皮肤下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴与创面愈合

皮肤下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴与创面愈合 医学综述2010年7月第l6卷第l4期MedicalRecapitulate,Jul2010,Vo1.16,No.14 皮肤下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴与创面愈合 ? 2081? 鳇锄爨学 刘思隽(综述),谢有富(审校) (暨南大学附属广州市红十字会医院烧伤整形外科,广州510220) 中图分类号:PO64.5文献标识码:A文章编号:1006—2084(2010)14-2081-04 摘要:下丘脑-垂体一肾上腺皮质(HPA)轴是机体应激过程中主要的神经一内分泌调节系统之 一 .皮肤作为人体的最大器官,被证实也具有与中枢HPA轴相似的外周神经一内分泌调节功能. 在皮肤组织中,促肾上腺皮质释放激素,促肾上腺皮质释放激素受体和促前阿片黑素细胞皮质激 素的基因 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达和糖皮质激素均可被检查到.多项实验提示,HPA轴相应的激素在皮肤应急过程 中起重要作用,并由此推论其对皮肤损伤,感染或免疫失调所激发的 创面愈合过程有调节作用. 关键词:下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴;促肾上腺皮质释放激素;糖皮 质激素;创面愈合 WoundHealingandtheHypothalamo-Pituitary-AdrenalAxisintheSkinU5un,XIEM. (DepartmentofPlasticandBurnings,y,GuangzhouRedCrossHospitalAffiliatedtoJinanUniversity, Guangzhou510220,China) Abstract:Theexpressestheelementsofthehypothalamo-pituitary—adrenal (HPA)axiswasoneofthe mainnerve—endocrineregulationsystemsintheprocessofphysicalstress.Kinasthebiggestorgane,hasal— SObeenpmventohaveragulatingfunctionofperipheralnerve—endocinewh ichsimilartotheHPA.Theex— pressionoftheelementsincludingcorticotrophinreleasinghormone,thecorticotrophinreleasinghormone receptors,pro—opjomelan0coItandglucocortieoidsproductioncanbedetected.Multiplestudieshave shownthattheexpressionoftheelementsoftheHPAaxisintheskinrepresentsoneoftheimportantcom— ponentsofthelocalresponsetocutaneousstress.Accordingtothesefindings,a nassumptionhasbeena— risedthatthecapabilityoftheelementsoftheHPAaxisexpressedbyskinmayc ontributetothewound healingprogramstimulatedbycutaneousstress,suchasskininjury,infection, orimmunedestruction. Keywords:Hypothalamo—pituitary—adrenalaxis;Corticotrophinreleasi nghormone;Glucocorticoids; Woundhealing 皮肤作为人体最大的器官,能缓解及保护机体 免受外环境的各种刺激损害,维持内环境与外界相 对稳态的功能已被广泛认识.近年来,多方面的研 究已证实皮肤还具有与下丘脑一垂体.肾上腺皮质 (hypothalamo—pituitary—adrenal,HPA)轴相似的神经内 分泌功能;并能组成具有特异性的,功能运作良好 的,与中枢HPA轴相似的反馈调节回路….另外, 皮肤作为外分泌器官,与中枢应激系统是紧密相连 的J.