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miRNA and lncRNAmiRNA and lncRNA Micro RNA and long noncoding RNA 综述 那木嘎 求璐慧 王志豪 王从南 摘要:近来,人类发现了一些不同种类的小RNA分子 ,其中miRNA是人类新发现的一类小RNA ,它在进化上具有保守性 ,在数量、序列、结构、表达和功能上具有多样性。miRNA的主要功能是调节内源基因表达,它在基因活动调控网络中扮演了重要的角色。人类基因组 DNA 信息分析显示,基因组中编码序列不超过 2%,其余为非编码序列,其中能够稳定转录的部分的长的称之为长链非编码 RN...

miRNA and  lncRNA
miRNA and lncRNA Micro RNA and long noncoding RNA 综述 那木嘎 求璐慧 王志豪 王从南 摘要:近来,人类发现了一些不同种类的小RNA分子 ,其中miRNA是人类新发现的一类小RNA ,它在进化上具有保守性 ,在数量、序列、结构、表达和功能上具有多样性。miRNA的主要功能是调节内源基因表达,它在基因活动调控网络中扮演了重要的角色。人类基因组 DNA 信息分析显示,基因组中编码序列不超过 2%,其余为非编码序列,其中能够稳定转录的部分的长的称之为长链非编码 RNA( long noncoding RNA,lncRNA) 基因。lncRNA可在遗传水平、转录水平和转录后水平调控基因的表达,广泛参与机体的生理和病理过程,在恶性肿瘤的发生和发展中起着重要作用。本文就miRNA和lncRNA的结构、功能及应用做一综述。 关键词: miRNA;长链非编码RNA;基因表达;调控基因;疾病治疗 这些年来,人类发现了一些不同种类的RNA分子,其中最为重要的是小RNA分子的发现。据报道有些小RNA能直接调控某些基因的开关,从而控制细胞的生长发育,并决定细胞分化的组织类型,在生命活动中发挥了重要调控作用,尤其在疾病的治疗中起了举足轻重的作用。长链非编码 RNA(long non,coding RNA 或 long noncoding RNA,lncRNA)亦称长非编码RNA,是一类不编码蛋白质且转录本长度超过200个核苷酸的RNA分子的总称。近期研究发现,lncRNA虽然不能被翻译成蛋白质,但它参与许多生命活动,在基因转录调控、翻译后修饰和表观遗传学调控等方面有十分重要的作用,并且和疾病的发生、发展、诊断及治[1]疗有密切的关系。因此本文就miRNA和lncRNA的来源、结构、功能及应用于研究的领域做一综述。 1 Micro RNA 1.1 miRNA的研究起始 [2]1993年由Lee等在秀丽隐杆线虫中发现第1个22 nt的小分子非编码RNA即miRNA。起初命名为小短暂RNA,之所以如此命名是因为miRNA的表达具有阶段性也就是时间性。当时发现了两种miRNA,一种是lin4和另一种let7,均来源于非编码蛋白基因,其功能是结合靶mRNA 3’端的非翻译区来阻抑靶基因的[3]翻译。 1.2 miRNA的生成与结构 miRNA是一类长约 21~ 25个核苷酸的小分子非编码 RNA分子片段,广泛存在于多种真核生物中,从低等生物到人类都有其存在的痕迹,其生成与siRNA相似,生成至少需要两个步骤:a.由长的内源性转录(pri-miRNA)生成70nt的miRNA前体(pre-miRNA);b.将pre-miRNA加工为成熟的miRNA。Pre-miRNA是由内源性基因间区的DNA反向重复序列转录而来,它是一种长约70nt的非编码RNA,据推测其结构可能为茎-环结构也即发夹结构。Pre-miRNA在Dicer酶的作 1 用下被剪切成miRNA,miRNA也只是Pre-miRNA茎中的一个臂。miRNA与其它寡核苷酸相比,主要由三点不同:a.