定性应用于以下的情况: 新药获得批准时, 若放大试验的产品批次的稳定性数据没有涵盖效期,稳定性试验要继续 进行以便有效地确定效期;或者 最初三批生产规模批次的稳定性数据没有涵盖效期,稳定性试验要继续 进行以便有效地确定效期;或者 在报批文件里的稳定性试验没有达到三批生产规模批次或根本没有生产 规模批次,则应承诺将总数至少三批生产规模的批次放于加速稳定性实 验和长期稳定性实验直至效期。 另外: 权威机构要求补交数据 23 24 上市后产品的稳定性试验 注册稳定性研究具有一定局限性 上市后需对包装、贮存条件和有效期进 行进一步的确认和追踪? 上市后对制备工艺、处方组成、规格、 包装材料等进行变更时,一般也应进行 相应的稳定性研究25 上市后产品的稳定性试验 上市后稳定性研究一般有以下几种: 持续稳定性考察:每种规格、每种包装形式的药品,至少每年应当考察一个批次,除非当年没 有生产?生产和包装有重大偏差的批次应当列入稳定性考察返工 或回收的批次,应当考虑列入考察,除非已经过验证和稳定性考察承诺稳定性考察:重大变更引发的稳定性考察商业生产的前三批(若批量与注册稳定性批量不同) 其它稳定性考察:中间产品放置时间运输条件验证26 目录 稳定性研究的法规要求和指南 稳定性研究的应用范围和分类 稳定性研究的技术要点 稳定性概述 分析方法 分析方法对产品性质和质量的变化应有适当的敏感性 stability- indicating 分析方法应经过充分验证 实验步骤具体 所用仪器、设备描述清楚 实验条件详细(如:温度、时间等) 色谱柱、薄层色谱版、或UV/Vis样品池有具体定义(尺寸、厂家等) 溶液有确定的浓度 溶液稳定性有实验研究 27 稳定性测试项目的选择 选择在贮存期间易受影响,并且可能影响产品质量、安全、和/或有 效性的性质进行 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 比如: 性状(Appearance 含量 降解物 防腐剂浓度(应证明其浓度和防腐有效性的关系) 抗氧化剂浓度 溶出度或释放度(固体制剂) 微生物(视具体情况而定) 28 29 常规稳定性试验流程30 稳定性实验方案 稳定性方案应至少包括但不限于以下内容: 每种规格、每种生产批量药品的考察批次; 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的检 验方法; 检验方法依据; 合格标准; 容器密封系统的描述; 试验间隔时间(测试时间点); 贮存条件 检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应说明理由。 所有的稳定性方案必须有相关责任人批准后执行,注册稳定性相关的试验方 案建议须经由注册部相关责任人复核并批准。稳定性试验方案必须在稳定性研究启动之前得到相关责任人的批准。 31 稳定性试验点时间表? 其它特殊稳定性试验的时间点可根据具体情况决定。 简化方案设计 (ICH Q1D) 试验时间表 长期试验研究 ICH 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60月 中国药典 2010 0,3,6,9,12,18,24,36月如效期长于36个月,则每年一次 直至有效期止 加速试验研究 ICH 0, 3, 6月 中国药典 2010 /WHO 0,1,2,3,6月 USA 0, 2, 4, 6月 Japan 0, 1.5, 3, 6月 32 标准贮存条件- 依据ICH Q1A R2温度 相对湿度 对于气候带 I 和 II 长期试验研究 25?C?2?C 60%?5%RH 中间条件 30?C?2?C 65%?5%RH 加速试验研究 40?C?2?C 75%?5%RH 对于气候带 III 和 IV 长期试验研究 30?C?2?C 65%?5%RH 或 75%?5%RH 加速试验研究 40?C?2?C 75%?5%RH 半渗透包装产品的标准贮存条件 33 温度 相对湿度 气候带I和II 长期试验研究 25? ? 2? 40 % ? 5 % 中间条件 30? ? 2? 35 % ? 5 % 加速试验研究 40? ? 2? 最大25 % ? 5 % 气候带III和IV 长期试验研究 30? ? 2? 35 % ? 5 % 加速试验研究 40? ? 2? 最大25 % ? 5 % 34 其它贮存条件 对温度较敏感制剂的标准贮存条件 温度 相对湿度 冷藏贮存* 5 ? ? 3 ? 监测 冷冻贮存 -20 ? ? 5 ? - 对于特定的剂型与产品,尚需测定进一步的贮存条件下的质量稳 定性考察,例如:温度 相对湿度 长期试验研究* 5? ? 3? 贮存环境 加速试验研究 25? ? 2? 拟冷藏药物的贮存条件 拟冷冻贮存制剂,不推荐进行加速试验 研究 制剂使用密闭容器(如,密封的玻璃安瓿瓶,等)包装,环境湿度 对此影响 极小,所以不一定必需进行相对湿度控制。 *注意:中国药典是 6 ? ? 2 ? 中国药典2010版 35 影响因素试验条件 36 37 中间条件的使用 中间条件:是指在加速条件下因质量“显著变化”或供试品经检测不符合制定的 质量标准而采用的替代条件,这也被称为后备条件。? 