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粉末无针注射.doc

粉末无针注射

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2019-06-22 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《粉末无针注射doc》,可适用于医药卫生领域

粉末无针注射【摘要】:目的获得粉末无针注射的优化技术参数,初步建立粉末无针注射给药系统技术平台。方法利用国产化SSP型无针注射器,以离体人皮,离体猪皮和模拟人皮凝胶为注射靶标,对钨,氧化铝,硅胶和蛋白壳聚糖微粒等材料进行粉末无针注射研究筛分控制各种粉末的粒径和粒度分布测量各种粉末的密度采用显微镜法观测粉末注射深度,利用SAS统计软件分析试验数据。在优化条件下,利用荧光素进行体内无针注射试验研究。结果经筛选,无针注射用粉末的粒径分布范围在~μm,密度分布范围在~g·ml显微镜观测结果表明:在同种注射靶标中,随着粉末密度和粉末粒径增大,最大注射深度增加在不同靶标中的注射深度。【关键词】:无针粉末注射剂新型给药系统壳聚糖生物技术药物粉末无针注射给药系统(又称粉末无针注射剂)是利用高压气体喷射将粉末状药物微粒(或微球)加速至一定的速度,药物微粒穿透皮肤外层递送到皮下、肌肉或黏膜部位,药物在特定组织层释放,发挥药效。粉末无针注射剂由无针注射器和无菌粉末共同组成,其中,无菌粉末可能是微球、微囊以及粒径符合要求而不具备结构的微粒。粉末无针注射剂既承续了普通注射剂的优点,又改变传统给药形式,可解决液态注射剂可能存在的稳定性问题,可避免传统注射器针头可能造成的意外损伤和交叉感染,并可控制释药深度,将药物直接递送到皮内、皮下、黏膜、手术暴露的创口等部位,迅速发挥药效。适用药物广泛,包括蛋白多肽类药物,基因药物,疫苗等生物技术药物和具有应用价值低剂量、高活性化学药物。具有无针、无痛、便捷、微量、高效、安全、无交叉感染等特点,特别适合于有恐针感的病人、需长期自我给药病人、儿童患者、重大突发事件(地震、洪灾、急性烈性传染病流行、反恐斗争等)以及边远地区、大规模野外作业等条件下的医疗预防保障。国外粉末无针注射剂研究已有个别品种(如利多卡因)进入Ⅲ期临床试验阶段、国内对该技术的系统研究刚刚起步。本文考察了不同类型、不同粒径的粉末无针注射最大深度,确定了粉末性质与注射深度的关系。初步建立了粉末无针注射给药系统技术平台。 材料与方法 仪器和试剂 SSP型无针粉末注射器(自制)显微镜(OLYMPUSBH)分析天平(MettlerAE)TGLG台式告诉离心机(上海安亭科学仪器厂)PROTASAN(tm)壳聚糖(PronovaBiomedical,Norway,MWkd)荧光黄钠(北京瀛海精细化工厂)钨微粒(新芝生物科技股份有限公司)氧化铝微粒(上海新诚精细化工有限公司,中性)硅胶微粒(青岛海洋化工厂,~μm)明胶(北京化工厂,化学纯)人上肢离体皮肤(解放军第医院)猪前腿离体皮肤(自制)。 SSP型无针注射器 SSP型无针注射器是自主研制的试验用无针粉末注射器,具有拉伐尔喷管结构,其外观和关键结构特征见图的实物照片和图的无针粉末注射示意图,高压气体喷射时,形成超声激波,把粉末状药物的微粒加速至很高的速度,药物粉末的微粒穿透皮肤外层屏障释放至皮内、皮下等部位释药,发挥药效。SSP型无针注射器经过了系统的筛选和优化,各部件集成体积小,使用方便,密闭性好,动力系统稳定,给药剂量准确,性能可靠。本文的高压气体采用压缩氮气,注射条件为:喷口与靶位间距cm,高压气体用量ml,气体喷射前压力mPa,气体喷射后压力为atm。 无针注射靶标预处理 离体人皮采用离体人上肢皮肤,皮肤分割成cm×cm的方块,为保持皮肤活性,采用液氮冷冻法保存,使用前复苏离体猪皮采用猪前腿内侧皮肤,由猪前腿内侧全皮剥离,现用现制模拟人皮凝胶为的明胶凝胶,即称取明胶g,加热溶解于ml水中,趁热过滤,转移到模具中,放置冷凝即得。 无针注射粉末准备 牛血清白蛋白壳聚糖微球制备 ()精密称取牛血清白蛋白g和壳聚糖g,溶解于mlpH值的醋酸溶液中,用pH值的醋酸溶液定溶至ml,混合均匀,用微孔滤膜滤过,制得水相,分装备用。()量取液状石蜡ml,加入ml司盘,搅拌,混合均匀,制得油相。()分别量取油相溶液ml,搅拌下,逐渐加入水相溶液ml,充分搅拌h后,离心滤过(rmin),微球用丙酮充分洗涤,再用蒸馏水洗至无酮味,阴干既得无针注射用模型粉末,过筛备用。 无针注射粉末筛选 鉴于理论上粉末微粒粒径和密度可能对注射效果产生较大影响,我们选择较宽的试验条件,粉末种类包括钨,氧化铝,硅胶和蛋白壳聚糖等微粒的粉末,粒径分布范围在~μm,密度分布范围在~g·ml,粉末使用剂量为mg。采用SAS统计软件分析数据,获取蛋白壳聚糖微球无针注射给药的优化条件。各种粉末主要参数(密度和粒径)见表。 