海马参与自主神经系统调控的研究进展

海马参与自主神经系统调控的研究进展 海马参与自主神经系统调控的研究进展 生理科学进展2007年第38卷第2期 海马参与自主神经系统调控的研究进展术 刘朝巍汤晓军张涛杨卓 (生物活性材料教育部重点实验室南开大学生命科学学院南开大学医学院,天津300071) 摘要海马在解剖结构上属于边缘前脑皮质结构,它与下丘脑,杏仁核,脑干有着极其复杂的相互 刺激海马对自主神经活动产生影响,可引起心率,呼吸,血压等变化;联系.研究发现, 而刺激外周 自主神经也影响海马的结构和功能.进一步研究发现,海马可能是通过下丘脑和脑干的核团(如 下丘脑室旁核,孤束核等),内分泌系统和神经递质等参与自主神经系统的调控. 关键词海马;自主神经系统;下丘脑室旁核;孤束核 中图分类号R338.26 海马在解剖结构上属于边缘前脑皮质结构,它 与下丘脑,杏仁核,脑干有着极其复杂的相互联系. 海马是一个与学习和记忆功能密切相关的脑区,多 年来一直是神经科学研究的焦点之一.多项研究证 实刺激海马对外周自主神经活动产生影响,而海马 也是外周传人信息的作用位点之一.提示海马是中 枢自主神经活动调控系统的组成部分. 一 ,海马对自主神经活动的影响 1963年,Votaw等发现刺激猴子的海马,可引起 血压,脉搏和呼吸的变化.电刺激大鼠海马和海马 内注射谷氨酸可引起心率,血压明显下降,伴随呼吸 加深和规则,此心血管反应由迷走神经和交感神经 协同作用引起(Ruit等.1988).背侧海马可能是海 马参与自主神经调控的部位,其损伤引起心率的不 规则变化(Beier等.1998).大鼠海马区注射胃动素 可影响十二指肠移动性复合肌电活动,而切断迷走 神经后此影响几乎被完全阻断?J,说明迷走神经是 海马胃动素刺激信号的下传通路.以上结果为海马 对自主神经系统的调控提供了直接的实验证据. 二,外周自主神经活动对海马的影响 自发性高血压大鼠海马齿状回细胞增殖明显下 降,伴随星形胶质细胞增生和神经元减少J.长期 高血压可导致海马萎缩,通过治疗高血压,可改善萎 缩状况J.迷走神经刺激有明显的中枢保护作用, 有研究发现在海马短暂性局部缺血后刺激迷走神 经,大约50%海马的损伤神经元可恢复.刺激迷 走神经可以增加实验大鼠和人的记忆能力J,而记 忆是海马的基本功能. 迷走神经刺激作为治疗癫痫的辅助手段,在许 多国家已经得到认可.田国红等发现刺激迷走 神经可抑制红藻氨酸致癫痫大鼠海马c—f0s的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达 (1998),并可降低海马CA1,CA3和齿状回谷氨酸 NMDA受体的数量(1999).迷走神经刺激对海马 神经元的癫性放电具有持续性抑制作用. 三,海马和外周自主神经联系的可能通路 海马通过影响下丘脑和脑干等部位心血管神经 元的活动,使心血管活动与机体各种行为相适应;通 过促进或抑制各初级中枢的活动而调节复杂的生理 功能,所引起的反应复杂而多变. (一)下丘脑室旁核在调节自主神经系统中的 作用通过刺激,切割和灼伤下丘脑的方法,证实下 丘脑是调节内脏活动的中枢.下丘脑室旁核 (PVN)除直接激活下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴 (HPA轴)外,也是中枢系统和外周自主神经活动的 整合中心.以同样强度的电刺激,PVN诱发的升压 反应和心率变化较下丘脑腹内侧核(VMH)和下丘 脑外侧区(LHA)剧烈.PVN与感觉的产生,代谢平 衡等自主神经活动也有关. 海马与PVN之间存在直接的神经联系.1983 年,Kiss等实验证实PVN对海马的直接神经支配; Kfhler等(1990)应用顺行示踪实验发现海马可直接 投射到PVN.起源于PVN的催产素能神经元可投 射到下丘脑外的脑区,例如延髓,脊髓,也包括海马. 海马对PVN的调控也可通过中继站发挥作用. 