含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则

含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则 分别为附件-2与3 《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》 和 《口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》 目 录 第1章 序言 第2章 专业用语 第3章 制剂处方变更级别和所需验证试验 1(处方变更级别 2. 所需验证试验 第4章 溶出度试验 第5章 溶出曲线相似性及同等性判定 附录 1(f因子计算公式与溶出度试验比较时间点的确定 2 2(当溶出有滞后现象时、采用延迟时间对溶出曲线予以校正的方法 3(制剂处方变更级别与所需验证试验 1 第1章 序言 《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》是关于与已批准的口服固体制剂有效成分、疗效、用法/用量及剂型均完全相同、仅主成分含量不同的仿制制剂～在进行生物等效性试验,以下简称“BE试验”,时的相关规定。原则上应让受试者服用两者相同剂量、以保证BE试验的可比性。 《口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》是关于主成分无任何变化、仅是辅料的组成或配比有所更改,以下简称“处方变更”,后的制剂与更改前制剂的生物利用度是否有差异的相关规定。其主要目的是确保处方变更前后两者生物利用度的一致性。该制剂可以是:已通过临床试验验证其有效性与安全性的制剂、也可是采用人体试验验证了与原研制剂具有生物等效性的仿制制剂。《原则》中根据处方变更的程度、划分了各种级别～并规定采用不同试验予以针对性地验证。 第2章 专业用语 基准处方 已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方,或是已通过BE试验验证了与 原研制剂生物等效的仿制制剂处方。 参比制剂 原则上取3批～在下列溶出介质?或?中进行试验～采用第4章项下的溶出度试验 参数,仅做桨板法、50转～测定6个单位样品即可,～选取溶出曲线中间那条的批号 【注解1】样品作为参比制剂样品,亦称“ 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 批号样品”,。但是～对于A级的处方变更～如 果参比制剂的质量标准或试验方法中已拟定了溶出度试验～则采用该溶出度条件即可。 ? 质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目～则选取该溶出介质。 ? 在第4章项下的溶出度试验介质中～只要有1个批号样品平均溶出率达85,以 上～则选取溶出速率最慢的溶出介质,如对于任何1个批号样品～在所有溶出介 质中平均溶出率均未达85,～则选取溶出速率最快的溶出介质。 试验制剂 是与参比制剂含量规格不同的制剂,或是处方变更后制剂,～并应最好是今后工业化 生产规模条件下生产出来的～但由于通常较难以实现～故采用不少于今后工业化最大 生产规模的1/10亦可。同时～今后工业化生产的制剂 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 必须与用于体外溶出度试验 同等性判定的样品生产工艺相一致～以保证两者具有相同的内在品质和生物利用度。 2 对于缓控释制剂、应与参比制剂在大小、形状、密度、释放机理等特性上与原研制 剂没有显著性差别～且必须与参比制剂的释放曲线相一致。关于溶出曲线相似性的判 定～在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”以 及2001年5月31日医药审发第786号“仿制药生物等效性试验指导原则,增补版,” 的第3章～B. IV. 4.中已有详细阐述和规定。 难溶性药物制剂 遵循仿制药指导原则第3章～A. V. 3. 3)项下规定。 第3章 制剂处方变更级别与所需验证试验 1(制剂处方变更级别 【注解 制剂处方变更是涉及药品内在品质变更中影响因素最大的变更～故需予以充分论证2】。 处方变更级别是以基准处方为基准计算出来的。当试验制剂与参比制剂处方的组成与 【注】配比均“相同”时～则定义为“制剂处方A级变更”。 