产物长度约为22nt;b.5’端是磷酸基;c.3’端是羟基,通过对比克隆的RNA片段发现,miRNA有独特的长度和序列特征,这是在其它小RNA中是尚未发现的。miRNA的5’端第一个碱基对U有强烈的倾向性,而对G却有抗性,但第二个到四个碱基缺乏U,一般来讲,除第四个碱基外,其他位置碱基通常都缺乏C,这些参数变化并不存在于所有RNA片段中,是miRNA特有的碱基组成结构。miRNA的表达具有组织特异性和阶段特异性,在不同组织中表达有不同类型的miRNA,在生物发育的不同阶段里有不同的miRNA表达。 [4][5]1.3 miRNA的作用机制 miRNA是一类新发现的基因调节剂, miRNA的发现使我们对基因表达调控有了一个全新的认识,miRNA以干扰mRNA 翻译的方式负向调控基因的表达,其作用 3’非翻译区(3’UTR)不完全互补结合,进而抑制翻译而模式有:( 1)与靶标基因 不影响 mRNA 的稳定性(不改变mRNA丰度),该方式常见于动物;( 2)与靶标基因 3’ UTR完全互补结合,作用方式和功能与siRNA非常类似,最后导致靶mRNA的降解,该方式常见于植物。有报道证明,miRNAs通过引导mRNAs的快速脱腺苷[6]酸化影响 mRNAs稳定进而调控基因的表达。 [7]1.4 miRNA的生物功能 1.4.1 调节细胞周期 miRNA 对细胞周期有反馈调控作用,这种反馈调节的机制在细胞中广泛存 17-92簇中的miRNA,比如miR-17-5p和miR-20a可以被转录因子E2F在。miR- 转录活化,这些活化的miRNA均可靶定E2F的mRNA,影响E2F的蛋白合成,预防细胞周期中的关键分子E2F的异常积累,对增殖信号进行严格控制。转录因子 E2F家族是细胞周期调控和凋亡过程中重要的调控分子,家族中的E2F1-3可使静止的细胞进入S期。 [8]1.4.2 调节干细胞自我更新过程 干细胞与肿瘤细胞一样都可以持续分裂。因此,如何恰当调节细胞分裂,既保证不会导致组织产生缺陷,又不至于过分增殖恶化为肿瘤是当前干细胞研究的一个重要问 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。在多能的胚胎干细胞中,有特殊miRNA的簇集表达,这些miRNA 明显区别于分化之后的胚胎和成体,暗示这些miRNA在干细胞自我更新中起重要作用,并具有高度保守性。胚胎干细胞是通过miRNA 通路来调节p21/p27/Dacapo 对CDK的抑制作用从而使自身停滞在G1/S期。当外界环境不利于干细胞分裂时,关键的miRNA被下调,使p21/p27/Dacapo的水平上升,从而导致干细胞停滞在 G1/S 期。 1.4.3 调节细胞分化 miRNA调控细胞的分化是一个复杂的过程,其调控基因的方式是多对多的,也就是说,一个miRNA分子可以有多个靶基因,它可以在一个细胞里同时调控多个靶基因来影响该细胞的分化,也可以通过对不同细胞中不同的靶基因的调控使得不同的细胞执行不同的功能。 1.4.4 调节生长发育 2 心脏是一个在分子水平上进化非常保守的器官,miR-1在心肌细胞中的表达[9]可以使其在分化初期便退出细胞周期。miR-1-2 是心肌特异性表达的miRNA,缺失miR-1-2 后的小鼠心脏经基因芯片检测有大量的细胞周期和肿瘤相关基因的表达谱改变,如CDK4的水平明显升高。在人类中,缺失miR-1-2的成年人虽然具有正常的心脏功能,但经超声心动扫描后发现心肌增厚。以上研究表明,正常表达的miR-1-2是心肌细胞保持周期停滞的必要调控因子,miR-1-2的突变可能是某些心脏病潜在的致病因素之一。神经系统在其发育过程中也有众多的 miRNA 在胚胎脑组织中表达,在神经细胞分化的过程中,miR-30通过下调以上两种蛋白的表达抑制神经元的细胞周期进程,但是,至今没有更多miRNA参与神经元分化周期调控的实验证据。 [10]1.4.5 参与机体正常生理功能的调节 miRNA是调节生长发育的重要因子, 研究表明Dicer酶缺乏的斑马鱼由于m iRNA合成障碍,其生长发育不能正常进行,受精后2周因生长停滞死亡。Dicer酶缺乏的小鼠原肠胚形成障碍,多能干细胞缺乏因而死亡。肌细胞特异性miRNA-1(miR-1)和miRNA-133(miR-133)与调节心脏形成密切相关, 胚胎时期m iR-1水平较低, 有利于心肌细胞分化;心脏分化成熟后, miR-1表达增加可适时 保证心脏发育正常; 关闭Hand2蛋白表达, 1.4.6 在造血调控中的作用 造血是指多能干细胞在造血系统中受局部微环境的调控,通过不对称分裂和多向分化生成各种血细胞的祖细胞,再经过一系列增殖分化为成熟的细胞,并释放入血的过程。在骨髓、脾脏、胸腺中存在着不同的血细胞。最初研究发现几种特定的miRNA选择性地在特异的血细胞中表达不同类型的血细胞表达不同m iRNAs,部分miRNA可影响造血细胞的定向分化。 1.5 miRNA的应用 1.5.1 miRNA在肿瘤的诊断中的作用 不同miRNA分子之间的组织特异性表达特征十分明显,miRNA 表达谱不仅在区分正常组织来源中发挥重要作用,而且在同类肿瘤的鉴别诊断、在B细胞型慢性淋巴细胞性白血病细胞和肺癌、乳腺癌的大样本研究中也可以发挥重要作用,即在肿瘤组织和正常组织之间,miRNA的表达谱有显著差异。存在部分miRNA可以作为分子特征在肿瘤的诊断发挥作用。 1.5.2 miRNA在肿瘤的治疗中的作用 miRNA相关的肿瘤发生通常是由于某些特定的miRNA低表达或者不表达,或者某些特定的miRNA高表达。编码let-7家族的分子可以用于治疗某些特殊肿瘤如肺癌等,通过病毒或脂质体将miRNA分子转染细胞,这些技术通过在组织特异性的启动控制下表达pre-miRNA发夹和侧序列,激起内源性的miRNA加工和产生以抑制靶基因;miRNA影响细胞毒药物的敏感性,近年来,miRNA在影响细胞毒药物敏感性方面的作用逐渐受到人们重视,其在多种肿瘤中的相关基础及临床研究也逐渐进行,例如在胃肠道癌与肺癌、乳腺癌、卵巢癌与子宫颈癌、前列腺癌等临床治疗中其的重要作用;miRNA影响生物靶向药物敏感型;miRNA影响内分泌 3 药物敏感性。 1.5.3 miRNA在白血病中的治疗 白血病是以髓源或淋巴源血前体细胞的异常增生为特征的异质性疾病,白血病是造血系统的恶性肿瘤, 其特征为白血病细胞在骨髓及其他造血组织中无限增生, 周围血细胞有量和质的变化。目前研究表明,部分miRNA可影响造血细胞的定向分化,与白血病、淋巴瘤的发病有关。因此,了解并阐明白血病细胞与m iRNA的关系,有助于揭示白血病发生的分子机制,还能够以特定的miRNA和靶基因为靶标, 实现药物靶向治疗。 2 长链非编码RNA(lncRNA) [11]2.1 lncRNA的概述与来源 lncRNA源于两个基因间或基因内,有些是miRNA来源的前体。其实,最早描写的lncRNA先于miRNA,只是当时还未产生这个词。第一个描写的lncRNA是[12]印记的H19基因,而后相继发现了对X染色体失活起重要作用的XIST lncRNA。LncRNA与mRNA 有很多相似点,如通常由RNA转录酶转录,转录本具有5’,帽 ’-capping)及多聚腺苷酸(poly A)结构,因此曾被称为mRNA样的长链 子(5 RNA(mRNA-like long RNA)。不同的是,lncRNA因缺乏开放阅读框(open reading frame,ORF),故而不能编码蛋白。已知的大多数lncRNA和mRNA存在重叠的区域, ,也转录lncRNA,蛋白质编码基因两条基因组中的许多转录点常常既转录mRNA 链中的任意一条都可能转录lncRNA。lncRNA也可能位于编码mRNA基因之间的序 A基因的外显子或内含子中。