神经营养因子及其他具有神经营养作用的物质

神经营养因子及其他具有神经营养作用的物质 神经营养因子及其他具有神经营养作用的 物质 国外医学药学分册2OO6年12月第33卷第6期?401? 综述与编译 神经营养因子及其他具有神经营养作用的物质 陈美婉综述罗焕敏审校 (暨南大学药学院神经药理研究室,广州510632) 摘要:神经营养因子及其他具有神经营养作用的物质是神经细胞生长,存活和分化所依赖的物质, 是神经元发育成熟的调控物质.它们在胚胎发育,细胞分化,创伤愈合,免疫调节及肿瘤发生等许 多方面发挥着重要的生物学调节作用.自首次发现神经生长因子以来,大量的神经营养因子及其 他具有神经营养作用的物质相继被发现.从目前各方面的研究结果来看,部证明了应用神经营养 因子及其他具有神经营养作用的物质来治疗相关疾病具有非常广阔的前景.本文就常见神经营养 因子及其他具有神经营养作用的物质的理化性质和生物学作用进行了综述. 关键词:神经营养因子;神经营养物质;理化性质;生物学作用 中图分类号:R971文献标识码:A文章编号:1001.0971(2006)06.0401.06 1神经营养因子 神经营养因子(neurotrophicfactors,NTF)是一类 对中枢和周围神经系统均有营养活性的小分子多肽 或蛋白质,能支持神经细胞存活,促进其生长,发育 和分化,维持其功能.这类物质包括神经营养生长 因子(neurotrophicgrowthfactor,NGF),脑源性神经营 养因子(brain.derivedneurotrophicfactor,BDNF),神经 营养素.3(neurotrophin.3,NT-3),神经营养素.4/5( 4/5),神经营养素.6(NT.6),睫状神经营养因子(cil. iaryneurotrophicfactor,CNTF),胶质细胞源性神经营 养因子(glialcellline.derivedneurotrophicfactor, GDNF),以及一些已知的生长因子或细胞因子,如成 纤维细胞生长因子(mblastgrowthfactor,FGF),胰 岛素样生长因子(insulin—likegrowthfactor,IGF),转化 生长因子(transforminggrowthfactortyp邙,TG即)等. 继Levi.Montalcini发现第1种NTF以来,目前已发现 的神经营养因子有20多种,其中以NGF,BDNF,NT. 3,NT.4/5和NT-6等最为着名. 目前对于NTF的定义较为一致的观点是:(1) NTF是一类为神经系统提供营养微环境的可溶性多 肽因子;(2)在出生前,NTF主要维持神经系统的正 收稿日期:2oo604.22 作者简介:陈美婉,女.在读硕士研究生.研究方向:神经药理学, Tel:020.85220263.E.mail:chenmeiwan81@163.corn *通讯作者:罗焕敏,男,博士,教授,研究方向:神经药理学,Tel: 020—85220263,E-mail:tlhrn@jnu.edu.cn 常发育和神经元存活,以及对神经突起生长方向的 诱导作用;在成体,NTF对神经系统可塑性,结构的 完整和功能的维持具有重要的调节作用;(3)NTF不 仅来源于靶细胞(逆行转运),也来源于传入神经元 及神经鞘细胞(旁分泌),甚至来源于支配神经元本 身(自分泌);(4)作用方式具有多样性和多效性,在 特定情况下有特异性,一个神经元系统往往需要多 种神经元;(5)不同的NTF可以结合同一受体或亚 单位. 1.1神经营养素家族 神经营养素家族由NGF,BDNF,NT.3,NT.4/5, NT.6和NT.7组成.它们在氨基酸序列和结构上具 有高度同源性,但它们表现出既有不同也有重叠的 功能特异性. NGF是Levi.Montalcini1952年发现的第1种 NTF,最早是由小鼠的颌下腺提取的.NGF的全部 氨基酸序列于1971年从小鼠NGF中得到.