当试验制剂与参比制剂处方组成与配比不一致时～请在下 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1或表2“辅料添加作用与组分表”中检索出相应级别。B级以下的算作B级、大于B级小于C级的算作C级、大于C级小于D级的算作D级、大于D级的算作E级。处方中微量成分的变化算作A级。 但对于肠溶制剂～如是直径从不到4mm变更到4mm以上～或是从4mm以上变更到4mm以下～则不归属于表中的任何一个级别、一概定义为E级。 —————————————————————————————————————— 【注】“相同”的含义为:对于非包衣制剂～处方的组成与配比均应相同。对于包衣制剂～素片的处方组成与配比均应相同～且包衣层,或糖衣层,的材料与组成比例也均应相同,同时～素片的单位表面积与包衣层的质量比,或与糖衣层的质量比,均应相同。 3 表1 非包衣制剂处方变更级别规定 变化率(%) B C D 辅料添加的作用与组分 崩解剂 3.0 6.0 9.0 淀粉 1.0 2.0 3.0 其他物质 0.50 1.0 1.5 粘合剂 润滑剂〃抛光剂 0.25 0.50 0.75 硬脂酸盐 1.0 2.0 3.0 其他 助流剂 1.0 2.0 3.0 滑石粉 0.10 0.20 0.30 其他物质 5.0 10 15 赋形剂 1.0 2.0 3.0 其他 *1) ,防腐剂、矫味剂、填充剂等, 5.0 10 15 处方变更后组分变化率绝对值之和 *1) 处方中微量组分除外 表2 包衣制剂处方变更级别规定 变化率(%) B C D 部分 辅料添加的作用与组分 素片 崩解剂 3.0 6.0 9.0 淀粉 1.0 2.0 3.0 其他物质 0.50 1.0 1.5 粘合剂 润滑剂〃抛光剂 0.25 0.50 0.75 硬脂酸盐 1.0 2.0 3.0 其他 助流剂 1.0 2.0 3.0 滑石粉 0.10 0.20 0.30 其他物质 5.0 10 15 赋形剂 1.0 2.0 3.0 其他 *1) ,防腐剂、矫味剂、填充剂等, 5.0 10 15 素片处方变更后变化率绝对值之和 *2)*1)5.0 10 15 包衣层 包衣层处方变更后组分变化率绝对值之和 *3) 10 20 30 素片单位表面积与包衣层质量比的变化率 *1)5.0 10 15 糖衣层 糖衣层处方变更后组分变化率绝对值之和 *3) 10 20 30 素片单位表面积与糖衣层质量比的变化率 *1) 处方中微量组分除外 *2) 包括防水衣层、保护衣层、肠溶衣层、阻滞释放包衣层等～糖衣层以外的任何包衣层。 *3) 素片的表面积根据形状来计算。当无法根据形状来计算时～在评价处方变更情况时～将素片看作球形、将其比重 看作常数亦可。 4 2(所需验证试验 【对于含量规格不同的口服固体制剂】 在实施BE试验时、应尽可能地给予一致的剂量～并原则上不能超过用药上限。但当给药量实在无法一致时～将测得的药物动力学参数按照给药剂量予以相应地校正亦可。但前提是:给药量必须与药物动力学参数呈线性关系的制剂品种。 溶出度试验时～1个溶出杯中的投药量～原则上不能超过试验制剂与参比制剂中含量高的规格。 A级 【对于含量规格不同的口服固体制剂】 当参比制剂质量标准或试验方法中拟定有溶出度检查的～选用该试验条件进行溶出度试验,至少测试12单位制剂,,当参比制剂质量标准或试验方法中没有拟定溶出度检查时～遵循第4章所述的原则进行溶出度试验～再根据第5章所列标准判定溶出曲线为“同等”或“相似”的～则可将两者看作“生物等效”。 如溶出度试验结果显示为两者不等效～则需遵循《仿制药生物等效性指导原则》进行生物等效性试验研究。 【对于处方变更后的口服固体制剂】 勿需提交生物等效性试验相关资料～但需进行体外溶出曲线的比对研究。当质量标准或试验方法中拟定有溶出度检查时～选用该试验条件进行溶出度比对测定,至少测试12单位制剂,,当参比制剂质量标准或试验方法中未拟定溶出度检查时～则遵循第4章所述的原则进行溶出度试验～并应符合第5章所列标准。 以上测定数据均应妥善保管～以备随时审查。 B级 按照第4章所述的原则进行溶出度试验。根据第5章所列标准判定溶出曲线为“同等”或“相似”的～则可将试验制剂与参比制剂看作生物等效。 如溶出度试验结果显示两者不等效～则需遵循《仿制药生物等效性指导原则》进行生物等效性试验研究。 C级 普通制剂与肠溶制剂 按照第4章所述的原则进行溶出度试验研究,不过难溶性药物除 5 外,。