呋喃并萘并吡喃酮的区域选择性合成及其光氧化反应

呋喃并萘并吡喃酮的区域选择性合成及其光氧化反应 呋喃并萘并吡喃酮的区域选择性合成及其 光氧化反应 第12卷第2期 1999年6月 四J『I轻化工学院 JOURNAL0FSICHUANINST不UTEOF LIGHTINDUs]YANDCHEMICALTECHNOLOGY ,南112No.2 Jm1.1999 呋喃并萘并吡喃酮的区域选择性 合成及其光氧化反应 苎塑, (四川轻化工学院材写磊;系自贡643033) 钱旭红V陶志福 (华东理工芙荸酉一研究所上海200237) S , cf 摘要:2,7-萘二酚为原料分别经三步反应合成了三个新型呋喃香豆素 类似物4,9,12. 所有目标化合物及其中间体的结构均经HHMR,MS,IR元素分桁充分表征.研究了化合物4和12 的光氧化反应,分离得到化合物12的光氧化产物18.’摹蓄幽丝l兰, 呋喃香豆素如补骨酯素困具有很强的光生物活性…已被广泛应用到光化疗(PUvA— therapy),分子生物学[3以及光活化农药等领域.近年还有报道可用于治疗人类免疫缺乏疾病 (AIDS)].尽管呋哺香豆素不失为性能优良的光化疗剂,但它可能引起红斑】,基因毒性口及皮肤 癌等副作用.一般认为,这些副作用是由于唳喃香豆素上两个活泼双键同时与DNA上的胸腺嘧啶 光环构生成双交链物所致[9】.为加强光成键性能和减少副作用,呋喃并萘并毗喃酮有望成为一个理 想的替代结构,它与呋喃香豆素相比,不仅具有更好的光物理和光生物特性,更重要的是改变了呋 哺环和吡喃环上的活泼双键间的空间结构[I,从而有可能消除其作为光敏药物时引起的副作用. 因此,呋喃并萘并吡喃酮较之呋喃香豆素可能在光敏医药,光敏农药及分子生物学等领域具有更好 的应用前景.本文将报道几种全新结构的呋喃并萘并吡喃酮衍生物的合成方法及其具有潜在意义的 光生物特性.鉴于呋喃香豆素可作为分子氧的光敏化剂n,它们与原 位产生的单线态氧反应可生 成生物活性物质[1,本文也对新型呋喃并萘并毗喃酮衍生物4和l2的单线态氧光化学反应进行了 研究,并充分表征了其光化学反应产物的结构. 1实验部分 数字熔点仪wIls一1型(上海),温度未经校正;阿一IR2Osx红外光谱仪或分光光度计7650(上海): HitaehiM80质谱仪及HP5989A质谱仪,EI源70ev:BrukerAM-300和BruekerwP—lOOsy核磁共 振仪;意大利MOD.1105型元素 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 仪;UV-265紫外可见分光光度计;PerkinElmerLS50荧光分 光光度计:2.7一萘二酚(东京化成);2,二溴丙烯按文献方法制各m]. 4一甲基一8一羟基萘井[2.3-b]吡11~-2-酮(1)和卜甲基-9-羟基萘并[2.1-b】毗喃一3一酮(2):将 16g(1O0.O0~o1)2.7-萘二酚和32mi(252.80~o1)乙酰乙酸乙酯混合,冰浴下,分次加入80%硫酸 12011.室温下搅拌反应24小时,反应液倾八400ml冰/水混合物中,过滤并水洗.干燥滤饼得1和2 的粗品混合物.将粗品溶于IO~NaOH水溶液.过滤除去不溶物.滤液用浓盐酸调节PH=I~2.过滤,水 洗滤饼并干燥,冰醋酸重结晶得9.7g化合物1;波液静置过夜.过滤,水洗滤饼并干燥.冰醋酸重结 晶得6.5g化合物2.两种异构体的总收率为 71.5%.1:.HNMR(DMS0-dBl300~Iz)62.48(d.J=3.1Hz. 收稿日期:1999—03—12 第一柞者:舅32岁壤士讲师 , I R(KBr): 3400—31O0(oH),1690,1625,1571,1485,1454,1442.1340.1240,1188,11 46,1068,900, 872cm, UV(ethano1)…(1oge)232(4.534),280(4.1l2),289(4.136),356(4059). FL(ethano1)–477nt~2:HNMR(DMSO—d6,300P~Hz)62.86(s3H,1一 CH3),6.41(s,1H,2H), 714(dd,JA8.?Hz,57(3985).FL(ethano1)?rim. 4一甲基-8-[(2溴烯丙)氧基】萘并[2,3-b]吡晡一2一酮(3):将 0.693g(3.07~o1)化合物l, 1280g(9.28~o1)无水碳酸钾,1.530g(7.65~mo1)2,3一二溴丙烯及50ml 干燥丁酮混合.