透皮贴剂_用皮肤_吃_药
医 学 广 角 透皮贴剂——用皮肤“吃”药 肤一般被认为是防御与排泄器官，主要作文◎李璐瑒 用是抵御外来物质侵入机体和防止体内水 药物的给药途径，除了最常见的口 分、营养成分流失。由于皮肤角质层的限服、注射之外还有很多其他方式，透皮吸 速屏障作用，除了硝酸甘油等少数药物，收就是其中的一种。1974年，具有全身作 大部分药物透过皮肤的能力比较差。所用的东莨菪碱透皮给药制剂上市;1981 以，近20多年来，透皮吸收制剂虽然如上年，FDA将硝酸甘油透皮吸收制剂作为 所述在纵向上有所发展，但从横向比较，新药予以批准，自此透皮药物传递系统 远不如传统剂型发展得快，制剂化成功的(Transdermal drug delivery system， 药物少之又少。但不容置疑的是，透皮吸TDDS)得到了迅速发展，硝酸甘油、雌 收制剂尽管发展受到诸多限制，但效果独 皮肤附属器官吸收。离子型药物及水溶性二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝 特且大有前景。本文即对透皮吸收制剂的 大分子由于在角质层中的透过速率很低，酸异山梨酯、左炔诺酮等陆续面市。 代
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——透皮贴剂作简要介绍。 难以通过含有类脂质的角质层，因此对这 透皮给药没有肝脏首过作用，比较 些物质来说附属器官是主要的吸收途径。安全，但吸收量有限，因此，选择适宜的 一般来讲，中性药物主要是在毛孔和汗腺 制备须具备先天条件药物、适宜的透皮吸收促进剂和适宜的制 之间的角质层通过被动扩散的方式被吸备技术等对透皮药物传递系统很重要。皮 皮肤的结构主要分为四层，即角质 收。 层、生长表皮、真皮和皮 能够穿越皮肤屏障，是药物被制成透 下脂肪组织。角质层和
长表皮合称表皮(如图1所 β2生 皮贴剂的必要条件。妥洛特罗是一种短效 感受器
,受体激动剂(SABA)，能选择性兴 汗孔 示)。药物经皮吸收的主 奋β2,受体，对支气管平滑肌具有强烈而 表皮 要途径是:透过角质层和表 持久的扩张作用。由于其具有分子量小、 皮脂腺 皮进入真皮，扩散进入毛细 熔点低、容易透过皮肤的先天条件，适合 汗腺 真皮 血管，转移至体循环。角质 通过透皮时间控制递药系统制成透皮贴 立毛肌 层细胞间是类脂质分子形成 剂，于是成为首个治疗哮喘的透皮吸收型 毛囊 的多层脂质双分子层。药物 支气管扩张剂。 皮下组织 的经皮吸收主要是通过皮肤 表面的药物浓度与皮肤深层 特点鲜明 作用稳定 皮肤横截面 中的药物浓度之差以被动扩 图1 散的方式进行转运。在整个 透皮贴剂与常用普通剂型，如口服 渗透过程中含有类脂质的角 片剂、胶囊剂或注射剂等比较，具有以下 质层起主要的屏障作用。因 特点:?可以避免口服给药可能发生的肝 此，药物的脂溶性越高越易 脏首过效应及胃肠灭活;?可维持恒定的 透过皮肤。此外，药物的熔 最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药 点也与透皮吸收速度相关， 的副作用;?延长有效作用时间，减少用 熔点越低，透过皮肤的速度 药次数;?通过改变给药面积调节给药剂 越快。 量，减少个体间差异，且患者可以自主用 另外，药物还可以通 药，也可以随时停止用药。另外，皮肤所 图2 过毛囊、皮脂腺和汗腺等 含蛋白水解酶较少，药物所处环境稳定， ?2009.9(上) ?首都医药 CAPITAL MEDICINE 39 医 学 广 角皮肤间层兼具药物储库作用，可以避免出 特罗贴剂，取得了很好的效果。国家食品 解哮喘症状，这种情景常常能在影视剧中现药物浓度明显的峰谷现象。 药品监督管理局(SFDA)根据临床试验 见到。但传统剂型有其固有的先天缺陷。 皮肤是限制体外物质进入体内的生理 结果，于2006年11月给予该药进口药品注 口服β 2 ,受体激动剂由于服用后血药浓屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很 册证，也证实了该技术的安全有效性。该 度过度升高，极易导