根据第5章所列标准判定为“同等”或“相似”的～则可将两者看作生物等效。但 对于下表3中所罗列的药物制剂,该表中为治疗窗狭窄药物,～不仅 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 在第4章中任何 一个溶出度试验条件下、试验制剂与参比制剂均要在30分钟内平均溶出率达85%以上～ 且还要根据第5章中所列标准判定溶出曲线为“同等”或“相似”的～才能将两者看作 生物等效。如溶出度试验结果显示两者不等效～则需遵循《仿制药生物等效性指导原则》 进行生物等效性试验研究。 难溶性药物制剂 遵循《仿制药生物等效性指导原则》进行生物等效性试验研究。 缓控释制剂 按照第4章所述的原则进行溶出度试验研究,不过治疗窗狭窄药物除外,。根 据第5章所列标准判定溶出曲线为“同等”或“相似”的～则将两者看作生物等效。如 溶出度试验结果显示两者不等效～则需遵循《仿制药生物等效性指导原则》进行生物等 效性试验研究。 治疗窗狭窄药物制剂 遵循《仿制药生物等效性指导原则》进行生物等效性试验后再予以 评价。 D级 普通制剂 按照第4章所述的原则进行溶出度试验,不过难溶性药物制剂和治疗窗狭窄药 物制剂除外,。在第4章中任何一个溶出度试验条件下、试验制剂与参比制剂均能在30 分钟内平均溶出率达85%以上～且根据第5章中所列标准判定溶出曲线为“同等”或“相 似”的～才能将两者看作生物等效。如溶出度试验结果显示两者不等效～则需遵循《仿 制药生物等效性指导原则》进行生物等效性试验研究。 难溶性药物制剂和治疗窗狭窄药物制剂 遵循《仿制药生物等效性指导原则》进行生物等 效性试验研究。 肠溶制剂和缓控释制剂 遵循《仿制药生物等效性指导原则》进行生物等效性试验研究。 E级 遵循《仿制药生物等效性指导原则》进行生物等效性试验研究。 6 *1) 表3 治疗窗狭窄药物 盐酸阿普林定 盐酸异丙肾上腺 炔雌醇 乙琥胺 卡马西平 硫酸奎尼丁 硫酸胍乙啶 盐酸克林霉素 氯硝西泮 盐酸可乐定 洋地黄毒苷 环孢素 地高辛 磷酸丙吡胺 *2)磺酰基脲类降血糖药物 唑尼沙胺 *3)他克莫司 茶碱类药物 丙戊酸,钠, 苯妥英 苯巴比妥 盐酸哌唑嗪 扑米酮 盐酸普鲁卡因胺 甲氨蝶呤 碳酸锂 华法林,钠, 磺丁噻二唑 *1) 此表中所罗列的药物为截止至1999年已批准的药物中遴选出来的。 *2) 格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐特 胆茶碱 *3) 茶碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱、氨茶碱、 第4章 溶出度试验 按照《仿制药生物等效性试验指导原则》中第3章A、V以及第3章B. IV项下进行试验。但对于需添加吐温-80的难溶性药物～其添加浓度应在0.1%以下。如为肠溶制剂～需追加以下溶出度试验。 试验:用0.01mol/L磷酸氢二钠溶液和0.005mol/L枸橼酸溶液调制成pH6.0的溶出介质、 体积900ml、桨板法、50转。 第5章 体外溶出行为同等性判定标准 对于各溶出度试验条件、当满足于下列(1)和(2)中所列标准时～即可判定两者溶出行为同等。但前提是:在规定时间内和至少一个试验条件下～对于普通制剂与肠溶制剂、参比制剂的平均溶出率应达到85%,对于缓控释制剂、参比制剂的平均溶出率应达到80%。且对于普通制剂与肠溶制剂～当溶出有滞后现象、具有延迟时间时～试验制剂与参比制剂的平均延迟时间差应在10分钟以内。 所谓“规定时间”、参照《仿制药生物等效性试验指导原则》中第3章A、V. 2或第3章B. IV. 2项下。当采用f因子评价时～其比较时间点的的确定参照附件-1(2)。对于普通制剂2 与肠溶制剂～当参比制剂的溶出有滞后现象时～需用延迟时间对溶出曲线予以校正,详见附件-2,后～再进行延迟时间后溶出曲线的比较。 7 ,1, 平均溶出率 ? 参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上时 试验制剂在15分钟以内平均 溶出率也达85%以上,或是15分钟时～两者的平均溶出率差在?10%以内。 ? 参比制剂在15，30分钟平均溶出率达85%以上时 对应于参比制剂平均溶出率分 别为60,和85,两个时间点～两者的平均溶出率差均在?10%范围内,或是f因2 子大于50。 ? 