当皮肤屏障结构因创伤,炎症或者免疫低下 等原因遭到破坏时,机体的快速修复回路将会被激 活,开始愈合过程.这涉及了细胞的增殖,迁移,分 化等细胞生物学行为,同时也包含细胞内外物质的 代,基因的启动和调控等一系列生物化学和分子 生物学反应.而促肾上腺皮质释放激素(corticotro— phinreleasinghormone,CRH),促前阿片黑素细胞皮 质激素(pro一叩iomelanocortin,POMC)的水解产物,促 肾上腺皮质激素(adreno—cortico—tropic.hormone, ACTH)和糖皮质激素(glucocorticoids,GC)也被证实 对部分参与愈合过程的细胞和细胞因子有抑制或促 进作用. 基金项目:广州市卫生局重点项目(2009一ZDi.12) 1HPA轴在皮肤的表达 当机体受到刺激后,将会 产生非特异性的适应反应. 其中,中枢HPA轴在对应各种 急性和慢性持续性刺激的应 激反应中发挥着核心作用. 应激信号沿中枢到达下丘脑 时,会引起CRH的分泌,继而 诱导垂体的POMC的水解产 物——AcTH的分泌.ACTH 通过内分泌旁路诱导肾上腺 皮质的GC的分泌,其中人类 主要分泌皮质醇,而啮齿动物 则分泌皮质酮.这些类固醇 能降低应激源的活性,调节适 当的机体反应,还有强大的抗炎性反应效果.同时, 还能通过负反馈旁路调控CRH和POMC肽类的 合成. 多年的研究表明,内分泌应激反应不一定需经 过中枢神经系统的调控,在外周组织也可产生中枢 HPA轴的激素和受体,而且具有相似的内分泌反馈 调节机制j.哺乳类动物的皮肤具有上述特性1I2j. 在体外培养的正常或恶性的人类黑素细胞,其细胞 膜表面的促肾上腺皮质释放激素受体1(CRHrecep— tor一1,CRH—R1)与CRH结合后,会诱导环磷酸腺苷 (cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)的积聚, POMC基因表达并合成ACTHJ.CRH和ACTH均 能促进皮质酮和皮质醇合成;但是,令POMC基因沉 默后,CRH的功效将会被抹除J.这提示CRH并非 直接诱导皮质醇的合成,而是通过POMC的水解产 物ACTH来介导.在人类真皮成纤维细胞也有与 上述相似的试验结果_4J.CRH能激起ACTH的合成 和分泌,同时二者都能激起皮质酮而不是皮质醇的 合成,不过ACTH的功效要比CRH高出100倍,这也 提示CRH可能是通过ACTH来促进皮质酮的合 成4J.在体外培养的正常人头皮毛囊中,CRH或 ? 2082?医学综述2010年7月第16卷第14期MedicalRecapitulate,Jul2010,Vo1.16,No.14 ACTH可激起皮质醇在外毛根鞘的角质形成细胞处 积聚,并在培养基内分泌.使用氢化可的松可下 调该处CRH.R1的表达水平J.上述实验结果提 示,皮肤存在与中枢的HPA轴极为相似的反馈调控 回路. 1.1皮肤中的CRH 1.1.1CRH在皮肤的表达CRH及其相关肽类 urocortinI一?在脑组织以外的组织中均有广泛表达, 但其水平低于中枢神经系统.这些组织包括生殖, 免疫,消化系统和皮肤.与中枢神经系统一样,CRH 基因在外周组织的表达也受到某些相关因素的调 节_6.其中,糖皮质激素可抑制CRH基因的表达; 而前列腺素,表皮生长因子,一氧化碳和血小板衍生 生长因子可促进CRH的合成,一氧化氮和孕酮则对 CRH的分泌有抑制作用J.在皮肤,CRH与其相关 肽类的合成与物种和解剖部位有关,而且也受紫外 线和毛发的生长周期等因素的调控?’. 在正常的人类皮肤组织中,通过反相高效液相 色谱法和质量光谱测定法可 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 到CRH和urocortin I的基因表达,以及相应肽的合成.在表皮层和真 皮层中,正常人类成纤维细胞,皮脂细胞和肥大细胞 以及正常和恶性的人类角质形成细胞与黑素细胞均 有这些肽类的合成.通过免疫细胞化学技术还证 实,这些肽类在生理和病理状态下的表皮,真皮和附 件都有表达.另外,在体外培养实验中,正常以及恶 性的人表皮黑素细胞和角质形成细胞,正常的人真 皮成纤维细胞和皮下脂肪组织均能检测到urocortin ?的mRNA表达.虽然,只有在啮齿动物的皮肤才 能检测到urocortin1I的合成.上述均提示了皮肤组 织具有合成这些肽类以供局部使用的功能. 1.1.2CRH的受体CRH必须通过与细胞膜表面 的受体结合后,在cAMP,三磷酸肌醇等第二信使的 诱导下才能发挥其功效I8.j.在正常人类皮肤中 CRH受体分别以CRH—R1和CRH—R2的形式表 达,’.CRH.R1主要分布于表皮层,真皮层和皮 下组织中.在CRH—Rl的众多亚型当中表达最多的 是CRH.R1.