终纹床核(BST)位于前脑头侧,腹侧,临近中隔,接 受直接来自海马腹侧或腹侧下脚(ventralsubicu— lure)的传人,BST又直接投射到PVN的神经内分泌 细胞.所以BST在HPA轴的应激调控中占据重要 位置,可能是海马调节PVN的中继站之一. 国家自然科学基金(30370386,30470453,30640037)和天 津市应用基础研究项目(06YFJMJC09400)资助课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 通讯作者 生理科学进展20o7年第38卷第2期 海马腹侧下脚神经元投射到BST和其他下丘 脑核群,这些中继核团的GABA能神经元传输到 PVN7J .下丘脑局部含有丰富的GABA能神经元, 而Herman等认为海马通过这些神经元调节PVN的 活动;海马腹侧下脚到BST的投射主要为谷氨酸能 神经元.这些解剖学证据说明,海马兴奋性传出信 号经BST转换为抑制性传人信号后传输到PVN. 海马腹侧下脚主要通过穹窿海马伞(fimbria— fornix,FF)纤维和终纹投射到BST,FF是海马的主 要输出通路,终纹是杏仁核的主要输出通路.起源 于PVN的神经元和起源于腹侧下脚的纤维在BST 相互作用,具体作用位点为BST背侧区的前内侧 核,前分支的腹侧中间区和后股的后中间核,也可能 有BST的前侧和腹侧.海马还可通过PVN调节 HPA轴.海马可影响PVN的精氨酸加压素(AVP) mRNA的水平和ACTH的含量(图1). 图1海马通过PVN调节自主神经括动 (二)脑干的孤束核在自主神经系统调控中的 作用迷走神经的传人纤维主要终止于孤束核 (NTS),也有一部分直接投射到脑干网状系统及楔 束核.NTS是内脏的初级传人中枢,也是内脏反射 的基本中枢,主要接受心血管,呼吸,胃肠系统的传 人信息,在自主功能的调节中发挥着重要作用.此 外,由于其广泛的传人和传出联系,NTS还具有其它 功能.海马可投射到几个脑区,传出纤维可以到达 PVN,内侧额叶皮质(medialfrontalcortex,MFC)等 脑区.而这些脑区能直接投射到NTS,它们可能是 海马.NTS通路的中继站.具体地讲,海马到NTS可 能存在以下的通路:(1)海马一MFC—NTS:Ruit等 (1988)实验发现,电或化学刺激海马对自主神经系 统活动有影响,当切除MFC时,可以减轻上述心血 管和呼吸系统的反应,但不影响刺激背侧海马的效 应.海马CA1区和腹侧下脚神经元可直接投射到 MFC,MFC可直接投射到NTS,MFC属于内脏运动 区,由此推测MFC是海马调控心血管反应的中继 站;(2)海马.中隔.PBe1.A2细胞群:NTS的去甲肾上 腺素和非儿茶酚胺神经元经多突触通路投射到海马 CA1腹侧,这条通路由大量起源于蓝斑(LC)的去甲 肾上腺素能和起源于中隔/斜角带的胆碱能神经元 组成,其中NTS的A2儿茶酚胺神经元占65%.投 射到CA1区的去甲肾上腺素能和胆碱能系统可能 在前脑互相联系.NTS的A2儿茶酚胺神经元投射 到臂旁核(PB),它可能是NTS一海马的主要联系位 点.臂旁核的外侧亚核(PBe1)接收来自NTS广泛 的内脏投射,当血压和血容量改变时,PB神经元出 现c—fos的激活;(3)海马一中隔一PBel—BSTfu—A2细胞 群:A2去甲肾上腺素能神经元投射到BST腹侧的 梭状亚核(BSTfu),BSTfu广泛传输到全脑.BSTfu 下行投射到PBel.如上所述,PBel投射到中隔,这 是另外的潜在通路;(4)海马.PVN.NTS的cl肾上 腺素能神经元:NTS投射到前LC区,前LC区含有 支配LC的神经元,LC神经元的树突延伸到此区 域.这提示,即使A2和其他NTS神经元不投射到 Lc的中心,NTS.LC的投射仍可能存在.NTS投射 到延髓头端腹外侧,其中包括含有cl肾上腺素能 神经元的区域,C1神经元再投射到LC.