参比制剂在30分钟内平均溶出率达不到85%时 但只要满足下列任何一个条件～ 仍可被判定溶出曲线具有同等性。 普通制剂与肠溶制剂 a. 参比制剂的平均溶出率在规定时间内达85%以上时～对应于参比制剂平均溶 出率分别为40,和85,两个时间点～两者的平均溶出率差在?10%以内,或 f因子大于50。 2 b. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达85%时～对应于最终时 间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点～两者平均溶 出率的差均在?8%以内,或f因子大于55。 2 c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时～对应于最终时间点和参比 制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点～两者平均溶出率的差在 ?6%以内,或f因子大于61。 2 缓控释制剂 a. 参比制剂在规定时间内平均溶出率达80%以上时～对应于参比制剂平均溶出 率分别为30,、50,和80,三个时间点～两者平均溶出率的差均在?10%以 内,或是f因子大于50。 2 b. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达到80%时～对应于最终 时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点～两者平均 溶出率的差均在?8%以内,或是f因子大于55。 2 c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时～对应于最终时间点和参比 制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点～两者平均溶出率的差均 在?6%以内,或是f因子大于61。 2 ,2, 对于个体溶出行为的规定 在最终比较时间点～试验制剂的每一个体溶出率应满足以下任何一个标准。 8 a. 参比制剂的平均溶出率达85%以上时～试验制剂的12单位个体中～超出平均溶出率 ?15%范围的应不多于1个,且不应有超出平均溶出率?25%范围的。 b. 参比制剂平均溶出率达50%以上但未达到85%时～试验制剂的12单位个体中～超出 平均溶出率?12%范围的应不多于1个,且不应有超出平均溶出率?20%范围的。 c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时～试验制剂的12单位个体中～超出 平均溶出率?9%范围的应不多于1个,且不应有超出平均溶出率?15%范围的。 9 【注解3】附件1 因子计算公式与溶出度试验取样时间点的选择 f2 ，， (1) f因子计算公式:2,, ,, 100,,50log,f,,n2,,(TiRi)2,,,,,1，i1,,n，， 其中～T和R分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的平均溶出率～n为取样时间点ii 的个数。 (2) 溶出度试验取样时间点的选择 ? 参比制剂在15，30分钟内平均溶出率达85%以上时 比较15、30和45分钟三个时间点。 ? 参比制剂在30分钟后、但在规定的时间内平均溶出率达85%以上时,缓控释制剂 80,以上, 以参比制剂平均溶出率达85%,缓控释制剂为80,,的时间点为Ta～比较Ta/4、 2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点的两者平均溶出率。 ? 参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到85%时,缓控释制剂达不到80,, 以参比制剂在规定结束时间点平均溶出率的85%的时间点作为Ta～比较Ta/4、2Ta/4、 【注解4】3Ta/4和Ta四个时间点。 附件2 当溶出有滞后现象时、应采用延迟时间对溶出曲线予以校正后再行比 【注解5】较 当药物溶出有滞后现象时～通常将溶出率达标示量的5%时所需的时间称为“延迟时间”。延迟时间可根据各自的溶出数据、采用内差法求得。 当参比制剂的溶出有滞后现象时～应分别对参比制剂与仿制制剂的每条溶出曲线～扣除延迟时间后求得各自的平均溶出曲线～再进行溶出曲线相似性的比较。 10 附件3. 