致心悸、震颤等全身慢，一般给药几小时后才能起效，且多数 技术采用结晶储存系统控制主药释放。 性副作用;而定量喷雾式剂型虽然同口服药物不能达到很高的治疗浓度。尤其是水 妥洛特罗贴剂自下而上分为衬垫、膏 制剂相比，由于减少了给药量，可以减轻溶性药物，其皮肤透过率非常低。但是研 体、支持体三层(如图2所示)。衬垫由硅 上述副作用，但是作用时间较短，须频繁制特定靶向、特定作用时间的透皮贴剂恰 酮处理后的聚酯膜制成，用药时将这层衬 给药。透皮贴剂能够保持稳定的血药浓恰利用了这种局限性。 垫揭开，将膏体贴于皮肤(胸部、背部或 度，很好地适应了哮喘患者的自身特点和 皮肤组织中有丰富的毛细血管网，全 上臂的任意部位)。溶解的妥洛特罗以分 发作规律，每日贴附1次即可收到满意的临身血液循环有1/3在皮肤进行，这使透皮 子和结晶的形式均匀分散于膏体中，结晶 床效果。用药后可显著改善患者最大呼气给药成为可能，我国传统的膏药是世界上 具有“药物贮藏槽”的功能，随着妥洛特 流速以及急慢性支气管炎的咳嗽、咳痰等最早出现的透皮吸收制剂。而现代的透皮 罗分子不断被透皮吸收，妥洛特罗的结晶 症状。贴剂在制作方法、所用基质材料和用途范 逐渐转化为分子，以保持膏体内的药物浓 一般情况下，呼吸机能是以24小时围等方面与传统的膏药有极大差别，可以 度长时间稳定，从而使药物长时间持续释 为周期而变化的。支气管哮喘患者从深夜通过在皮肤表面给药，使药物以恒定或接 放，发挥持续性的支气管扩张作用(如图3 到清晨时会出现呼吸机能下降，称为“晨近恒定的速度通过皮肤(表皮、真皮和皮 所示)。 降”。以往的口服β 2 ,受体激动剂在作下组织)进入体血液循环，产生局部或全 同理，该透皮时间控制递药系统也可 用持续方面，存在不能对“晨降”进行充身治疗作用。 应用于其他一些适合的药物，如治疗心绞 分抑制的情况，患者出现“晨降”时，血 痛等缺血性心脏病的硝酸异山梨酯，可贴 药浓度已经降低到治疗域以下(如图4所 在胸部、上腹部等，促进心脏功能改善; 示)。透皮贴剂的优势即在于能够有效地 维持血药浓度 保证治疗效果 还可用于皮肤麻醉的药物，通过向皮肤内 抑制“晨降”现象，并且控制药物释放 能够维持恒定的最佳血药浓度或生 高浓度地释放局部麻醉剂，可避免因麻醉 速度。以妥洛特罗为例，它通过透皮时理效应，是透皮贴剂相较于其他传统剂型 剂注射给病人带来的不安和恐惧。 间控制递药系统的技术，保证药物较缓的主要优势。当然，如何应用现代制剂技 慢地释放，长时间维持体内血药浓度在术，控制透皮贴剂的药物成分持续恒定释 治疗域内，并且血药浓度达到峰值的时间 有效抑制“晨降” 体现自身优势放，也是长期以来有关科研机构一直致力 (Tmax)与患者“晨降”出现的时间吻于攻克的技术瓶颈。仍以妥洛特罗为例， 哮喘病人常须随身携带药物，这类药 合。临床观察表明，通过与口服片剂的单研发公司经过长期的技术攻关，将专利技 物大多是喷雾剂，哮喘发作时喷上几下， 次给药后人体血药浓度变化对比，优势很术——透皮时间控制递药系统应用于妥洛 通过呼吸道吸入给药，起效快，能迅速缓 明显。? 妥洛特罗 妥洛特罗结晶 妥洛特罗分子 图3 图440 ?首都医药 CAPITAL MEDICINE ?2009.9(上)
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