关于来源有许多说法,如:(1)lncRNA列或编码mRN 是由蛋白质编码基因演变而来的,某些原本编码蛋白质的基因可能在早期进化的过程中,由于ORF遭到突变而失去原有功能,使得残留的片段变成了具有一定调控功能的lncRNA;(2)染色体的重排导致原先在染色体上相距较远的非转录片段彼此靠近,进而产生出一个新的含有多个外显子的lncRNA;(3)由反转录转座作用产生的非编码基因的重叠也可能会产生功能性的lncRNA等,但是确切的过程仍有待验证。 [13]2.2 lncRNA的分类 相对于编码序列的位置可将lncRNAs划分为五类:同义和反义lncRNA,即根据与另一转录物是否和同一链上一个或多个外显子重叠来划分;双向lncRNA,这 lncRNAs的表达起始位点与其互补链上相邻编码转录物的表达起始位点十分靠近;内含子lncRNA,来源于编码基因剪接转录物的内含子(long intronic RNAs 又分成两类:全部内含子和部分内含子RNAs);基因间lncRNA,位于两个编码基因的间隔中。 2.3 lncRNA的生物学功能 [14]2.3.1 调控基因表达 lncRNAs 能在转录前、转录和转录后水平上通过多重机制调控基因表达,包括调节染色质的组蛋白修饰,控制DNA中转录复合物的装配,在受到外界刺激时能有效地进行调节;许多lncRNAs还能与染色质重构蛋白复合物(PRC)结合, 4 调节染色质组蛋白修饰来控制基因表达水平,研究发现人体中大约占五分之一的 lncRNAs能单独或与其他 PRC 结合后与PRC2组分联系起来;另外一些 lncRNAs 结合特殊蛋白分子,然后该复合体在 lncRNA 的引导下结合到特定位点,这类 lncRNAs 可采取顺式调控以及反式调控方式实现对靶基因表达的调控。其中有些 lncRNAs 能作为辅因子或配体来激活转录,另一些会通过招募转录抑制物来达 到特定基因组区域的表达沉默。 2.3.2 lncRNA与细胞凋亡 凋亡抗拒是肿瘤另一重要的生物学特征,lncRNA被发现在细胞凋亡中也发挥着重要的作用。P53在DNA损伤时阻滞细胞周期和促进细胞凋亡中发挥关键作用。DNA损伤后,P53可直接诱导lincRNA,p21(long intergenic ncRNA P21)的表达。lncRNA也可能通过调控凋亡相关的信号通路来抑制细胞的凋亡。 2.3.3 lncRNA能维持全能性 胚胎干细胞主要通过外源性信号分子和某些重要、的内源性转录因子的共同作用来达到其维持多能性的目的。与全能性相关的lncRNAs最先发现于小鼠胚胎 干细胞(ESC)中,它们是ESC调节回路中的组成成员。某些lncRNAs与多能性标 的启动子区被核心干细胞转录因子所记分子的表达有关,超过100个lncRNAs 调控,例如OCT4和NANOG。需要指出的是,这些受核心转录因子调控的 lncRNAs 自身也可调控多能性干细胞的发展进程。这类受干细胞因子调控的lncRNAs 的过表达或下调将影响ESC全能性的维持并且调控ESC细胞系的特殊分化。 2.4 lncRNA与疾病治疗 2.4.1 lncRNA在肿瘤诊断中的应用 肿瘤预后不佳的一个主要原因是早期诊断率低,因此研究者一直在努力寻找灵敏特异的诊断指标。某些lncRNA在肿瘤组织中的特异性表达在这一领域显示出独特的应用前景。例如Hessels等发现前列腺癌组织中lncRNA DD3的表达水平较良性前列腺病变组织高达66倍,且95,的前列腺癌患者存在DD3的表达增高。检测血清前列腺特异性抗原(tPSA)高于3ng,ml时不同病变的DD3含量,DD3诊断前列腺癌的敏感度为67,,阴性预测值高达90,,因此当诊断怀疑前列腺癌时,DD3的检测可以避免不必要的有创活检。 2.4.2 lncRNA与肿瘤转移 侵袭转移是恶性肿瘤最重要的生物学特征,也是肿瘤患者临床致死的主要原因。