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几类艾滋病疗法的评价及疗效的预测.doc

几类艾滋病疗法的评价及疗效的预测

怀青文秀
2019-05-10 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《几类艾滋病疗法的评价及疗效的预测doc》,可适用于综合领域

几类艾滋病疗法的评价及疗效的预测摘要本文考虑了几类药物及其混合物在治疗艾滋病时的疗效。通过临床统计数据建立了一类由常微分方程所组成的数学模型来推断这些疗法的效果。首先建立了类似于捕食者食饵的系统来模拟同时服用zidovudine(齐多夫定)lamivudine(拉美夫定)和indinavir(茚地那韦)种药物的多名病人每隔几周测试的CD和HIV的浓度。结果表明这几类药物在短期有效但是持续服用会出现HIV病毒浓度反弹升高的现象因此需要在一段时间后停药本文数值模拟表明此类药物持续使用不应该超过周。另外在假设病毒不发生变异以及药物杀伤力不变的情况下运用Logistic方程对于四种服药方式进行了效果预测结果表明前两种疗法效果不如后面两种疗法。同时从治疗费用考虑本文的结论表明第三种疗法值得推广使用。问题的背景及主要结果艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一从年发现以来的多年间它已经吞噬了近万人的生命。艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”英文简称AIDS它是由艾滋病毒(医学全名为“人体免疫缺损病毒”,英文简称HIV)引起的。这种病毒破坏人的免疫系统使人体丧失抵抗各种疾病的能力从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用当CD被HIV感染而裂解时其数量会急剧减少HIV将迅速增加导致AIDS发作。艾滋病治疗的目的是尽量减少人体内HIV的数量同时产生更多的CD至少要有效地降低CD减少的速度以提高人体免疫能力。迄今为止人类还没有找到能根治AIDS的疗法当前治疗AIDS的疗法更加确切的说是有效控制病毒复制扩散、延缓病毒感染者发病时间和延长病人生命。目前的一些AIDS疗法不仅对人体有副作用而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗法。由于HIV病毒极易发生变异同时特别容易产生抗药性因此使用单一药物治疗AIDS是非常困难的也是不现实的。年美籍华裔科学家何大一(DaiHe)及其合作者考虑到AIDS对于单一药物极易产生抗药性开创性的将几种抗AIDS药物同时使用并从数学结果说明了该方法的好处。何大一所提出的理论就是后来广泛提到的“鸡尾酒”疗法关于鸡尾酒疗法以及其他治疗方法的更多结果可以参考。目前大量的临床试验已经表明在适当的药物搭配下可以有效控制病毒复制扩散、延缓病毒感染者发病时间和延长病人生命因此已被广泛应用。临床上早期主要选用核苷类逆转录酶抑制剂药物和蛋白酶抑制剂药物作为“鸡尾酒疗法”配方。近年来随着非核苷类逆转录酶抑制剂药物的面市医生们常用这类药物取代蛋白酶抑制剂用于组合治疗。另外在治疗过程中一个配方失去效用后往往还可以采用其他药物组合继续对病毒进行控制。目前已有近种抗艾滋病病毒药物投入市场用它们可以组合成上百个“鸡尾酒疗法”配方。早先曾有观点认为各种药物如何搭配对“鸡尾酒疗法”治疗效果不会产生什么影响但美国和意大利研究人员的调查结果证明选用何种配方实际上是有讲究的。由3种抗病毒药物组成的所谓“鸡尾酒疗法”如今已被公认为抑制人体内艾滋病病毒、维持感染者生命的标准疗法。一些科学家设想在“鸡尾酒疗法”的基础上再添加1种药物疗效是否会更好呢?美国科学家的新研究结果给出了否定回答。康奈尔大学医学院科学家的研究结果显示由4种药物组成的药方对艾滋病病毒感染者的疗效与标准“鸡尾酒疗法”几乎没什么区别。科学家称在标准“鸡尾酒疗法”基础上添加1种药物只会增加治疗的复杂性提高治疗成本见。因此选择有三类适当药物组成的配方是具有实用价值和经济效应的。美国艾滋病医疗试验机构ACTG对于一些药物的临床表现进行了跟踪并公布了一些配方的临床统计结果。本文通过研究一些ACTG公布的临床数据首先对于由zidovudine(齐多夫定)lamivudine(拉美夫定)和indinavir(茚地那韦)种药物组成配方的疗效进行了研究。