在正常成人表皮和毛囊的角质形成细 胞,黑素细胞以及毛囊真皮乳头层的成纤维细胞处 CRH.R10【是CRH.R1惟一的亚型;而在真皮的成纤 维细胞则能额外检测到CRHR1e和CRH—Rlf两个 亚型的表达.CRH.R2则主要分布于正常人毛囊的 角质形成细胞,毛囊真皮乳头层的成纤维细胞,脂 肪,汗腺,血管平滑肌,血管内皮细胞等处’. 1.2皮肤中的POMC及水解产物 1.2.1POMC及相关水解产物和受体实验证明, 体外培养的人类和啮齿动物的皮肤组织,细胞及毛 囊内均能表达POMC的基因和蛋白质,并能促使其 最终合成POMC肽的水解产物,包括B促脂素, ACTH,促黑素和B内啡肽.而且,皮肤也被证实 具有合成POMC肽类所必需的全部物质(PC1,PC2 转化酶,7B2蛋白质)J.另外,相关的受体如黑素 皮质素受体(melanocortinl—receptor,MC1R),MC2R, MC5R和阿片受体也被证实存在于人类和啮齿动物 的皮肤细胞中.体外实验结果提示,紫外线以及 能增加cAMP积聚的因子,在POMC的表达以及相关 肽类和受体的合成中起着极为重要的作用?. 1.2.2POMC的调节在体外培养的人表皮黑素细 胞,真皮成纤维细胞和毛囊中,CRH可通过cAMP回 路激起POMC基因的转录和翻译,诱导POMC合成 并水解成ACTH,而ACTH又可诱导皮质醇或皮质酮 的合成.另外,应用糖皮质激素和一些生长因子 可抑制POMC在人类和鼠类皮肤中表达. 1.3皮肤中的糖皮质激素及其受体肾上腺皮质 细胞膜的MC2R经与ACTH结合后产生GC,人类主 要表现为皮质醇.近年研究发现,在体外培养的正 常人类头皮毛囊组织中给予ACTH或CRH后,通过 免疫荧光组织化学技术在该处毛囊外根鞘细胞胞浆 内(非区室)检测到了皮质醇的合成与分泌.同 样,在体外培养的正常人类黑素细胞和成纤维细胞 均发现有皮质酮与皮质醇的合成’”.这提示在皮 肤组织中的细胞具有完整的肾上腺类固醇生成回 路,并能以自分泌,旁分泌及内分泌的方式传递以发 挥功效. 糖皮质激素受体(glucocorticoidreccptor,GR)是 GC发挥效应的关键环节,人糖皮质激素受体(human GR,hGR)有hGR~x和hGR13两种的亚型,hGRct在几 乎所有组织和细胞中均有表达,包括皮肤组织和免 疫细胞,在绝大多数细胞中其水平也远远超过 hGRI3.而且,hGRa可与GC结合发挥生理作用,而 hGR13不能与Gc结合,因此无生理活性.hGRot的 密度与其与GC的亲和力与GC的功效呈正相关, hGR13则对GC的功效起重要负性调节因素?. 2皮肤HPA轴与创面愈合 皮肤创面的愈合,是一个复杂而有序的生物学 过程.大致上被划分三个阶段,依次为炎症期,增生 期和修复期.这三个阶段不是独立而是相互交错, 相互重叠的,并涉及多种炎性细胞,修复细胞,炎性 介质,生长因子和细胞外基质等成分的共同参与. 在愈合早期,炎性反应释放的生长因子可供增生期 使用;而增生期的上皮化活动又有助于炎症期的消 退;最后,修复期开始的时间和活性又有赖于增生期 消退的程度.从细胞层面看,这个过程大致上包括 医学综述2010年7月第16卷第14期 MedicalRecapitulate,Jul2010.Vo1.16,No.14 凝血,炎性细胞的渗出和细胞因子的分泌;血管内皮 细胞,表皮细胞,成纤维细胞等的增殖和分化,进而 形成新生血管,生成新的表皮屏障和合成并分泌胶 原蛋白等一系列反应. 有多项实验结果提示,在皮肤局部合成和分泌 的CRH,POMC水解产物和GC可不同程度地调控参 与愈合过程的一部分的细胞和细胞因子.比如,前 列腺素,表皮生长因子,一氧化碳和血小板衍生生长 因子这些在炎症期释放的物质可促进CRH的合 成.皮肤局部的CRH除了可参加上述的HPA轴 相关的反馈调节机制以外,还被证实具有生长因子 或细胞因子的功效.在缺乏生长因子的培养基中, CRH可刺激真皮成纤维细胞的增殖,促使细胞从 G/G.期进入S期,其作用主要是由三磷酸肌醇介导 的.可是,加人生长因子或血清后增殖效果将会被 消除.CRH与表皮角质形成细胞的CRH—R1d受体 结合后,通过增加第二信使三磷酸肌醇和ca的浓 度10,13~,在促进该细胞的分化的同时又抑制该细胞 的增生. CRH对正常人类的黑素细胞的功效呈现了多样 性.在含有血清的培养基中,CRH可抑制该细胞的 增殖;在不含血清的培养基中,CRH能防止DNA合 成的减弱.通过流式细胞术分析,CRH还能抑制在 缺乏营养情况下的黑素细胞的早期和晚期的凋.说 明CRH对黑素细胞有两种功能,一种是作为存活因 子抑制在营养缺乏情况下的细胞凋亡,另一种功能 则是抑制生长因子诱导的细胞增殖…. 在人类或鼠类的皮肤内注入CRH可诱导肥大 细胞脱颗粒,从而增加皮肤血管的通透性?.