近来越来越多的研究表明lncRNA在肿瘤细胞的侵袭、转移中发挥了重要作 用,异常表达会促进癌细胞的转移,可以作为一个检测的标记分子。 2.4.3 lncRNA与表观遗传学的相互调控与神经系统疾病 表观遗传学是指 DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变,即基因型未发生变化而表型却发生了改变,且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递[15]。lncRNA的异常常常会引起多种神经系统疾病,lncRNA 以RNA形式发挥广泛的生物学作用,对转录调节、染色体复制、RNA 加工与修饰、mRNA 稳定性与翻 5 译以及蛋白质降解与转运等都发挥了重要作用。 3 展望 3.1 miRNA的展望 由于siRNA、miRNA 及其他小RNA分子的发现使得RNA转变为当今世界的研究热点。现已发现非编码RNA参与了生命活动的多个步骤,其中包括转录、染色体的形成、RNA的剪切与修饰、mRNA的稳定和翻译、蛋白质的转运。miRNA与生物体生长发育和分化调控的研究为我们了解生物的正常成长及疾病的发生诊断提供了强有力的工具和全新的思维,也为转基因动物模型的建立、组织工程发展和新型基因治疗的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 和应用提供广阔前景。如果miRNA基因正如所发现的miRNA一样多,那么它很可能在生命活动中起着广泛的调节作用,这预示着体内可能存在大量未发现的miRNA在核内发挥着基因调控的作用。但是目前有些调控的机理我们还仍然尚未清楚,比如这些miRNA到底具有何种功能,它们是如何识别潜在反义的靶mRNA,这些miRNA间相互调节作用的结果是什么等等。但是随着研究的深入,人们对基因表达调控网络的认识必将越来越全面和准确,对其作用机制的了解也将提高到新的水平,这将为生命科学研究和分子生物医学的发展开启新的时代。 3.2 lncRNA的展望 lncRNA 主要从表观遗传机制、转录水平和转录后水平对相关基因表达进行调控。在肿瘤、非肿瘤疾病及病毒感染等疾病的发生、发展中都起着重要的作用。像miRNA一样,lncRNA在疾病的诊断和治疗上代表了一个重要的分子来源,目前的研究表明,lncRNA在表达水平上的差异或某些癌症类型特异性lncRNA的表达,可作为肿瘤诊断和治疗的新的标志物,同时也可以作为某些特殊类型癌症的液体分子标记物。同时有些病毒也利用lncRNA和miRNA调节宿主和/或病毒基因表达,达到维持利于病毒潜伏或复制的目的。一些 lncRNA 在病毒感染过程中帮助病毒逃避抗病毒免疫监视,辅助病毒成功复制,而这些都可作为新型抗病毒药[16]物的潜在靶标。 但是,相对于蛋白编码基因来说,lncRNA的研究还只是处于初步阶段,还缺乏全面综合优质的数据库、研究手段相对较少等困难。lncRNA 的数量、比例、作用机制及时空表达的生理学意义等问题都亟待研究者进一步深入研究,以揭示 [17]lncRNA在各类疾病发生、发展中的分子机制。随着研究的推进,一些证据逐步揭示lncRNA、miRNA、mRNA三者存在紧密的相互作用并构成基因调控网络,lncRNA 功能证实将对我们认识生命体复杂的基因编程机制提供新的视角和 答案 八年级地理上册填图题岩土工程勘察试题省略号的作用及举例应急救援安全知识车间5s试题及答案 。另外lncRNA与其他表观遗传形式的相互调控可作为肿瘤治疗的靶点进行更[18]加深入地研究,尤其是lncRNA的表达所受的表观遗传调控目前研究较少。同时,lncRNA与其他表观遗传机制相互作用时可能还受到肿瘤微环境的影响,这些都有待于继续深入的研究。 参考文献 [1] 井深,张惠荣.长链非编码RNA研究现状与趋势的文献计量分析[J].