具体的方法是通过建立适当的数学模型对于药物的长期疗效进行了预测。本文的研究结果表明这种配方在短期内具有一定的实用价值但是也极易失效。大约周后出现HIV病毒回升的迹象因此服用超过四十周就可能失效。同时本文还分析了ACTG公布的另外一些药物的临床统计结果。本文的研究结果表明一些药物即使在单独使用的时候也可以在短期内产生非常显著的效果但是考虑到病毒极易发生变种因此对于此类药物可以短期服用。但是不推荐单独使用可以组成有效“鸡尾酒”疗法的药物。结合费用问题推荐第三种疗法。为了方便起见给出本文的结构安排。文章第二节首先分析了HIV和CD作用关系的基础上给出了这两者关系抽象的数学模型然后考虑了仅检测CD疗法抽象的数学模型。第三节中在适当的假设下考虑了HIV和CD作用关系具体的数学模型并进行了数学分析同时将所得数学结果和临床统计结果进行比较。第四节主要通过建立具体的数学模型预测了另外四种疗法在仅知道患者CD浓度时候的效应。第五节对有价值的方案的治疗成本进行了计算。文章最后给出了一些必要的程序和数据。建模的主要思想和本文采用的符号体系对于HIV病毒、CD细胞以及抗AIDS药物之间的相互作用借助于下面的图形来说明。HIV病毒 CD细胞 其中CD细胞到自身的箭头表示CD细胞的内禀增长即由于细胞分裂等因素导致的CD细胞的增长。CD细胞到HIV病毒的箭头表示CD对于病毒的作用从总体来说这一过程是HIV占优即CD对于HIV的抵御要弱于病毒对HIV的入侵。从HIV到CD的箭头表示HIV对CD细胞的杀伤作用由于该作用对于CD细胞不利因此用虚箭头来表示。从HIV细胞出发的白箭头表示由于药物作用病毒被杀死。由于在人体各组织内CD细胞和HIV病毒浓度基本处于一个同一水平因此将忽略人体不同器官的CD细胞和HIV病毒浓度差异认为体内这两者的浓度只依赖于时间进行变化。为此以表示体内CD细胞的浓度以表示体内HIV病毒的浓度显然这两者对于感染了HIV病毒的人来说均为正值而且可以看作变化过程关于时间是连续的并且具有一定的光滑性。关于这两者建立如下的数学模型()其中表示时刻HIV病毒和CD细胞共同作用下的CD细胞的变化率显然对于应该是一个减函数对于应该是一个先增后减的函数这是因为人体内CD细胞在自我分裂的同时体内所能容纳的CD还应该是有限的。表示时刻HIV浓度的变化率其中表示药物对于病毒的的杀伤作用则关于是单调减函数同时考虑到CD对于HIV的作用效果关于应该是一个增函数。因此系统()的形式应该类似于具有收获项的捕食者食饵系统下面将着重考虑CD和HIV之间具体的作用关系并建立具体的模型具体工作将在本文第三节完成。CD 对于仅知道CD浓度检测结果的其他几种疗法先对CD细胞的浓度变化因素给出如下图解其中CD细胞下方的箭头表示其自身的内禀增长作用左边的箭头表示药物对于CD细胞的正面影响右面的虚箭头表示病毒对于CD细胞的负面影响。从长期行为来看这两者的综合效应对于CD是负面的。因此对于此过程建立下面的数学模型()其中仍然是表示CD细胞的浓度表示CD的变化率函数它是关于当前CD的浓度以及药物和HIV病毒的综合效应的函数接下来将在不同的假设之下对于函数给出具体的表达式。然后应用临床测试数据对于其中的参数进行估计并用其估计药物的长期效应并分析临床效应和数学结果不一致的原因。具体工作将在本文第四节完成。三种药物数学模型及分析数学模型及其合理性本节将在适当的假设条件下对于方程()中的给出一些适当的形式并且对于方程组的相图进行分析从而推断CD和HIV浓度的变化规律。如果相图表明具有一个正的下界则表明CD将始终维持在某一水平之上。进一步的如果该下界还是当大则该病人的生命可以持续下去。为了给出的具体形式本节始终假定(A)HIV病毒在本节所考虑的时间段不发生变异。由于假设(A)服用同一种药物对于HIV病毒的杀伤效果将是有规律可循的那么CD的变化也将有规律可循。为了对CD在HIV病毒影响下的变化规律进行适当的描述首先考虑在没有HIV时CD的变化规律。由于CD细胞具有内禀增长性同时人体内CD细胞密度又是一个有界量而且这个值对于个人几乎是固定的。因此用经典的逻辑模型(Logistic模型)来描述这一过程如下其中表示CD细胞的内禀增长过程表示人体内CD细胞的最大值。由于HIV病毒的入侵CD细胞将受到攻击并减少本文认为两者的作用满足下面的假设(A)HIV对于CD的入侵作用与两者互相接触浓度比例关系是固定的。