30??2?/65%?5% 常用作 40??2?/75%?5% 的后备条件 药物制剂的“显著变化”应包括: 含量测定中发生5%的变化(特殊情况应加以说明);或者不能达到生物学或者免疫 学的效价指标 任何一个降解产物超出标准规定 形状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验(如颜色、相分离、再混悬能力、结块、 硬度、每揿给药剂量等)超出标准规定。 pH 值超出标准规定 制剂溶出度或释放度超出标准规定 如果选择气候带III和IV的条件作长期稳定性研究,则无中间试验条件。 38 稳定性样品 样品的准备: 应有代表性 应有足够量 应有清楚标识 样品的提取: 各实验点应尽可能准时提取 应提取有效期月样品 提取的样品应放于适宜贮存条件待验 样品的分析: 应及时进行试验 应检验所有规定的项目 应对超标结果或异常趋势及时进行详尽调查 39 贮存设备要求 应有DQ若是订制设备、IQ、OQ 应通过合理布点 (mapping 进行PQ确认和再确认 新设备应分别进行空载和满载的PQ确认 应有实时监控和报警系统 应有SOP和应急备用方案 应有样品出入记录 应有设备维护、维修记录 设备有故障时,应按偏差进行调查处理 应有足够的贮存空间 若使用第三方贮存样品,按第三方试验室处理,应有质量协议、样品 转移时间和温湿度记录, 等等 上市后变更时对稳定性研究的要求SFDA【H】GB1T-1 已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一) 本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中 已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更 、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料 药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时,应进行的相关研究验证工作。药品生产 企业需按照本指导原则的相关技术要求,开展变更研究验证工作,在完成相关工作后,应 根据《药品注册管理办法》中的有关要求,向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的 影响,本指导原则对所述 及的变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性和质量可控性基本 不产生影响;II类变更属于中度变更,需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、 有效性和质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列的研究工作证明 变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。 This guidance is very helpful for evaluation of post-approval changes. Please see the guidance itself for details. 40 41 稳定性试验数据分析 确定有效期 预期特定批次的稳定性趋势 对比变更前后稳定性趋势 对所有稳定性批次进行趋势分析 多用于产品质量回顾 统计学分析比较可靠,比如用SAS程序进行的95%置信水平的稳定性数据分析 已被FDA广泛接受。Product A, Assay Equal Slopes Unequal Intercepts Shelf Life 45 months 91 93 95 97 99 101 103 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months A s s a y 95% LCB Specification W0001 W0007 W0043 W0077 W0109 W0001 W0007 W0043 W0077 W0109 现场检查时需要考虑的要点? 是否有稳定性研究的年度总计划?若有,其执行情况如何? 过去1 ? 2 年的稳定性研究是否涵盖每个产品的每周规格? 承诺性稳定性研究是否按要求进行了? 稳定性样品是否贮存在适当的条件,比如:温度和湿度? 恒温恒湿柜: 温湿度、容量是否合适? 有无确认(包括空载和满载时温湿布点研究)? 是否有日常的实时监控? 是否有超标调查的处理流程? 稳定性样品是怎样管理的?是否与相关药监部门的管理要求一致?是否对人 员和管理职责有明确规定? 稳定性样品从由恒温恒湿柜中取出到实验室测试的这段时间是如何管理的? 有对时间长度和贮存条件的要求吗? 若超出了这些要求怎么办? 用于稳定性试验的检验方法是否对样品的性质和质量变化有合适的敏感度? 是否有处理稳定性测试结果超标的标准操作规程? 42 43 感谢您的 参与和关注!