基因定 位于人1号染色体的短臂上,它是以蛋白质五聚体 形式存在的,包括2个a,1个B和2个y亚单位,相 对分子质量总计130×lO3,沉降速率为7s.NGF的 等电点(pI)>10,在pH5,8时较稳定.NGF的p亚 单位是NGF分子的生物功能活性单位,它是含有 l18个氨基酸的多肽,相对分子质量为12×103,沉 降速率为2.5S.NGF的7亚单位是一个肽酶,在蛋 白前体分子的剪切过程中起作用,从而释放有活性 的J3亚单位.a亚单位的功能尚不清楚.正常情况 下,额叶,海马,丘脑有少量分布,但顶叶缺乏.NGF 是由神经元自身所支配的靶组织产生的特异蛋白质 分子,通过神经元轴突逆行运输到神经元胞体,与特 异受体结合,激活细胞代谢,调节细胞生长.研究表 明,NGF能使神经元前体细胞增殖,而对于胆碱能神 经元,单胺类神经元,肽类神经元,交感神经元,.氨 基丁酸能神经元具有支持存活作用【1;在周围神经 系统中参与交感神经元等的发育,存活及损伤修复, 对于中枢神经系统(CNS)基底前脑胆碱能神经元也 有作用. BDNF是第2种被鉴定的NTF,1982年由德国神 经生物学家Barde等首次从猪脑中发现和纯化,是 一 种具有防止神经元死亡功能的蛋白质,其单体以 含252个氨基酸残基的前体形式合成,经加工形成 119个残基,分子量为l3ku的成熟碱性蛋白,等电 点为9.99[2,3l. 1991年,Ozcelik等证实人BDNF基因位于 1lq13.BDNF广泛分布于额叶,顶叶,海马和丘脑. 研究表明,BDNF在体内能营养某些对NGF无反应 的感觉神经元,对胆碱能神经元,多巴胺能神经元, 运动神经元,.氨基丁酸能神经元的存活和生长,对 延缓神经元的变性和自然死亡也有很好的生物活性 作用l4j,尤其对运动神经元具有更好的生物学效应. BDNF在海马突触的传递和可塑性过程中起重要作 用,与学习和记忆过程密切相关. NT.4/5支持体外培养的胆碱能神经元存活,能 使这些细胞胆碱乙酰基转移酶(ChAT)表达上调. NT-4/5对被切断轴突的胆碱能神经元有与NGF相 似的神经保护作用.海马能产生较高水平的NT.3, 基底前脑胆碱能神经元能表达TrkA,TrkB,TrkC mRNA,能逆行运输注入海马的NT-3,这些都支持NT 在体内对胆碱能神经元有直接作用.另一方面,NT 还能支持周围神经系统的感觉神经元和交感神经元 以及中枢神经元的存活,调节神经元表型,调节神经 元的连结和参与神经再生. 1.2胶质细胞源性神经营养因子 1993年Ijn等【5J从大鼠胶质细胞来源的B49细 胞株的条件培养基中成功分离和纯化了GDNF. GDNF基因位于人类第5号染色体短臂,包含三个 外显子和两个内含子_6J.GDNF基因由超过12000 个碱基对组成,编码了134个氨基酸,由二硫键连接 形成同源二聚体的糖基化蛋白.它的结构特点提示 GDNF是转化生长因子家族中的一个新的亚家族, 在全身包括神经组织等多种组织中均有表达,而且 在组织发育的不同阶段及神经组织损伤后再生过程 中的不同阶段也有不同程度的表达. 最初对GDNF的研究多为其对多巴胺能神经元 的高特异性营养作用,随着研究的深入,发现GDNF 对发育或成熟的运动神经元亦有神经营养活性,且 是迄今为止发现的NTF中作用最强的.此外,对交 感神经元,感觉神经元也有一定作用.对CNS中的 胆碱能神经元有营养作用,能扭转运动活性下降,改 善运动失调,能明显促进体外培养的大鼠脊髓运动 神经元存活及突起的生长,并有剂量依赖性.GDNF 不仅对体外培养的胚胎中脑多巴胺能神经元的存活 有促进作用,而且在体内对黑质纹状体多巴胺能系 统也有保护和修复作用.GDNF是多巴胺能神经元 的一个高度特异性NTF,也是中枢运动神经元和去 甲肾上腺素神经元,以及周围神经系统感觉神经元 和自主神经系统神经元的存活因子. 胶质细胞成熟因子(gliamaturationfactor,GMF) 是从成年牛脑中提纯的一种酸性蛋白质,它能够刺 激O.2A祖细胞繁殖和向少突胶质细胞分化,但却延 缓少突胶质细胞的成熟.GMF主要在神经系统中 合成,它定位在大鼠脊髓的星形胶质细胞和小脑的 Bergnmann胶质细胞. 