回流反应 9小时,冷却,过滤除去无机盐,滤液浓缩至15ml左右,加入10l水,过滤, 滤饼用甲醇重结 晶得0.568g化合物3,收率537%,m.P.170.4, 170.5~C.HN~IIt(CDC1,300~z)62.54(d,J=1.OHz, 3H,4一 C),480(d,J=1.4ttz,2tt,2CH2-),5.75(dd,J=1.OHz,J=2..Hz,1H,=tit),6O7{d, J=1.8Hz,1H,=c),6.3l(d,J=1.OHz,1H,3-H),7.13(d,JB–2.5ttz,1H,9一 H),721(dd,J=9.OHz, J .5Hz1H7-It),7.60(s,1H,10H),7.86(d,J:9.Oilz,lH,6一H),8.O_4,9一二 甲基呋喃并[2’,3’:7.8]萘并[2.3-b]毗喃一2_酮(4):将0.300g(0.87~o1)化 合物3 溶于7mlN,N-二乙基苯胺,回流反应29小时,冷却过滤,滤饼分别用 10~C1和水洗涤,干燥得粗 品,TIC展开,展开剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂.收集黄色带,得 94r~g化合物4,收率37.6%, m.p245.7~245.9”C1HNMR(CI)e13,300Ntz)62.57(d,J=O.9Hz,3tt,4-caa),2.58(s,3H,9-cH~), 6.33(d,J=o.9Hz,1H,3-H),6.86(s,州,10一 H),7.61(d,J=8.9Hz,1H,7-H),7.72(d,J=8.9Hz, lH,6一H),7.88(s,lH,1卜H),8.15(s,1H,5-Hjpp?.l3CNMr(cDc13.loONfz)614.24,I8.77, 102.O0,l09.12,112.57,Il5O0,118.34,123.71,124.46,l25.73,126,93,129.2 3,150.64. 152.19+【2,l-b】毗喃.3.酮(6):制备方法与3的相同.73,6%,m.p.115.7, 116.6?.HNMIt(CDC1_IJ300MHz)62.92(s3H.卜 CH),4.81(t,J=1.2Hzand1.5Hz,2H,2’C儿), 574(dd,J=1.OHzand1.1Hz,1H,=c),6.03(d,J=2.OHz, 州,=c),6.36(d,J=o.8Hz,1H, 2H)?7.24(dd,9.OBz,2.3Hz,州,8一H),7.35(d,J=8.8Hz,州,5一H9).FL(ethano1) 432n~.c17H【3BrO3:计算值,C59.15,B3.8O;实测值,C59.14,H3.81. 4一甲基一8_[(2氧杂r_3’一丁基)氧]萘并[2,3_b]毗喃一2_酮(8):将1.947g(8.615m珥o1)化台物1, 2.4g(17.39~o1)无水碳酸钾,2.3ml(22.77mo1)3一氯一2一丁酮和50?l干燥丁酮混合,回流反应l8 小时,冷却过滤,浓缩滤液至15ml左右,倾入150ml水中,过滤得粗品,无水乙醇重结晶得1,342(4.216). FL(ethano1)–464nm.C】8tt1604:计算值,C72.96,H5.44;实测值,C72.87,tt5.45. 2H_4.9,1O-三甲基呋喃并[2’.3’:7,8]萘并[2,3一b】毗喃一2一酮(9):将0.?5g(2.53mmo1)化合物8 溶于20?l四氯化碳中,再滴加15~1三氯氧磷,滴毕,回流反应5小时,冷却,将反应液倾入20Oral 冰/水混合物中,过氯,得固体粗品,柱层析,石油醚/乙酸乙酯(3:1)淋洗,I~f=O.421,得黄色固 体产物0.359g,收率5O.9%,m.P.287.6~288.1?.HNMR(CDCI3,300,~litz)62.42(s,31]r10一c}f3), 2.48(s,3tt,9-CH),2.50(d,j=o.9ttz,3tf,4~Ctt3),6.27(d,j=o.9ttz,lit,3-tt),7.5l( d,J=8.9Hz, lH,7一H),7.64(d,J=8.9Hz,lH,6一H),8O9(s,lH,l1一 H),8.16(s,lit,5-H)ppm.