脊髓损伤的药物治疗

脊髓损伤的药物治疗 徐州市中心医院 拾坤 【疾病概述】 脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)可发生在任何年龄，以20岁到49岁青壮年男性居多。交通事故伤、坠落伤及暴力损伤是主要原因。美国每年有10000新发病例，每年为此花费超过60亿美元。据估计，全世界每年新发生脊髓损伤约50万人，而截瘫患者将达到250万人，给社会和个人造成了沉重负担。脊髓损伤曾被称为“不可治愈的疾病”，随着现代科技的进步和医学的发展，脊髓损伤患者的死亡率从20世纪初期的50%左右降低到目前的6%，但脊髓损伤后神经功能的恢复程度仍不令人满意。 【病理生理】 脊髓损伤由原发性损伤和继发性损伤组成，原发性损伤是由撞击、切割、出血压迫等机械外力导致的组织损伤，一般为不可逆损伤；继发性损伤是在脊髓原 发性损伤的基础上由水肿、炎症反应、钙超载、缺血-再灌注等病理生理过程导致的组织的损害，这种损害在原发伤之后继续发展几天至几个月，多具可逆性及可调控性，对其控制水平直接影响到最终脊髓功能恢复程度。 【治疗】 对于脊髓损伤患者，除及时有效地稳定脊柱、解除脊髓压迫等治疗以外，早期予以有效的药物治疗也不可忽视，脊髓损伤后的药物治疗目的主要是1、减少脊髓损伤后早期创伤、炎症等的有害作用；2、对脊髓再生的促进并阻止抑制因子的影响；3、支持轴突再生并促进其与靶器官的联系等。当前基因治疗已成为研究的热点，但要真正应用于临床还需很长时间，所以对保护脊髓、减少脊髓继发性损害的一些现有的药物仍应引起大家重视。 【治疗药物】 一、类固醇类 1、甲基强地松龙（methylprednisolone，MP，甲强龙） 甲强龙是一种合成的中效糖皮质激素，其抗炎作用是氢化可的松的5倍，血浆半衰期为2.5小时，甲强龙由于临床用量不同而表现出不同的临床作用，其作为常规药物用于治疗脊髓损伤病人始于上世纪，是唯一被美国联邦食品药品管理局（Food Drug Administration，FDA）批准的脊髓损伤治疗药物。 继1979年美国国家急性脊髓损伤研究第一次研究（National Acute Spinal Cord Injury StubyⅠ，NASCISⅠ）确定甲强龙治疗急性脊髓损（Acute Spinal Cord Injury Stuby，ASCI）伤有效以来，1990年美国第2次全国急性脊髓损伤研究(NASCISⅡ)对487名脊髓损伤患者随机分为3组，并分别予以甲强龙，纳洛酮，安慰剂治疗，并于6个月、1年进行运动及感觉评定，研究表明: 对于完全脊髓损伤和较重不完全损伤的患者，8小时内应用甲强龙冲击治疗效果优于延误治疗者，且冲击治疗组较纳洛酮组和安慰剂组其运动和感觉功能都有显著恢复，且不增加发病率及致死率。1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCISⅢ)在以往研究的基础上对MP的冲击治疗量以及维持量进行分组，研究显示对于损伤后3-8小时的患者接受激素治疗的急性脊髓损害患者，使用大剂量激素冲击治疗后持续静脉滴注至48小时，可使患者的运动功能得到更好的恢复。美国脊髓损伤协会（ASIA）已经将MP列为脊髓损伤后的常规治疗。Fehlings综合分析NASCIS的研究结果，将MP治疗指征和用法归纳如下：①发生非穿透性急性脊髓损伤3小时内，第1小时用药30mg/kg，随后每小时5.4mg/kg，治疗24小时；②发生非穿透性急性脊髓损伤 3-8小时，第1小时用药30mg/kg，随后每小时5.4 mg/kg，治疗48小时；③发生非穿透性急性脊髓损伤超过 8小时，禁止使用MP治疗；④穿透性急性脊髓损伤时禁止使用MP治疗。该治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 在全球逐渐得到推广，已成为脊髓损伤后药物治疗的标准参考方案。 