1.3睫状神经营养因子 CNTF是1984年从鸡眼球组织中提纯的,因具 有支持鸡胚睫状体神经节内副交感神经元的存活而 得名.CNTF由星形胶质细胞和雪旺细胞产生,为酸 性蛋白,由200个氨基酸残基组成,相对分子质量为 22.8ku CNTF能抑制交感前体细胞的繁殖,促进其分 化,深刻影响交感神经元的神经表型,参与这些神经 元从肾上腺素能表型过渡到胆碱能表型,其作用类 似胆碱能神经元分化因子,能支持感觉神经元的存 活.在CNS,CNTF支持脊髓节前交感神经元,黑质 多巴胺能神经元,海马神经元和胚胎运动神经元的 存活,能影响其靶神经元的兴奋性,如调节成神经瘤 细胞的电压门控离子通道和增强神经递质的释放; 在对非神经元细胞方面,能促进胶质祖细胞分化为 ?型星形胶质细胞.少突胶质细胞的存活和成熟也 依赖于CNTF. 1.4成纤维细胞生长因子家族 FGF是1984年从牛脑和垂体中纯化出的一种 多肽因子,因对培养的成纤维细胞有促增殖作用而 国外医学药学分册2006年12月第33卷第6期?403? 得名,现已确定FGF并非单一因子,而是由多种多 肽因子组成的一个家族.FGF家族至少有17个成 员,其中最早发现且研究得较透彻的是FGF-1 (aFGF)和FGF-2(bFGF),两者均由单一肽链组成,有 55%的氨基酸序列相同. FGF家族成员一般由150,250个氨基酸残基 构成,大多能与肝素高亲和性结合.一些FGF(包括 FGF21和FGF22)由于缺少信号肽序列而不能从细 胞中分泌出来.缺少分泌信号提示这些因子也许在 损伤时释放出来,从而参与调节CNS的可塑性,而 不是以靶源性方式释放来影响发育期间细胞存活和 表型.另外一些FGF家族成员含有经典的分泌信 号,也许能通过经典的旁分泌模式来调节发育期间 细胞的存活和生长.神经系统中FGF的分布和功 能的研究主要集中于FGF一1和FGF-2.FGF-1和 FGF-2主要在出生后表达,FGF-1定位于基底前脑, 黑质,感觉系统,运动系统及皮质下核团神经元, FGF.2定位于海马CA2区的锥形神经元和星形胶质 细胞中.FGF蛋白在成体CNS中的总体水平很高, 与NT相似,表明FGF在调节成体CNS的功能中发 挥着重要作用. FGF-2是神经干细胞永生化的条件之一,是啮 齿类动物神经干细胞的有丝分裂原,这些神经干细 胞分布在脑的纹状体及脊髓等处.同时,它在神经 干细胞的增殖,分化方面也起着重要的调节作用_7J. 给幼鼠皮下注射FGF-2,则能刺激包括海马和小脑 的颗粒层在内的神经生发区域神经干细胞增殖;若 注入的是FGF-2的中和抗体,则神经生发区域神经 干细胞的增殖速度明显降低;若将FGF一2注入成年 小鼠的侧脑室内,则可引起其室下区干细胞数量及 神经元数量的增加.FGF,2除了可以促进神经干细 胞的增殖与分化外,还可以决定其分化方向.有趣 的是这些细胞的增殖与分化同FGF一2浓度有着直接 的关系.FGF-2浓度介于0,1/sg?L时,皮质神经 干细胞发生增殖并可分化成神经元;而FGF-2浓度 介于1,20ttg?L时,皮质神经干细胞除了发生增 殖外,还可分化成神经元和少突胶质细胞;若再加入 其他因子,如GMF和内皮素(endothelin,ET)等,则皮 质神经干细胞可分化成星形胶质细胞.FGF.2浓度 决定它与不同受体的亲和力,从而引起信号转导通 路的不同,最终决定了它的不同分化途径. 1.5转化生长因子』3超家族 附B超家族受体均为多组分复合体,由不同的 GP1蛋白和共享的跨膜酪氨酸受体RET蛋白构成, 其中GP1结合蛋白是配基结合亚基,而RET蛋白则 通过自身磷酸化来传导信号,并且有可能参与调节 GP1蛋白的结合特异性.这种转导通路的特点是具 有不同底物特异性的多种配体结合亚基可以激活同 一 条信号转导通路,从而使不同的外来因子在功能 上具有灵活性,这种受体结构也存在于CNTF受体 系统. 