基于假设(A)可以进一步假设两者的作用为简单的正比例关系即作用效果为其中表示作用强度是一个正值。根据这些假设可以得到的变化关系对于的浓度变化来源于两部分一部分是药物的杀伤作用一部分是CD细胞的作用这又有两个过程CD对于HIV的抵御和HIV借助于CD细胞进行的复制。由于假设(A)可以认为药物对于HIV的杀伤力是一个相对固定的值同时也依赖于HIV的浓度。直观上来讲HIV浓度越高单位数量的药物杀死的病毒也越多因此本文认为该杀伤力为其中为正常数。CD细胞对于HIV的抵御能力实际上依赖于两者的密度关系当CD浓度不是很低的时候这两者的较量中CD处于劣势即CD的浓度将降低而HIV的浓度会增加。但是当CD浓度很低的时候单个CD细胞周围聚集了许多HIV病毒此时单个CD可以破坏许多病毒因此可能导致短时间CD细胞浓度增加而HIV病毒浓度降低这就是AIDS病毒的群聚效应。本文建立模型的过程中将认为 (A)HIV病毒浓度不是很高CD浓度不是很低不足以引起群聚效应。由于假设(A)则HIV病毒在寻找宿主CD细胞时候的竞争是很弱的因此本节中忽略了病毒之间相互的竞争效应。进一步认为两者的作用关系是与两者密度成正比的即作用效果为。因此在假设(A)(A)之下可以建立如下关于的变化方程因此可得下面的浓度变化数学模型()其中分别表示CD细胞和HIV病毒下面讨论模型()在讨论HIV和CD浓度变化过程中的合理性。首先这些浓度应该是非负而且有界的这一点可以由下面的定理来保证。定理若则方程()的解为正且有界。证明:显然()是方程()的一个下解则有比较原理(可以参考)对所有的均成立其中(可以为)表示方程()的解存在的极大区间因此方程()的解为正。为了证明方程()解的有界性首先考虑的有界性。显然则有比较原理是有界的而且界取值为根据的有界性易知是有界的。定理证毕。参数估计在假设(A)(A)成立的情况下本文将利用临床统计结果对模型()中的参数进行估计以便对于药物的长期疗效进行了预测。首先在使用临床数据估计参数的时候对临床数据进行一些必要的分类。分类的依据在于通常使用的临床诊断标准。即艾滋病期:当患者出现典型症状时CD细胞计数通常降至个毫升以下血和淋巴结中的病毒载量又上升到相当高的水平同时抗病毒CD细胞反应减弱。在艾滋病期病人血液中的HIV群体又一次变得相当均一通常是细胞融合表型为主与T细胞嗜性有关。艾滋病晚期:这个时期指CD计数<个毫升的病人若不经治疗平均存活期是~个月。由于附件中的CD浓度是经过处理的(乘以)因此晚期病人的标准为小于而对于未经治疗就CD浓度较高的(例如大于)则应该是处于艾滋病初期。这些阶段生理和药理学都应该处于不同的阶段。因此即使模型()可以很好的模拟CD和HIV变化过程对于不同的个体和不同阶段的病人选择不同的参数是不可避免的。因此本文以临床数据中CD在第周的浓度为标准将临床数据进行分组。分组以后对于组内统计数据进行平均这些平均值在附录一中给出。然后用这些平均值估计参数并进行了数值模拟。同时由于人体内CD细胞的浓度有界正常成人的CD细胞在每立方毫米个到个毫升同时考虑到本文处理数据中CD浓度的范围本文假定即正常成人CD细胞个数为个毫升。A.第周CD浓度介于之间的情形时间(周)CD浓度HIV浓度      由于对于个体检测时间不同导致了时间变量是某个区间之内的这是统计手段导致的。在这一段时间内可以发现CD细胞浓度处于增长阶段而HIV浓度在降低因此该阶段处于“群聚效应”阶段模型()不适用。对于处于该阶段的CD细胞和HIV病毒更加适合的模型应该是具有竞争性质的系统。在建立具体的模型之后可以用这些数据进行数值模拟得到一些具体的模型再对其动力学行为进行分析。关于此方面的数学结果可以参考。B.第周CD浓度介于之间的情形关于此阶段CD浓度和HIV浓度的平均值可以参考本文的附录三()。通过向前差分的方法模拟了模型()中的参数并且利用这些参数估计了模型()的长时间行为。这个结果表明混合使用这几种药物是有效的关于得到该图形的过程以及其中的参数可以参考附录C第周CD浓度介于之间的情形对此阶段的数值结果及画图程序可以参考附录三()在此仅展示图形如下。该图象也表明了药物的长期适用性。D第周CD浓度介于之间的情形运用类似的方法可以模拟此时CD和HIV的相图如下(具体程序见附录三())。该图象表明这些药物在一定时间内有效但是在经过较长一段时间以后HIV浓度会反弹因此可以考虑停药。上图中出现反弹的时间大约为周左右。