目前仍不 清楚的是A2神经元是否参与此投射,但NTS可直 接投射到C1区的肾上腺素能神经元;(5)海马. PVN.A5细胞群.NTS:接收NTS投射的A5去甲肾上 腺素能细胞群,可能是NTS到海马通路的组成部 分.A5神经元是主要的交感节前神经元,也可上行 投射到前脑包括PVN,PVN可投射到海马(图2). 图2海马通过NTS调节自主神经活动 (三)内分泌系统HPA轴是神经内分泌途径 的主要传出通路,中枢神经系统可以通过HPA轴来 调节外周器官活动.海马可抑制HPA轴活性.刺 激海马的CA3,齿状回和腹侧下脚可导致血浆皮质 醇明显下降;损伤海马结构如腹侧下脚导致糖皮质 激素分泌增加. 也有研究认为,在某些条件下海马可激活HPA —.1 轴.刺激某些海马区域可增加皮质醇的释放,例如 CA1区;背侧海马对HPA轴也有兴奋作用,损伤腹 侧下脚可抑制低氧诱导的皮质醇释放J. 海马可能通过以下途径调节HPA轴活性:(1) 负反馈途径:皮质醇主要通过位于中枢系统的受体 产生负反馈调节,由于海马存在高浓度的皮质醇受 体,故在此过程中发挥主要作用?.实验证实,减 少海马的皮质类固醇受体可延长应激反应.慢性应 激,衰老,长期大量类固醇药物治疗,都会导致海马 神经损伤;(2)神经解剖学基础:Herman等(1992) 实验表明,海马影响HPA轴的传出纤维可能来源于 穹隆的侧面区域,即腹侧下脚和腹侧CA1区,海马 到下丘脑内侧基底部的投射也影响HPA轴的功能; (3)中继核团:通过同时检测PVN的AVPmRNA水 平和ACTH含量,说明海马兴奋PVN的促肾上腺皮 质激素释放激素(CRH)/AVP神经元;Bowers等 (1998)提出海马通过腹侧下脚的投射,增加PVN的 GABA能神经元活性,抑制HPA轴的活性;海马的 胆碱能系统由PVN和BST为中继核调节HPA轴; (4)细胞因子:VNS可诱导海马IL一113mRNA的表达 并增加其蛋白含量(Tom等.2000);而外周给予IL一 1p可激活HPA轴,静脉注射IL一1p增加PVN的e— f0s和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的mRNA 水平,提示海马分泌的细胞因子可能通过PVN对 HPA轴进行调控. AVP由垂体后叶分泌,可抑制由刺激中脑网状 系统而产生的增压效应,有学者认为AVP可被看作 一 种神经递质,调节中枢对外周心血管系统,肾脏和 体温调节系统的调控.海马不仅是AVP的作用位 点,也可调节AVP的分泌.用损伤海马和显微注射 方法揭示AVP可能作用于海马的齿状回,而刺激海 马可影响PVN的AVPmRNA水平. (四)神经递质自发性高血压大鼠海马内强 啡肽浓度降低,并且海马内注射强啡肽可降低动脉 血压和减缓心率(Wang等.1994).海马显微注射 K一阿片肽受体激动剂可降低血压,背侧海马注人选 择性K一阿片肽受体拮抗剂可导致大鼠收缩压升高, 并伴随心动过缓.以上实验结果提示,海马的K一阿 片肽受体系统和强啡肽参与了海马对心血管系统的 神经调节.静脉注射阿托品可部分抑制K一阿片肽 激动剂的作用,提示其对心血管系统的影响可能是 通过提高迷走神经的兴奋而起作用,而海马注射 和6阿片肽受体激动剂对心血管系统无影响.但对 此也有不同的实验结果,Sun(1996)等研究发现海 生理科学进展2007年第38卷第2期 马背侧注射6和K阿片肽受体激动剂,只有6阿 片肽受体激动剂一DADLE有降低血压和减慢心率的 效应,而背侧海马注射非选择性的阿片肽受体拮抗 剂一盐酸纳洛酮可逆转DADLE的效应.另有研究者 认为,大鼠齿状回前强啡肽原的下降,可能是自发性 高血压的病因之一(Yin等.1997). 海马注射胆碱能激动剂新斯的明,可兴奋海马 的M型胆碱能神经元,从而升高血压,并伴随心动 过缓,注入阿托品则拮抗此现象.应用乙酰胆碱M1 受体拮抗剂可抑制新斯的明的作用,而应用M2受 体拮抗剂和M1,M3的共同受体拮抗剂则无作用 (Hori等.1995).