体内外的星形胶质细胞均能够表达3种TGF~3 (TG即l,TG,rG聃).TG即l能抑制成星形胶质细 胞的繁殖,对O一2A祖细胞的繁殖有较弱的刺激作 用,但与FGF-2联合应用时其作用是双相的,即低浓 度rrGF加强FGF-2的促细胞分裂作用,高浓度时 却抑制FGF-2的作用.TG即l是介导炎症反应及组 织特异损伤反应的主要因子.TcF13对CNS中瘢痕 的形成起主要作用.TG即lmRNA及其蛋白在正常 脑组织中未见表达,但在缺血性或创伤性脑损伤则 可见表达增强. 1.6表皮生长因子家族 表皮生长因子(EGF)家族至少有5个成员 (EGF,TGFa,AR.SGDF,HB.EGF,HRGa/NDF),而且它 们都有共同的受体(EGFR).神经元和里形胶质细 胞表达的EGF主要是TGF,EGF能刺激人胶质细胞 系787CG的增殖,亦能刺激原代培养的成星形胶质 细胞的增殖和分化.同时,EGF反应性细胞还可以 由FGF促发产生.EGF能够调节神经干细胞的增 殖与分化. Reynolds和WeissE]将腩组织消化后进行培养 (有EGF的刺激),看到一些由分裂细胞形成的漂浮 球状物.通过对单个小球的免疫细胞化学检测,发 现胎脑中的神经干细胞可以生成神经元,星形胶质 细胞和少突胶质细胞.如果把原代培养形成的漂浮 小球消化成单细胞后,再在含EGF的培养液中培 养,结果发现有少数的细胞能够再次形成漂浮小球, 而且在培养过程中都有上述3种类型的细胞出现. 这提示脑组织中的神经干细胞具有多潜能性且能增 殖;同时,也 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 EGF能促发神经于细胞的增殖及 其分化.也有人推测,EGF的主要作用是维持神经 干细胞的生存,而FGF.2对神经干细胞的分化起重 要作用9. 1.7激素类 雌激素,肾上腺皮质激素,甲状腺素,胰岛素等 除其本来效应之外,对神经元有直接刺激生长作用, ForeignMedicalSciencesSectionofPhamm~2OO6Dec;33(6) 很多不是内分泌效应细胞的神经元有激素受体的表 达,说明这些激素可能兼有NTF样的作用. 胰岛素样生长因子(IGF)及其家族成员胰岛素 和胰岛素原均属多功能的细胞因子,它们与其受体 广泛分布在发育的CNS,按不同的时空调控表达,刺 激细胞增殖,分化,成熟和存活,在个体生长和发育 中发挥重要作用.IGF可能是CNS发育时期重要的 自分泌和旁分泌信号分子.IGF一1曾被认为是胶质 祖细胞和少突胶质细胞的存活因子,能诱导体外培 养的少突胶质细胞的发育.它还能增强神经元的分 化,刺激原代培养的交感神经节细胞的有丝分裂. IGF一2主要存在于脉络丛,脑和脑脊液中.此外, IGF一1和IGF,2均可作为肌源性NTF,去神经肌能诱 导IGF一1基因表达,产生IGF1,刺激肌内神经突起 生长和成纤维细胞增殖. 目前,对NTF的研究主要有以下几方面:(1)阐 明NTF不同给药途径的药代动力学与生物利用度; (2)提高NTF对治疗靶细胞作用的特异性;(3)找出 定向,有效,可行的给药途径.在神经干细胞的增殖 分化过程中,还有很多因子(如血小板生长因子, TGF等)起着协同作用. 1.8其他 血小板源性生长因子(PDGF)是由两条多肽链 组成,可分PDGF.AA,PDGF—AB和PDGF.BB3种. 体外培养的星形胶质细胞能表达和分泌PDGF—AA, 但在体内,星形胶质细胞只略微表达PDGF—AA mRNA.在体外培养时,PDGF能诱导成星形胶质细 胞的增殖,伸出较短的突起并使血小板结合蛋白 (thrombospondin)合成增加,也对成星形胶质细胞具 趋化性作用. PDGF还能刺激O.2A祖细胞增殖和延缓其分 化,但其作用较FGF的短暂,若联合应用FGF和 PDGF,则此作用大为加强.