E第周CD浓度介于之间的情形同样借助于向前差分并结合平均值得到了下面的模拟图形在这组参数下大约周左右HIV病毒浓度出现了反弹关于得到该图象的程序可以参考附录三()。F第周CD浓度大于的情形对于此情形由于本节假设了人体内CD细胞浓度为而许多临床数据中CD的浓度大于。为了估计这一群体服用这几类药物的效果可以修正值然后进行估计和模拟本文不再详细讨论。结论第节的讨论表明这三种药物混合使用短期内可以控制HIV病毒有的数量。但是本文的模型表明长期服用这些药物的结果并不是很理想。因此建议在服用一段时间后改用其他疗法另外本文数值模拟的结果显示在周HIV病毒反弹的可能性较大因此建议在早于周停药。进一步的讨论如果考虑到HIV病毒在寻找宿主时的竞争效应则可修正模型为其中表示HIV病毒种内竞争效应。这是经典的LotkaVplterra捕食者食饵系统关于这方面有许多结果可以参考。如果利用该模型那么停止服药的时间应该略长于模型()所得结果。另外实际中上述参数是变化的因此考虑这两个模型对应的非自治系统将更加精确。A中四种疗法的药效评价本节将对A中的四种疗法(按题目中顺序进行编号)进行评价。类似于第三节假设一定时间内病毒不会发生变异因此药物杀伤力是固定的但是也将考虑药物杀伤力变化的一些问题。本节在类似于第三节讨论的基础上使用下面的数学模型()疗法效果评价首先对于处于不同症状的病人仍然将其临床检测数据分组考虑并用一段时间内的平均值(见附录二)对()中参数进行估计。由于方程()在常系数下具有显式解因此参数估计相对简单。在对参数进行估计后划出了模型()的图像图中的*表示临床数据的平均值曲线是假设药物杀伤力不变的情况下得到的。具体的模拟过程参考附录三()(本文只展示四种疗法部分的情形)。从该图象可以看出该药物在短期内是有效的但是长期来看并不合适。这种现象表明药物的杀伤力在减弱因此该疗法极易给病毒变异带来机会导致进一步治疗的困难不值得推广使用。疗法的效果评价类似于第一种疗法对于疗法进行如下的模拟和预测得到图形的程序参考附件三()其中曲线仍然是在假设药物杀伤力不变的情况下得到。从图像来看这种疗效不显著即使短期的效果也不明显而且从曲线可以看出病毒对于此类药物极易产生抗药性。因此不值得推广。疗法的效果评价类似于疗法和疗法可得下面的图像程序见附录三()。上述图像表明疗法三效果比较明显而且疗效相对稳定。同时图中的曲线表明这两种药物混合使用病毒不易产生抗药性。因此在临床上具有推广价值。疗法疗效评价类似于前面的方法给出疗效的数值模拟和预测如下。这幅图像表明疗法对于艾滋病的治疗短期具有明显效果而后一段时间效果不再明显但是CD维持在比初始浓度要高的水平因此具有使用价值。四种疗法临床数据比较这里将四种疗法临床数据进行比较即将每种疗法的统计数据运用Matlab进行了多项式拟合以此来对这几种疗法进行比较。数据拟合图像如下。从这个图像来看后两种疗法要比前两种疗法有效这与分析模型的结果基本一致。后两种疗法相比之下第四种的长期效果要好于第三种的效果。效果分析前面的讨论表明第一种疗法短期有效但是容易失效这也许是由于病毒变异引起的第二种疗法的CD浓度在经过短暂的小幅增长后会降低因此也不适宜长期服用。疗法三和疗法四有效而且治疗效果比较稳定适宜推广。治疗费用分析为了综合考虑疗法的效果和费用以性价比为工具构造选择度量以测量时间和CD浓度的差商随时间变化值作为效果度量函数。计算各种疗法性价比比较确定最佳疗法。由于前两种疗法效果差因此只考虑具有实际使用价值的后两种疗法的治疗费用问题。模型:关于各种疗法在时刻的效度函数性价比函数 其中表示关于时间的平均值为测量时刻为各种疗法的价格。疗法平均变化率各疗法价格性价比   从上面表格所显示的数据可以看出疗法具有较好的性价比适宜在不发达国家推广。附录一说明:附录一第一部分的数据处理是按照病人开始时的CD含量不同划分为段在其每一段上又按时间划分为若干段分别在这若干段上对CD含量和时间求平均值。HIV的数据处理是在按CD含量分成的这段上把某些缺失的数据去掉后再按时间分成若干段分别对HIV含量和时间求平均值。CD初始含量在区间()周数CD含量周数HIV浓度      CD初始含量在区间)周数CD含量周数HIV含量      CD初始含量在区间)周数CD浓度周数HIV浓度      CD初始含量在区间)周数CD含量周数HIV含量      

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