另项研究显示,大鼠海马微量注 射新斯的明可提高血浆ACTH水平和PVNc—f0s的 表达,说明PVN参与了海马胆碱能系统介导的对 HPA轴的激活(Zhu等.2001).肾上腺素能,GABA 能神经元和胆碱能神经元等参与了海马与其他核团 之间的信息传递.去甲肾上腺素(NE),神经肽Y (NPY)等神经递质也参与海马对自主神经系统的 调控.迷走神经刺激可能是通过激活Lc的神经元 而提高记忆能力,刺激迷走神经可引起Lc神经元 NE释放,实验证实若拮抗NE系统,则使脑损伤后 功能恢复速度减慢J.Yang等(1992)将NPY注射 到海马CA3区,产生量效依赖性血压降低和心动过 缓. 总之,自主神经系统是一个极其复杂而又精确 的系统,在中枢的远程调控下调整器官的状态.海 马是脑内结构和功能非常复杂的区域,具有大量的 传人和传出纤维联系,并通过内分泌系统和神经递 质系统参与自主神经系统的调控,保持机体的完整 统一并有效地实现有机体与环境的平衡. 参考文献 1刘梅,董蕾,朱文艺,等.大鼠海马区微量注射胃动素 对十二指肠移动性复合肌电活动的影响.第一军医大学 ,2005,25:955—958. 2PietraneraL,SaraviaF,GonzalezDeniselleMC,eta1.Ab- normalitiesofthehippocampusaresimilarindeoxycortico— steroneacetate—-sahhypertensiveratsandspontaneouslyhy-- pertensiverats.JNeuroendocrino1.2006,18:466—474. 3KorfES,WhiteLR,ScheltensP,eta1.Midlifebloodpres— sureandtheriskofhippocampalatrophy:theHonoluluAsia AgingStudy.Hypertension.2004.44:29—34. 4Miyamoto0,PangJ,SumitaniK,eta1.Mechanismsofthe anti-ischemiceffectofvagusnervestimulationinthegerbil hippocampus.Neuroreport,2003,14:1971—1974. 生理科学进展2007年第38卷第2期 PSD-95与神经精神疾病水 齐静侯筱宇 (徐州医学院生物化学与分子生物学研究中心,江苏省脑病生物信息重点实验室, 江苏徐州221002) 摘要PSD-95(postsynapticdensityprotein95)是在兴奋性突触后密集区中纯化鉴定 出的一种脚手 架蛋白.通过PDZ(1—3),SH3和GK结构域,PSD-95募集多种信号分子,在谷氨酸 受体的信号整合 和转导中具有关键性作用.PSD一95的功能异常与多种神经精神疾病密切相关, 是多种重大脑病防 治的新的药物作用靶点. 关键词PSD一95;脑病;信号转导 中图分类号Q786;R743.3 PSD-95(postsynapticdensityprotein95),又称 SAP90(synapseassociatedprotein90),是在谷氨酸能 突触的突触后密集区发现的一种脚手架蛋白,是膜 结合鸟苷酸激酶(guanylatekinase,GK)超家族的成 员之,,因分子量为90,95kD而命名.PSD-95的 功能异常与缺血性中风(ischemicstroke),老年痴呆 (Alzheimersdisease,AD),亨廷顿病(Huntingtons disease,HD)和精神分裂症(Schizophrenia)等神经精 神疾病密切相关,本文主要就该领域的研究进展作 简要综述. 一 ,PSD_95的分子结构与功能 PSD一95由N一端的三个PDZ(PSD一95/Dlg/ZO一 1)结构域,一个SH3(Srchomology3)结构域和C一端 的GK结构域组成.