制剂处方变更级别与所需验证试验 【注】 表中所注原则-2为《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》、原则-3为《口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》。 普通制剂/ 治疗 非难溶性制剂 级别 溶出速率 生物等效性的判定 *1缓控释制剂 窗 / 难溶性制剂 A 普通制剂 宽 非难溶性制剂 质量标准中已拟定溶出度试验时:按照标准中的溶出度条件试验验证两者溶出行为具有同等(原则-2) / 难溶性制剂 性的～则视为生物等效。 *2质量标准中没有拟定溶出度试验时:按照第4章所列的原则进行溶出度试验、验证两者溶出 肠溶制剂 窄 非难溶性制剂 行为具有同等性的～则视为生物等效。 / 难溶性制剂 缓控释制剂 宽 窄 A 勿需提交生物等效性试验相关资料。 (原则-3) B 普通制剂 宽 非难溶性制剂 按照第4章所列原则进行溶出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的～则视为生物等效。 / 难溶性制剂 *2 肠溶制剂 窄 非难溶性制剂 / 难溶性制剂 缓控释制剂 宽 窄 C 普通制剂 宽 非难溶性制剂 按照第4章所列原则进行溶出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的～则视为生物等效。 *2 肠溶制剂 难溶性制剂 参照《仿制药生物等效性试验指导原则》 窄 非难溶性制剂 ?85%/30min 按照第4章所列原则进行溶出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的～则视为生物等效。 ,85%/30min 参照《仿制药生物等效性试验指导原则》 难溶性制剂 缓控释制剂 宽 按照第4章所列原则进行溶出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的～则视为生物等效。 窄 参照《仿制药生物等效性试验指导原则》 11 D 普通制剂 宽 非难溶性制剂 ?85%/30min 按照第4章所列原则进行溶出度试验、验证两者溶出行为具有同等性的～则视为生物等效。 ,85%/30min 参照《仿制药生物等效性试验指导原则》 难溶性制剂 窄 非难溶性制剂 / 难溶性制剂 *2 肠溶制剂 宽 非难溶性制剂 / 难溶性制剂 窄 非难溶性制剂 / 难溶性制剂 缓控释制剂 宽 窄 E 普通制剂 宽 非难溶性制剂 参照《仿制药生物等效性试验指导原则》 / 难溶性制剂 肠溶制剂 窄 非难溶性制剂 / 难溶性制剂 缓控释制剂 宽 窄 *1 所谓“宽”:表3中没有罗列的药物。 所谓“窄”:表3中罗列的药物。 *2 直径从不到4mm变更到4mm以上～或是从4mm以上变更到4mm以下时～定义为“E级”。 12 【注解部分】 【注解1】 此处的“中间那条”表述较为模糊。经笔者查阅相关资料～可理解为:参比制剂三批样品最终溶出率均可达90%以上～然后观察在溶出率约70%处、取中间那条曲线的样品批号作为“标准批号”。 【注解2】 涉及药品内在品质的变更～还有生产场地的变更、药品包装材料的变更、原料药来源变更等各种方式。此处强调:处方变更是所有变更中对内在品质影响最大的～故需予以充分验证: 【注解3】 关于“采用f因子评价溶出曲线相似性”的文献很多～但其中关于如何选取比较计算时2 间点的～至今尚未有详尽报道。此原则中的明确规定值得借鉴与学习。 【注解4】 如参比制剂在pH1.2溶出介质中的规定时间——2小时,120分钟,时的平均溶出率为76%～则以该平均溶出率的85%、即溶出率为64.6,(76%×85%,64.6,)时的时间点,假设为98分钟,作为Ta～比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点～即比较24.5分钟、49分钟、73.5分钟和98分钟时两者的平均溶出率。以上四个时间点如取样时未能覆盖到～可采用“内插法”求得每一时间点的溶出量,具体实例请详见《仿制药生物等效性试验指导原则疑难解答》,。 【注解5】 具体实例请详见《仿制药生物等效性试验指导原则疑难解答》。 13 据文献报道:杭州默沙东制药有限公司出品的“辛伐他汀片”,为本品的原研制剂,溶出曲线就有延迟释放现象、曲线呈“S”形,而国产的众多仿制产品均无“溶出延迟现象”:值得进一步探讨与深入。 14