临(EI,?Oev), ? /z(%):279(2O.0)[1].278(100)LM]IR(KRr):l710,1628,1472,1440,l406,l39 0,1280, 12l0,890c~.cIH】{03:计算值,C77.68,H5.O7;实测值,c77.52,H5.06.? 1一甲基一9一[(2氧杂一3’一丁基)氧】萘并[2,1-b】吡喃一酮(11):制备方法与8的相同.收率 809%?.P.189.3,l894?.HNMR(CDCl30ON’z)61.6l(d,J=.9一三甲基 呋喃并[3’,2’:6.7】萘并【2.1_b]吡喃一3一酮(12):将0.523g(1.77mmo1)化台物 11与20M多聚磷酸混合搅拌均匀,于140?反应4小时,冷至室温, 将反应液倾入150~1冰/水混 台物中,搅拌5分钟后抽滤,滤饼用水洗至中性,干燥得粗品,TLC展开,收集黄色带,得0.226g 产物.收率 46%,in.P.228.4?228.5”C.HNMR(cDcl300~tz)62.26(s,3tt,8-cH),2.47(s,3H, 9一c),2.98(s,3H,卜C),6.37(s,lH,2一H),7.39(d,9.1Hz,1H,5一 H),7.88(s,1H,l1一H), 8.05(d,J=9.1Hz,lit,6一H】,8.54(s,1H,7一 H)ppm.”CNMR(CDC1.1..MHz)6795,l2.13,26.47, 104.76,109.19,114,36,1l5.82,115.86,118.07,118.11,127.02,127.92,130.57,133.96, l53.75,l54.3O,l60.6O,175.58pp~MS(EI.?Oev),m/z(%):279(21.2)[M+1],278(100)[, 250(67.4).IR(KBr):2930,2860,l720.1650,1525,l456,1432,1382,1364,1276,1202, l176,1060,924,875,850c~’..uV(ethano1)…(1og)202(4.132).240(4.515),301(4.356). 340(3.958),368(3.884).FL(ethano1)–462nm.Cl8HI403:计算 值,c77.68,H5.07;实测值, C77.78,1t5.08. 4一甲基-8-[(2’-氧杂一3丙基)氧]萘并[2,3-b]吡喃一2一酮(14):将 l_435g(6.35mmo1)化合物1, 2.Og(14.49~o1)无水碳酸钾,2.Ozl(25.12?m01)氯丙酮及50M干燥丁 酮混合,回流反应18小时, 过滤,滤液浓缩至10ml左右,加入15l水,过滤得粗品,无水乙醇重结晶 得1.107g化合物14, 收率61.8%.m.P.195.2,197.2? HN~tlt(cDcl3.30oMHz)62.35(s,3H,COCH),2.54(d,J=1.Ottz, 3H,4一c),4.72(s,2H,2’-It),6.31(d,_ 丁:l_oHz,lit,3-It),7.02(d,JB–2.4ttz1H,9-H), 725(dd,J=9.1Hz,J蛐=2.41tz,1H,?-H)7.58(s.1H.10一H),7.88(d,–9.1Hz,1H,6一H), 8.O3(s,1H,5一H)PPZ.}IS(EI,70ev),m/z(%):283(26.6)[M+1],282(IO0)[,239(61.5),211(3 9.5), 209(39.4)uV(ethano1)一(1og)233(4.775),276(4.345),285(4.a75),342(4.244). FL(ethano1)=463n~.C17{04:计算值,C72.33,H5.O0:实测值,C72,10,H4.98. 1一甲基_9一[(2”-氧杂一3’_丙基)氧】萘并[2,1一b]吡喃一3一酮(15):制备方法基一B_亚甲基呋喃并[3’.2’:6.7]萘并[2,1-b】毗喃一3一酮(18):取 50rag(0.18retoo1)化台物12溶于40ml二氯甲烷中,加入5mg四苯基卟吩(TPP),在一3O?,一IO’C下.