成星形胶质细胞及其条 件培养基对O一2A祖细胞的促分裂作用,也是由于 培养基血清中有PDGF存在,以及成星形胶质细胞 能合成PDGF所致. 2其他具有神经营养作用的物质 近年来,国内外对其他具有神经营养作用物质 的研究取得了很大的成果,在中药(如红景天提取物 和定志小丸),西药(如氟西汀)以及体内一些重要蛋 白质中都发现了很多具有神经营养作用的物质. 2.1中药领域神经营养物质的发现 金沈锐等[10]通过ELISA方法来测定衰老初期 大鼠海马内NGF,BDNF含量在给予红景天45d后 的变化,从m的角度来探讨红景天改善记忆力的 作用机制.作者的研究结果提示,红景天提取物可 能具有一定提高记忆力的功效,其升高衰老初期大 鼠海马内NGF的作用可能是其改善记忆的机制之 一 ,显示了红景天提取物影响了衰老初期大鼠海马 中NGF和BDNF含量. 秦旭华等ll1]根据海马内NGF,BDNF水平,从一 个侧面去解释定志小丸促进记忆的机制.结果发 现,定志小丸低剂量组动物海马内NGF水平明显高 于老年对照组,但对海马内BDNF无明显影响.提 示定志小丸水提物升高老龄大鼠海马内NGF的作 用可能是其促进记忆的机制之一,可以看到定志小 丸对老龄大鼠海马中NGF和BDNF含量有提高的作 用. 张如意等l_l2J利用免疫组化的方法对各组大鼠 海马CA4区进行TGDNF表达的观察,在此区域内, 32NPA模型大鼠较正常对照大鼠的GDNF阳性细胞 数,细胞面积都显着性降低,而参乌胶囊用药组对于 此两个区域GDNF阳性细胞的表达明显具增强作 用.因此,作者推测参乌胶囊可以增强BDNF及 GDNF在海马的表达,增强神经元对外界损伤的抵 抗作用,具有神经元保护作用. 李育臣等ll】]通过制作大鼠大脑中动脉闭塞 (MCAO)模型,应用免疫组化方法观察不同缺血时 问银杏叶提取物(GBE)治疗组及脑缺血组BDNF阳 性细胞数,并进行图像分析,来探讨GBE与缺血损 伤神经元可塑性的关系.实验结果显示,坏死灶中 心区GBE组及缺血组BDNF阳性神经元均消失,但 在坏死灶周围区,两组BDNF阳性细胞均显着增加. 两组细胞形态无明显不同,但GBE治疗组阳性细胞 数又显着高于相应缺血对照组.可见,GBE可提高 大鼠局灶脑缺血半暗带区BDNF的表达水平,促进 神经元的修复及重塑. 蒋麟l_1埽0用实验观察主治抑郁证的中药方剂 越鞠丸对慢性应激状态下大鼠海马BDNF的影响, 并与阿米替林作 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 对照.实验结果提示,其实验 药物越鞠丸对慢性应激大鼠抑郁模型海马BDNF表 达有显着性影响.越鞠丸的抗抑郁作用机制与增加 海马BDNF的表达有关. 姚建华等l15J研究发现中药液使D一半乳糖 衰老模型小鼠大脑皮质,海马BDNF表达明显增强, 国外医学药学分册2006年l2月第33卷第6期?4O5? 提高了内源性NTF在大脑皮质,海马的含量,可避 免给予外源性NTF所带来的各种不良反应,为中药 抗衰老和对CNS损伤修复描绘了新的应用前景. K等6J从中药雷公藤中提取具有免疫抑制作 用的物质雷公藤氯内酯醇(trlpchlorolide),实验结果 发现,在体内给予雷公藤氯内酯醇(1nag?kg,,ip)28 d能够促进轴突的延长并对1一甲基4.苯基吡啶离子 (MPP,浓度低至10_l210mol?L)诱导的多巴 胺能神经损伤有神经保护作用,防止模型大鼠纹状 体多巴胺含量降低.该作者用原位杂交的方法还发 现雷公藤氯内酯醇还能够激发BDNFmRNA的表 达.其机制与神经营养作用和激活BDNF表达有 关.这一发现为雷公藤氯内酯醇成为一种神经保护 剂提供了第一手资料. 2.2西药领域神经营养物质的发现 deFoubert等【J给动物口服氟西汀,每天1次, 连续4d,分别用原位杂交和免疫细胞化学来检测 BDNFmRNA及其蛋白的表达,同时用ELISA法测定 BDNF含量.结果显示,BDNF表达明显依赖氟西汀 的给药时间长短,也解释了抗抑郁剂的活性是随着 复合胺选择性的重摄取而慢慢起作用的.