在体 外实验中,人类的CRH与CRH—R2受体结合后,能抑 制血管平滑肌的增生,血管内皮细胞生长因子的释 放和毛细血管的形成?.此外,CRH还参与调节细 胞表面黏附分子的表达_8J,促进免疫细胞分泌白细 胞介素(interleukin,IL)1,IL一2,IL一6,促进淋巴细胞的 增殖,IL-2受体的表达,中性粒细胞的迁移和增加巨 噬细胞内氧自由基的合成量’. 局部应用CRH又可诱导POMC肽类的水解产 物——ACTH合成.POMC肽类通过与相应受体结 合,可直接或间接调节人类皮肤和毛发的色素沉着, 腺体功能,皮肤的免疫活性,角质形成细胞和成纤维 细胞的活性. 局部产生的POMC水解成ACTH后,可诱导GC 的合成与分泌.有多项实验结果提示,在皮肤局部 应用GC能减少创面中性粒细胞和单核细胞在局部 的积聚,抑制其细胞吞噬和抗微生物的作用,还可减 少创面局部的促炎性反应因子IL一1,IL一213,TNF一 ? 2083? 等的合成,从而抑制局部的炎性反应.同时,GC能 抑制表皮角质形成细胞的增殖和分化,破坏角质层 的完整性和黏附力,减少表皮脂质和复层板层膜结 构的合成,从而损害表皮通透性屏障的稳态.另外, GC还抑制成纤维细胞的增殖和胶原合成在细胞内 基因的表达.在体外培养的正常人类成纤维细胞 中,GC可减弱表皮生长因子在mRNA水平和蛋白质 水平的表达.然而,这个效果可能并非是GC直接作 用于成纤维细胞的结果,而是通过抑制IL1B,TNF一 等炎性因子来实现的.GC又可反馈调节抑制CRH 和POMC的表达. 根据上述的实验结果,推测在皮肤创面愈合过 程中,有可能存在局部CRH,ACTH和GC的分泌. 其中,CRH可能与创面有害物质的清理以及创面增 生愈合有关.而GC在局部皮肤组织中的某些功效 又与CRH的相反,并且可直接抑制CRH的分泌.因 此,进一步假设,CRH,ACTH和GC可能是以皮肤 HPA轴的方式在局部分泌并发挥功效,参与皮肤创 面愈合过程的调节,甚至可能与愈合后期瘢痕的增 生有关联. 3展望 虽然,人和啮齿动物皮肤中已被证实可产生完 整的与中枢相似的HPA轴(毛囊组织和黑素细胞), 而且具有相似的反馈调节机制?’,但是皮肤HPA 轴的整体生物学功效仍待确定.不过,其在局部每 一 个因子的单独的特征和生物学功效已被逐步证 实.其中,CRH和CRH—R的多个亚型的特性已展现 出了治疗皮肤疾病的可能性.如使用CRH—R1的选 择性拮抗剂有可能对创面愈合后期的瘢痕增生有治 疗效果J.GC已被广泛应用于临床各种皮肤疾病. 但是,皮肤组织在创面愈合过程中是否能局部分泌 CRH,ACTH和GC,并以HPA轴的形式发挥其相关 的生物效应,仍需要进一步详细研究.因此,通过对 皮肤HPA轴整体生物学功效和作用机制的研究和探 索,或许将能产生一系列促进皮肤创面愈合的新方 法,新概念,以及对临床药物的开发提供更完善,更 有效的理论依据. 参考文献 [1]SlominskiA,Wo~smanJ,TuckeyRC,eta1.Differentialexpression ofHPAaxishomologintheskin[J].MolCellEndocrinlo,2007 (256/266):143-149. 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Keywords:p44/42MAPK:Diabeticnephropathy;Fibronectin 随着社会的进步和人民生活水平的提高,糖尿 病的发病率逐年升高并呈低龄化趋势.糖尿病肾病 (diabeticnephropathy,DN)是糖尿病严重的微血管并 发症并已成为我国终末期肾病的第2位病因.研究 发现高糖是其主要致病因素,它可经蛋白质非酶糖 化,多元醇通路,二酰基甘油一蛋白激酶C通路及氧 基金项目:国家自然科学基金(30670980) 化应激等环节导致DN的发 生.DN在病理上早,中 期表现为肾小球及肾小球上 皮细胞肥大,胶原?,?,V, 层粘连蛋白和纤维连接蛋白 均明显增加,晚期表现为’肾 小球,肾小管基底膜增厚,肾 小球系膜基质增加,最终发 生肾小球硬化.肾小球 系膜区细胞外基质积累是 DN的标志.而在这个过程 中,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen—activatedprotein kinase,MAPK)家族信号通路的激活,在一定程度上 导致和加速了DN的发生,发展J.MAPK是真核生 物信号传递网络中的重要途径之一,它在基因表达 调控和细胞质功能活动中发挥关键作用.研究发 现,MAPK在DN体内实验研究和体外培养的肾小球 系膜细胞和肾小管上皮细胞中活性明显上调,提示 MAPK在DN的发生和发展过程中起着重要的 ]1;