体外无针注射结果观测 将无针注射了模型粉末的靶标(包括离体人皮、离体猪皮和模拟皮肤)制成切片,显微镜下观察结果,并测量注射深度,以测量的最大注射深度为评价指标,用SAS统计软件分析。 结论无针粉末注射效果见图和图,无针注射试验用粉末基本参数和最大注射深度观测结果见表。采用粉末的微粒粒径中间值和粉末堆密度对最大注射深度做回归,得到针对不同靶标的回归方程:Y=DD(F:,Pr:) ()Y=DD(F:,Pr:) ()Y=DD(F:,Pr:) ()方程中,D为粉末微粒粒径值,D为粉末密度,方程()()())依次为以人皮、猪皮和凝胶中最大注射深度(μm),利用以上公式可预测粉末无针注射效果,计算结果见表。 讨论无针粉末注射给药系统是近几年颇受关注的新型给药技术,是现代药物递送技术研究的热点之一,尤其是应用于蛋白多肽类药物、基因药物。以英国Powderject公司为代表,国外对无针粉末注射给药系统的研究已经比较深入、~,国内对此领域的研究刚刚起步、。鉴于此前国内尚无课题组进行粉末无针注射给药系统研究,而无针注射用粉末的性质对注射效果可能具有较大影响,对粉末提出特殊要求,尤其是粉末粒径与密度的影响至关重要。另外,无针粉末注射给药系统特别适用于低剂量、高活性的蛋白多肽类药物等生物技术药物,如干扰素、胰岛素,因此,我们利用价廉易得而又具有相似性的牛血清白蛋白为药物模型,制备不同粒径的牛血清白蛋白壳聚糖微球,并选择其他种类而性质有相似性的粉末作系统的比较研究。我们选择几种微粒的目的是优化无针注射粉末技术参数,所以,本文不针对全部粉末是否都能药用进行探讨。本文的系列研究表明:在一定参数范围内,随着粉末密度的增大,无针注射透射深度增加随着粉末微粒粒径的增加,无针注射透射深度增加,并符合一定的规律。在粉末粒径~μm,密度~g·ml范围内,忽视粉末材料种类对注射效果影响,计算预测值与实际注射深度基本相符。但计算公式不适用于极小粒径、极高密度的钨微粒(粒径~μm,密度~g·ml)。我们认为:有可能是透皮机理上的差异造成此种差异,极微小粒径的粉末微粒易于直接进入或和穿透细胞体,带来强大的附加阻力,致使实际最大穿透深度远低于计算预测值。而在粒径~μm,密度~g·ml范围内,粉末微粒较少穿透细胞体,按规律透射皮下一定深度释药。本文在系列研究中采用最大透皮深度为考察指标,它能在一定程度上反映无针粉末注射效果,但可能不能全面反映无针注射粉末给药系统整体性能,因此,我们认为,或许应建立更系统的无针粉末注射给药评价体系,关于此疑问,希望广大同行共同思考解决。本文是针对无针注射粉末关键参数的研究,解决了无针粉末注射给药系统关键技术问题之一的药用粉末技术参数选择和方法,初步建立粉末无针注射技术平台。国产化SSP型无针粉末注射器优化的研究和“器药”结合的体内、外研究,将另文报道。对干扰素、胰岛素和破伤风抗毒素等药物的粉末无针注射剂的临床前研究正在进行。 致谢感谢老师以及同学对我的帮助和指点。没有他们的帮助和提供资料对于我一个对网络知识一窍不通的人来说要想在这段的时间里学习到网络知识并完成论文并且还对这项技术有了不少的了解这对我今后的工作和学习将会不少的帮助同时也让我深刻的懂得了“众人拾柴火焰高”的精髓谢谢你们。  参考文献: MarkKendall,ThomasMitchell,PeterWrightonSmithIntradermalballisticdeliveryofmicroparticleintoexcisedhumanskinforpharmaceuticalapplicationsJJournalofBiomechanics,,: NJQuinlan,MAFKendall,BJBellhouse,etalInvestigationsofgasandparticledynamicsinfirstgenerationneedlefreedrugdeliverydeviceJShockwaves,,: GMDuckworth,HRMillward,CDOPotter,etalOralPowderJect:anovelsystemforadministeringlocalanaesthetictotheoralmucosaJBritishDentalJournal,,(): 周旭,王伽伯,肖小河无针注射给药系统及应用J解放军药学学报,,(): WangS,JoshiS,LuSDeliveryofDNAtoskinbyparticlebombardmentJMethodsinMolecularBiology,,: DeanHJEpidermaldeliveryofproteinandDNAvaccinesJExpertOpinDrugDeliv,,(): ChenD,MaaYF,HaynesJRNeedlefreeepidermalpowderimmunizationJExpertRevVaccines,,():

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