中华医学图 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 情报 6 杂志,2012,21(9):54-72. [2] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V, et a.l The C. elegans hetero-chronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense comp lemen-tarity to lin-14 [ J]. Cel,l 1993, 75( 5): 843-854. [3] 李继霞,周克元.miRNA的研究进展[J].生物化学与生物物理进展,2003,30(5): 702-705. [4] 陈勇,刘巍.microRNA影响抗肿瘤药物敏感性相关研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2009, 14(9):860-863. [5] 张翠云,谢书阳.miRNA在造血调控及白血病中的作用[J].滨州医学院学报,2010,33 (5):375-377. [6] Wu L, Fan J, Belasco JG. MicroRNAs direct rapid deadeny lation of mRNA-1[ J]. PANS, 2006, 103( 11): 4034- 4039. [7] 李悦,付麒.MicroRNA的生物学功能及其应用[J].现代生物医学进展,2009,(9): 1784-1786. [8] 吴家昌,马琼,邹贤飞,等.miRNA与细胞分化的研究进展[J].现代生物医学进展, 2010,(3):567-571. [9] CumminsJ.M., He Y., LearyR.J., et al. The colorectal microRNAome [J].Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2006, 103(10): 3687-3692. [10] 陈磊,陈小平,李元建.MicroRNA及其作用靶点单核苷酸多态性研究进展[J].国际病理 科学与临床杂志,2009,29(3). [11] 许朝,胡瑞敏,诸琦.长链非编码RNA在肿瘤发生发展中的作用及机制[J].肿瘤防治研 究,2012,39(11):1392-1394. [12] 何冬梅,吴红,高杨军,等.长链非编码RNA在肿瘤中的研究进展[J],暨南大学学报(医 学版),2012,33(2):121-126. [13] 娄亮亮,朱运峰.长链非编码RNA及其与肿瘤关系[J].中国生物工程杂志,2013,33(7): 82-89. [14] 徐宏,梁尚栋.长非编码RNA与其他表观遗传学的相互调控与神经系统疾病[J].中国药 理学 通报 工作完成情况通报公司开除员工通报员工辞退通报事故处理决定的通报监督检查情况通报 ,2012,28(10):1348-1351. [15] Bird A(Perceptions of epigenetics,J,( Nature,2007,447 (7143): 396 ,8( [16] 童汉兴,靳大勇.长链非编码RNA在消化道肿瘤中的研究进展[J].中国临床医学,2013, 20(2):237-241. [17] 何金花,黎毓光.长链非编码RNA与病毒和微小非编码RNA关系的研究进展[J].基础医 学与临床,2013,33(7):923-926. [18] 孙甜甜,房静远.长非编码RNA与其他表观遗传机制在肿瘤中的相互调控[J].上海交通 大学学报(医学版),2011,31(7):1022-1026. 7 8
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