其PDZ结构域不仅可以与某些 蛋白质的羧基末端相结合,如NMDA受体NR2亚 基,KA受体亚基GluR6,突触Ras—GTP酶活化蛋白 (SynGAP)等,也可以通过PDZ—PDZ结构域相互作 用结合nNOS(neuronalnitricoxidesynthase)等,通过 PDZ—SH2结构域相互作用结合Src家族酪氨酸蛋白 激酶(Srcfamilyofproteintyrosinekinases,SrcPTKs) 等.PSD-95的SH3结构域识别并结合KA受体亚 基KA2,Pyk2(proline—richkinase2),MLK2/3(mixed lineagekinase2/3)等分子中的富含脯氨酸结构域 (proline—richdomain,PRD);亦有研究表明它可与分 子内的GK结构域相互作用(Shin等.2000).GK 结构域因缺乏ATP结合位点而不具有激酶的活性, 但可以结合GKAP/SAPAP/DAP家族的蛋白质分子 和AP1A,BEGAIN等分子. 总之,PSD-95通过不同的结构域募集谷氨酸受 体及其下游多种特异的信号分子,促使特异性信号 模块的形成,从而在突触后水平对兴奋性信号进行 整合(Kennedy.2000). 谷氨酸兴奋性毒性是缺血性脑病,神经退行性 脑病,癫痫等多种重大脑病中神经元损伤的主要因 素,但应用谷氨酸受体拮抗剂却未能取得显着的疗 效,且毒副作用大.因此,谷氨酸受体突触后信号调 国家自然科学基金(30300069)和教育部新世纪优秀人才 支持 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 (NCET-04-0520)资助课题 通讯作者 5SmithDC,ModglinAA,RooseveltRW,eta1.Electrical stimulationofthevagusnerveenhancescognitiveandmotor recoveryfollowingmoderatefluidpercussioninjuryinthe rat.JNeurotrauma,20o5,22:1485,1502. 6TheodoreWH,FisherRS.Brainstimulationforepilepsy. LancetNeuro1.2004.3:l11一l18. 7ForrayaMI,GyslingbK.Roleofnoradrenergicprojections tothebednucleusofthestriaterminalisintheregulationof thehypothalamic—pituitary—adrenalaxis.BrainResRev, 20o4.47:145—16o. 8HermanJP,OstranderMM,MuellerNK,eta1.Limbicsys— ternmechanismsofstressregulation:Hypothalamo—pituitary— adrenocortiealaxis.ProgNeuropsychopharmaeolBiolPsychi— atry,2005,29:1201,1213. 9MuellerNK,DolgasCM,HermanJP,eta1.Stressor—selec- tiveroleoftheventralsubiculuminregulationofneuroendo— crinestressresponses.Endocrinology,2004,145:3763, 3768. 10GiordanoR,PellegrinoM,PicuA,eta1.Neuroregulation ofthehypothalamus—pituitary—adrenal(HPA)axisinhu— mans:effectsofGABA一.mineralocorticoid一,andGH— Secretagogue—receptormodulation.ScientificW0r】dJ. 2006.6:1,l1.