MP通过影响多种继发性损伤的发生机制来阻止继发性损伤的发生和发展，其作用主要有：（1）抗氧化作用：MP能减少脊髓损伤后局部维生素C(还原型)含量的下降，阻断前列腺素F(PGF)等介导的脊髓损伤后脂质过氧化物、氧自由基形成，保护受伤脊髓；（2）改善局部血流供应：抑制脉管源性水肿，增强中枢前列腺素活性，增加脊髓血流量，改善创伤后脊髓缺血。（3）抗炎作用：通过抑制主要炎性转录因子的活化，减少炎性产物及肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-1β、IL-1α等的生成，抑制炎症介质释放，减少中性粒细胞和巨噬细胞聚集。（4）促进脊髓冲动的产生和传导：增强创伤后脊髓组织Na+-K+-ATP酶活性，增大静息电位和脊髓运动纤维的兴奋性，增强脊髓神经元兴奋能力。（5）解除钙超载及膜稳定性：防止损伤脊髓组织丢失钾离子和促进细胞外钙离子逆转进入细胞内，保护细胞膜，稳定溶酶体膜，抑制垂体内啡肽释放，保持神经细胞的通透性，防止锌的丢失。（6）抑制损伤组织内儿茶酚胺的代谢与聚集，对脊髓白质有显著的稳定作用。（7）免疫抑制作用。 除激素治疗本身的并发症比如：伤口延迟愈合，糖尿病并发症出现以及感染性肺炎等，MP大剂量冲击疗法会增加肺炎，褥疮，胃溃疡出血，深静脉血栓形成的风险，所以严格的计量控制和时间控制相当重要，急性损伤8小时之内使用可以抑制脂质过氧化，如果超过8小时时间窗反而因组织过氧化脂质的清理，加剧过氧化损伤，此时禁用MP冲击治疗，且MP的系统效应强大，所以通常不适用于多发伤患者。随着对脊髓损伤认识的进步，寻找新的具有神经保持作用而副反应少的药物将会使急性脊髓损伤的治疗更加有效。 2、21-氨基类固醇（U74006F） 21-氨基类固醇（U74006F），商品名Tirilazad，是一种人工新合成的非糖皮质激素药物，为强烈的脂质过氧化抑制剂，可作为糖皮质激素的替代品；U74006F不良反应和并发症的发生率显著低于糖皮质激素。实验研究证明U74006F可稳定细胞膜和改善因氧自由基、脂质过氧化产生的创伤后脊髓血流下降，促进神经功能恢复。临床研究证实，患者在伤后24 h内使用U74006F可促进运动功能恢复，这种复合物已证明对脊髓创伤和脑缺血有效。具有极强的抗脂质过氧化作用，大大超过了MP，还可清除自由基，且无糖皮质激素的其他副作用。1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS Ⅲ)结果 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ，U74006F静脉内每6h使用25mg/kg大剂量冲击并维持48 h，其疗效等同于MP，且潜在的副作用较小。并有报道U74006F对急性脊髓损伤恢复期(9天)的神经功能也有恢复作用。 二、神经节苷酯(ganglioside，Gg) Gg是一种广泛存在于哺乳类动物细胞膜上含唾液酸的糖鞘脂，占细胞膜总脂类的5％～10％，在中枢神经系统外层细胞膜有较高的浓度，尤其在突触区含量特别高。目前从哺乳类动物细胞膜上提取的Gg有70余种，用于脊髓损伤治疗大多是从牛脑中提取出的单唾液酸四己糖神经节苷脂（Monosialotetrahexosyl ganglioside，GM-1），外源性GM-1能通过血脑屏障，并在神经损伤区域浓度最高，对神经细胞有高度亲和力，具有稳定细胞膜的功能，GM-1广泛用于神经系统退行性病变的治疗，也是目前治疗ASCI较为广泛的药物之一。 Geisler等在34例急性脊髓外伤患者中对GM-1的疗效进行了评价，患者随机分为2组，治疗组给予GM-1 100 mg/d，疗程为18～32d，对照组在相同时间接受安慰剂治疗，采用Franke1分级判断损伤平面以下运动感觉功能，采用ASIA评分判断受累肌肉功能情况。1年后随访发现，GM-1能显著改善Franke1分级和ASIA评分，从而证实GM-1可促进脊髓损伤后神经功能恢复和生活质量的改善。国外已经广泛应用GM-1于临床进行脊髓损伤的治疗，并认为是继MP之后，又一有肯定疗效的药物。 