本实验提 示氟西汀是一种神经营养物质. Matsumoto等将胚胎大鼠的皮质神经元先在 无血清条件下培养,3d后很多神经元死亡,以此为 模型发现了一种新的支撑神经元生存的化合物,命 名为FU248[2一氨基一5一(2,4一二氯苯基)一嘧啶](图1). 半定量RT—PCR分析显示,皮质神经元短时间内给 予1g-L,]~2J248,可明显提高包括BDNF,NGF,NT一3 等在内的营养因子基因表达,减少神经元死亡.在 给予FU248后6h可最大程度地提高上述营养因子 的基因表达水平,直到24h后才回到原来的水平. BDNF的量分别是NT3和NGF的9和16倍,但NT- 4的表达在实验期间未见升高.作者还用一种抗 BDNF的抗体抑制FU248的作用,发现这种抗体对 于神经元存活没有作用.说明FU248至少通过影响 BDNF而发挥它的神经保护作用. C1 图1FU248分子结构 2.3体内一些重要蛋白质领域中神经营养物质的 发现 Velasco等_l9_报道在星形胶质细胞中加入白蛋 白,即从发育脑中提取的血清蛋白,可以诱导硬脂酰 辅酶9一去饱和酶和油酸合成限速酶,继而激活固醇 应答的元素结合蛋白一1(SREBP一1)而促成油酸的合 成.并且有体内实验证明小鼠脑部该变化的过程. 实验结果支持油酸的合成与小鼠脑发育的神经分化 相关的假设,油酸具有神经元营养作用.脑在出生 后的发育中通过激活SREBP-1和硬脂酰辅酶去饱和 酶的上调而使GAP一43表达. 促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)作为一种 重要的造血因子受到广泛重视.近年来研究发现, EPO也可在CNS中表达分布,并通过调节神经干细 胞的生长发育,以及抗神经元凋亡和神经营养等对 CNS起到保护作用.Csete等l20J认为外源性的EPO 在活体内是一个有效的NTF,在脑局部缺血动物模 型和中风病人中能起神经元保护作用.此外,EPO 能通过与特异性受体结合透过血脑屏障,这是许多 NTF所不具备的.因此,其l临床应用前景被看好. Sasaki等_2l_发现,半乳凝素.1为口.半乳糖苷结 合蛋白家族的一个成员,诱导星形胶质细胞的分化, 抑制星形胶质细胞的增殖.分化的星形胶质细胞在 很大程度上提高了BDNF的生成.End0j认为,半 乳凝素.1是影响星形胶质细胞的特效物质,可预防 CNS神经元的丢失,对保持脑功能非常重要.哺乳 动物内源性凝集素引起的神经保护作用是通过激活 星形胶质细胞来实现的,这可能是减少神经元丢失 的一个新机制,可在治疗神经退行性疾病中起作用. Kitagawa等]通过实验证明了该机制.在BDNF中 加入卵磷脂分子证明能提高前者在体内的生物学活 性. 近来的研究表明,卵磷脂化的BDNF(PC—BDNF) 比BDNF对神经前体细胞具有更高的亲和力. BDNF只是轻微地提高Mash.1,p35,68ku神经细丝 蛋白和TrkB受体的表达,而卵磷脂化的BDNF作用 却很明显.在持续激活p42/p44细胞外调控激酶之 后,卵磷脂化的BDNF同时也增加神经细丝蛋白的 水平,并且大大提高了TrkBIr~LNA基因的表达,因 此,以PCBDNF细胞移植治疗脊束损伤也就比 BDN哽加有效. 综上所述,NTF及其他具有神经营养作用的物质 很多且不断有新的发现,它们对神经细胞的增殖,分 化都起着不可忽视的作用,但是这些物质如何应用到 临床上还有不少问题尚待解决,如它们难以通过血脑 ForeignMedical&n嘏SectionofPharmacy2O06Dec;33(6) 屏障,确切的信号转导机制尚不十分清楚等.相信随 着人们对NTF及其他具有神经营养作用物质的深入 研究,这些问题最终将逐一被阐明.这类物质的临床 应用前景也将逐渐呈现出来,NIT及其他具有神经营 养作用的物质必将成为相关疾病治疗的有效物质,对 治疗CNS疾病更具有重要的指导意义. 