使 氧气流缓缓通过反应液,同时用钠灯(IOOW)外照射,90分钟后停止反应,抽干溶剂,用三氯甲烷/石油 醚(30,6O?)混合溶剂重结晶,得氧化产物(18)llmg,收率19.7%,m.P.145,146?.IH NMR(CDCI3.300MHz)61.79(s3H,10一cH,2.89(s3H,卜吲3),5.56(s,lH=cHj,6.01(s 1H,=CHb),6.33(s,lH,2一H),7.31(d,J:8.8HZ1H,5-H),7.89(d,7--8.8Hz, 坩,6-H),7.93(s Hll—H)7.99(s,1H,OOH),8.57(s,1H,7一H)ppm.MS(EI70ev),m/z(%):310(6.2)[砌, 292(24.5) 【OJ,268(100)225(45.0).IR(Nujo1):3388(OOH),1722(sh),1703(sh),1639, 1554,1164,1078,958,891cm-1.HR峪,Ct7H1’o4:计算值=310.08412,实测值=310.0841. 2结果与讨论 21台成讨论 2,7-萘二酚与乙酰乙酸乙酯在80%的硫酸介质中发生Pechmann缩合反应【141,得到比例为3:2的 两种同分异构体1和2,总收率71%.虽然这两个反应已有过研究],但由于两种物质的分子极性 差异很小,在通常的溶剂中溶解性差而未能分离提纯.本研究首次采用调节PH值和冰醋酸重结晶的 方法.成功地分离提纯了这两种异构体,这对开展萘并毗喃酮的研究具有重要意义]. 在碱性条件下,羟基萘井吡喃酮1或2与相应的有机卤化物反应,可以方便地得到多种醚类中间 体(表1),实验表明,对于相同的卤化物,化合物2与之反应更为容易. 表1醚类中间体的台成 硅共主塑壁羟基蒙井堕堕酮有机卤化物’溶剂强度(?)—_ii不靡c 54 74 73 B1 62 74 丙酮 丙酮 丁酮 丁酮 丁酮 丙酮 60 6O 90 90 90 化合物8和118在三氯氧磷 中脱水环构得高收率的主产物 9.在TIC上还发现了另一产 物可能是异构体10,但没 能得到确证(图2).中间体11 在多聚磷酸(PPA)中脱水环构 得高收率的化合物12.同样, 在TIC上还发现了另一产物, 可能是异构体13,化合物13 不稳定,无法分离提纯.另外. 中间体1和2分别与氯丙酮反 应得化合物14和15,14和15 在POCI3或PPA中反应,收率 都非常低难以分离纯化. 十 .,,(:哲567 幽l 第12卷第2期范明才:呋喃并萘并毗哺酮的区域选择性合成及其光 氧化反应 两个新化合物4和12的光 氧化反应如图3.以四苯卟吩(TPP) 作光敏剂,将化合物12在一3O?, 一 】O?下进行光氧化,得到结构 稳定的烯丙基羟基过氧化物18. 在相同条件下,对化合物4进行 光氧化,得到的产物很复杂,将 复杂的产物经HHMR和Ms谱测 定显示,其主产物为化合物19 而未测到化合物2O. 22光谱讨论 本文合成的三个目标化合物 4,9和l2及其中间体均属新化 台物,其结构均经HNMR,MS, IR,元素分析确证.在IR中, 均在1690~1720c=-范围内有吡 喃环上羰基的吸收,163O, 1380cm-范围内均有芳环双键吸 收.萘环上取代基的变化,对IR 吸收有一定影响,取代基的吸电 子能力越强,则相应吸收移向高 波数区,以吡喃环上羰基吸收为 例,化合物1的一OH为强给电子 基,其u在】69O,而化台 物8的CH3COCH(CH3)O一给电子能 力相对较弱,其u在1720c=,. 在HNMR中,萘环质子吸收在 7.00,8.50ppm之间,一般来说, 其化学位移及偶合常数随萘环上 取代基的不同而变化.吡喃环上 3一H的化学位移一般在6.4ppm左 右,4一cH的6在2.60pp=左右, 而且3一H与4一cm质子之间有明 2-CH3CHC=COC~ K2c0a.Butanone H3C ‘~ 群12 帮17 02.TPP.hv 圈2 一{H0OH 1926 圈3 显的远程偶台,j=1.JHz左右在质谱分析中,各化合物均有明显的分子离子峰,其裂解方式与香 豆素化合物相似m各化合物的详细光谱数据见实验部分. 