GM-1作用机制目前仍不明确。应用神经节苷酯能促进各种脑损伤和脊髓损伤后功能的恢复，减少损伤组织的继发性伤害，促进未损伤组织恢复功能，推测其机制可能主要通过：1、对兴奋性氨基酸毒性作用的拮抗；2、保护细胞膜 Na+-K+ ATP酶和 Ca2+-ATP酶活性，纠正离子失衡，防止细胞水肿；3、抑制脂质过氧化反应，减少氧自由基对细胞膜的损害，并能防止细胞内钙离子的聚积；4、外源性GM-1可通过血脑屏障直接嵌入受损神经细胞膜中进行修复；5、与多种神经生长因子之间相互促进作用；6、通过对细胞凋亡的阻断来发挥保护作用。 部分学者认为GM-1无法阻止继发性损伤的进程，对急性脊髓损伤没有作用，其改善神经功能的作用主要是促进神经轴突和树突增生生成侧突，阻止神经逆行和顺行性变性，减少损伤细胞体的死亡，从而促进神经功能恢复。研究认为GM-1一般在损伤后48小时给药，平均持续26天。目前神经节苷酯治疗ASCI虽已在临床开展，但由于其机制仍不明确，研究仍在继续。 三、神经营养因子（neurotrophic factor，NTFs） 神经营养因子是一类对神经元存活、生长有维持作用的多肽类生长因子，最初是从蛇毒中提取，能有效促进和维持神经细胞生长、生存、分化和执行功能。神经营养因子的成员主要包括神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factors ，BDNF )、神经营养素Ⅲ（Neurotrophines-3 ，NT-3 )、神经营养素IV(Neurotro-phines-4，NT-4 )和胶质细胞源性神经营养因子(Glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF ) 等十余种多肽生长因子。这些多肽生长因子不仅与神经细胞的生长、发育、分化及功能维持有密切关系 ，而且在神经元受损时，可保护其存活，促进其生长，故在脊髓损伤后神经组织修复过程中的治疗作用越来越受到重视。 研究表明在动物模型中应用神经营养因子治疗脊髓损伤，能够防止脊髓红核神经元萎缩，增强皮质脊髓束发芽和促进红核脊髓神经通路的再生；BDNF和NT-3均能阻止因轴突切断而损伤的成年大鼠红核脊髓束细胞死亡，BDNF和NT-3也能解救濒死的神经元，促进轴索再生；在伤后5～8 h内应用BDNF或NT-3可显著提高神经元的存活率。联合应用BDNF和NT-3可使移植的神经细胞完全存活和减少神经元凋亡。 虽然神经营养因子家族对脊髓损伤后修复有一定疗效，但由于都是蛋白质分子，不能通过血脑（脊髓）屏障，或需要很长时间才能释放到中枢神经系统而使其难以推广，目前主要通过转基因技术或者局部刺激的方法使神经营养因子作用于脊髓损伤部位。 1、利用基因转移技术：利用基因修饰细胞如成纤维细胞和星形胶质细胞，使它们能够分泌神经营养因子，然后将这些细胞注射或用胶原基质包埋移植到中枢神经系统。这一技术的应用可以增加损伤脊髓NGF水平，促进感觉、运动和去甲肾上腺素能神经纤维的生长。 2、通过局部刺激:国内使用电针治疗脊髓损伤在实验动物与临床研究已经取得了一定的进展。电针治疗急性脊髓损伤大鼠并观察脊髓组织神经生长因子及其受体TrkA的变化，电针治疗组神经生长因子及其受体的表达以及TrkA阳性细胞数均较对照组高，并且治疗组大鼠的行为功能恢复较对照组好。说明电促进神经再生。但其机制尚不明确。 脊髓损伤后，无论是给予外源性的NTF还是利用各种措施促进的内源性NTF的表达，均对实验动物的运动和感觉神经功能的恢复有一定的促进作用。但由于脊髓损伤后的病理变化是错综复杂的，而基因转移技术尚不成熟，单纯应用NTF的效果又有限，因此如何应用科学的手段使NTF与其他方法联合应用，正成为目前的重要研究方向。  四、鸦片类拮抗剂 纳洛酮(naloxone) 又名丙烯吗啡，为羟二氢吗啡酮衍生物。其化学结构与吗啡类似，是特异的吗啡受体拮抗剂，对阿片样物质及内源性阿片样物质、内啡肽、脑啡肽有特异性拮抗作用。