参考文献 [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [1O] KnuselB,WindowJW,RosenthalA,eta1.Promotionofcentral eholinergicanddoparainergicneurondifferentiationbybrain—derived neurotmphicfactorbutnotneurotrophin3lJJ.ProcNatlAcadSci USA,1991,88(3):961—965. Bar&YA,EdgerD,ThoenenH.Pttrificationofanewneumtmphic fact0rfromnrutunalianbrai【l[J].EMBOJ,1982,1(5):549— 553. kIhr0ckJ,LottspeichF,HnhnA,eta1.Molecu'laccloningandex— pressionofbrain-derivedneurotmphicfactor[J].Nature,1989,341 (6238):149—152. FriexhnanB,KIei~ffeldD,LpNY,eta1.BDNFandNT-4/5exert neurotrophicinfluencesoninjm'edadultspinalmotorflenrefls[J].J Neura~ci,1995,l5(2):1044—1056. LinLF,DohertyDH,LileJD,eta/.GDNF:aglialcellline?tie— rivedneurotmphicfactorformldbraindoparnlnergieneumns~J].&f— eacte,1993,260(5111):1130—1132. WoodburyD,SehaarDG,RamakrishnallL,eta1.Novelstructureof thehumanGDNFgeneEJ].Brain胍,1998,803(1/2):95—104. MiyasakaN,MatsuokaI.Identificationofbasicfibmblastgrowthe factor-responsivegenesbymRNA—diffe,~ntialdisplayinanimmorta- lizednellralstemcelllinelJJ.Bid?Bull,2000,23(3): 349—351. ReynoldsBA,WeissS.Generationofneuronsandastrocytesfrom isolatedcellsoftheadultmarnamliancentralnervoussystem[J].& e//~'e,1992,255(5o52):1707—1710. MehzerH.HattonJD,SangUH.Celltype—specificdevelopmentof rodentcentralnervoussystemprogenitorcellsinculture[J].JNcu rosurg,1998,88(1):93—98. 金沈锐,秦旭华.红景天提取物对初老大鼠海马中神经牛长 因子和脑源性神经营养因子含量影响[J].中国中药杂志. 2004,29(5):480—481. 秦旭华.金沈锐,王建.定志小丸对老龄大鼠海马中冲经 生长因子和脑源性神经营养因子含量的影响[J:.中药药理 [12] [13] [14] [15] [16] [17] [I8] [19] [2O] [21] [22] [23] 与I临床,2001,17(6):7—8. 张如意,李林,张兰等.参乌胶囊对拟亨廷顿病大鼠行为 及脑内神经营养因子的影响[J].北京|}】医药大学, 2003.26(4):34—38. 李育臣,董玉娟,王建茹等.银杏叶提取物对脑缺血大鼠脑源 性神经营养因子的影响[J].中风与神经疾病杂志,2005.22 (1):54—56. 