3结论 本研究发现了一种非常实用的以27-萘二酚为原料,经Pechmann缩合,得两种区域异构羟基 蔡并吡喃酮,并采用极为简单的方法将它们分离提纯以羟基萘并吡 喃酮为原料首次合成出三个 角型呋喃并萘并吡哺酮衍生物4,9和12,并研究了4和12的光化学反应.制备衍生物的方法.这 种具有生物学意义的萘并吡哺酮角型衍生物有望作为一种新型的 单官能团角型香豆素衍生物的替代 物. 四川轻化工学院999年6月 参考文献 KanneD,StraubK,HealstEJ,etalJAmChemSoc】982.】04:6754 DallAlnicoR,ZacchelloG.HealdPRecentiProgressiinMedicinal99】.82:294 WangZ.RanaTMJAmChemSoc】995.】17:5438 HeitzRJ,DounumKRLight--activatedPesticides,ACSSymposiumSeries. 1987339 GoupilJJFrerichPatent2..1,698270994 SternaR,LairdN,MelskiJetalN+En#JMed_1984,31O1】56 RorltoG,T毗hK,GasparS,CsikGJ+PhotochemPhotobiol,BBmI_]992.12:9 SternRZielenS,Parr~hJAJInvestDerrnatoll98278】47 AverbeckDMumtRes1985.15l:217 Adamw_QianX,Soha-MoellerCRJOrgChem.1993,58:3769 MiddenWRInPsoralenDNAPhotobio]ogyGasparro,FPEdcRcPress, :BocaRaton,FL,1988,2(4):27 SauterM,AdamWAccChem.Res】995,28:289 WindholzMTkMerkIndex,MerkandCo.Inc:RahwayNewJersey, 1988,】]也ed..3009 AuterhoffH.LoehrWArchPhamI卯1.304:507 w0ItbeisOSMonatsh_Chem.1卯8.109:1413 LangmuirME,YangJRMousaaAM,etalTetrahedmnLettl99536:3989 Clai辩nL.BetDtsch.ChemGes19l2:3l57,45 VenugopalanB,BalasubramanianKKHeterocycles1985.23:8】 丛蒲珠编着.质谱学在天然有机化合物中的应用.北京:科学出版 社,1987.544 RegioselectiveSynthesisandPhotooxygenationsofFuronaphthopyrones FanMingcai (MaterialandChemicalEngineeringDepartmentSichuanInstituteofLightInd&ChemTechZigong643033) QXuhongTaoZh (InstituteofPesticides&PharmaceuticalsEastChinaUniversityofScience&TechnologyShanghai200237) Abstract:Threeangularfuronaphthopyrones4, 9,12areregioselectivelysynthesizedstarringfrom2. 7. naphthalenediolinthreesteps.Slructuresofobjeetivecompoundsandtheirprecursor$arefelly characterizedby’HNM1LMS,IR,andelementalanalysisThephotooxygenationsof4, 12areinvestigated andahydroperoxide18isisolatedandfullycharacterized KeyWords:naphthopyrone:synthesis;photooxygenation {{0l23456789 】234567891】111ll1