蒋麟.越鞠丸对慢性应激大鼠海马脑源性神经营养因子的 影响[J].中国临床康复,2005,9(28):138—140. 姚建华.李笑萍,杨逢春.中药Prr液对衰老小鼠大脑皮质,海 马BDNF的影响[J].中药药理与临床,2005,21(2):40—41. LiFQ,ChengXX,LiangXB,eta1.Neurotmphicandneumpmtec— tiveeffectsoftripchlorolide,anextractofChineseherbTdpteryglum wilfordiiHookF.ondopaminergieneuro,~IJ].脚Neurol,2003, 179(1):28—37. deFoubertG,CarneySL,RobinsonCS,eta1.Fluoxetine—induced changeinratbrainexpressionofbrain?derivedneurotmphiefactor variesdependingonlenglhoftreatment[JJ.Neuroscience,2004,128 (3):597—604. MatsumoloK,Yatr~notoK,KarasawaY,eta1.Possibleinvolve— mentofinductionofbrain-derivednem'otrophiefaetorintheneuropro— teetiveeffectofa5-phenylpyrimidinederivative[J].BiechemPhar— n~col,2003,66(6):1019—1023. VelaseoA.TabememA,MedinaJM.Roleofoleicacidasaneu rotrophicfactorissupportedinvivobytheexpressionofGAP-43sub— sequenttotheactivationofSREBP-Iandtheup—regulationof stearoyl-CoAdesaturaseduringpostnataldevelopmentofthebrain JJ.BrainRes,2003,977(1):103—111. CseteM,Rofb'iguezL,WilcoxM,eta1.Erythropoietinreceptorisex— pressedonadultratd0pneIcneuronsanderythropoietinisneu— rotrophieincultureddopaminergieneuroblasts[J].NeurosciLeu, 2OO4,359(1/2):124—126. SasakiT,HirabayashiJ,ManyaH.eta1.Galectin1inducesastm ,:ytedifferentiation,whichleadstoproductionofbrain—derivedneu— mtrophiefactor[J].Gtyeobiology,2OO4,14(4):357—363. EndoT.Glycansandglycan-bindingproteinsinbrain:galectin一1一in— dueedexpressionofneurotrophicfactorsinastrocytes[J].Curt Targets,2005,6(4):427—436. KitagawaA.NakayamaT,TakenagaM,eta/.Lecithinizedbrain- derivedncurotrophiefactorpromotesthedifferentiationofembryonic sterncellsinvitroandinvivo[J].BioehemBiophysResCommun, 2005.328(4):1051—1057 ,'心,,, 欢迎投稿 , 欢迎刊 0