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唑来膦酸与伊班膦酸钠静脉安全性(译文).doc

唑来膦酸与伊班膦酸钠静脉安全性(译文)

朱弄潮
2017-11-02 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《唑来膦酸与伊班膦酸钠静脉安全性(译文)doc》,可适用于自然科学领域

唑来膦酸与伊班膦酸钠静脉安全性(译文)ClinicalDrugInvestigation():–静脉双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症:唑来膦酸和伊班膦酸钠的安全性资料摘要背景静脉双膦酸盐广泛用于治疗绝经后骨质疏松症他们与一过性的流感样症状有关主要与首次应用唑来膦酸(最高)和伊班膦酸(最高)有关。临床实践表明给药后症状的发生率较临床试验报告的高。我们对每年一次静脉输注唑来膦酸和每月一次静脉注射伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症进行了安全性评价。方法在这项研究中我们对例绝经后骨质疏松症妇女使用静脉唑来膦酸(n=平均年龄岁)和静脉伊班膦酸(n=平均年龄岁)进行回顾性分析安全性资料以统计问卷的形式通过打电话随访的方式进行汇总(包括出现急性期反应和颌骨坏死)。结果与伊班膦酸治疗相比用唑来膦酸治疗的其患者不良事件的数量显著增高主要是由于双膦酸给药之后(vs,p<),除发热外唑来膦酸明显升高其它流感样症状(肌痛、关节痛、头痛)静脉治疗后(小时内)两组出现的患者比例类似约的患者症状持续超过天随后输注出现的症状的发生率降低流感样症状在经唑来膦酸治疗明显高于初次接受静脉伊班膦酸、但事先没有接受过口服双膦酸盐治疗组没有自发的颌骨坏死、心率不齐和骨折愈合的延迟的病例报告。结论尽管静脉双膦酸盐通常安全但静脉双膦酸盐后可出现一过性流感样症状似乎临床实践中的频率高于临床试验的报道。引言骨质疏松症是世界范围内的健康问题各种脆性骨折及存在的并发症腰椎和髋关节骨折与之相关的高发病率和高死亡率在西方国家很普遍。据估计约–妇女和–男性在他们一生中将罹患骨质疏松症,因此有必要对有相关风险的患者进行早期诊断和治疗。双膦酸盐是用于治疗骨质疏松症最常开出的处方药物它们能降低破骨细胞导致的骨吸收并降低由此带来的椎骨骨折和非椎骨骨折风险,。当前各种含氮双膦酸盐既可口服又可静脉给药尽管证据表明这些药物有良好的安全性但众多的耐受性议题与它们的使用密不可分–而口服双膦酸盐(阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸)可能导致上消化道不良事件静脉双膦酸与流感样症状、颌骨坏死、肾毒性和罕见的心率失常有关。临床试验如:随机、双盲、安慰剂对照临床试验被认为是确立这些治疗药物有效性和安全性的标准手段由于一些环境在临床实践中这些数据可能不容易被患者呈现。在临床试验中为了估计影响因素可能混淆治疗作用通常临床试验可采用多设定的入组和排除标准然而仅少数骨质疏松症患者(约)将可允许入组到这些临床试验中不适合入组的主要原因包括:相伴的疾病在此之前接受过骨活性剂治疗和相伴药物的治疗在这些情况中绝经后骨质疏松症的安全性和有效性数据受到限制。这引发了一个问题,是否随机试验中观察到的信息在较少压缩方法学情况下可以推测日常工作情况。例如上消化道副作用包括严重不良事件如在临床试验中安慰剂组和活性药物治疗组食管溃疡和腐蚀性食管炎有类似的频率然而上市后的研究突出显示上消化道副作用很大原因是由于口服双膦酸盐没有严格执行临床对照试验的指导。静脉双膦酸盐近年来用于治疗骨质疏松症静脉双膦酸通常伴有一过性流管样疾病通常初次输注后出现急性期反应。患者可能出现低级别的发热肌痛和关节痛基于临床试验安全性数据任何这些流感样症状的发生率的发生频率唑来膦酸为–静脉伊班膦酸为,。临床实践经验表明:静脉双膦酸盐的不良反应更频繁超过已经在临床试验中报道的结果我们分别评价绝经后骨质疏松症妇女每年一次唑来膦酸和每月静脉注射伊班膦酸的安全性。方法实验设计和总体在此回顾性研究分析用唑来膦酸和静脉伊班膦酸治疗绝经后骨质疏松症的数据(存在非创伤性骨折和或低骨密度例如T值<SD)连贯的患者被问询参与到研究中自年所有患者在单一骨质疏松症诊所进行治疗和随访曾用唑来膦酸或低剂量静脉伊班膦酸(每月mg被排除)。从临床记录可获得病史、特别告知事先进行骨质疏松症医学处理骨质疏松症、出现副作用、同样告知合并疾病和合并医疗。通过腰椎专业密度仪双能X线法(DXA)评价腰椎和髋关节的骨矿物密度(Lunar麦迪逊,WI,USA)在这部分人群中评价全身的短期精确骨密度在人中重复测量一次。测定个体的变异系数。腰椎为股骨颈为,大转子区域全髋为。安全数据包括(急性期反应出现和类型、颌骨坏死、临床明显的心率不齐)都通过电话回访进行汇总所有随访都由同一人进行(PS,PL)使用同一标准问卷被随访者允许再评价确定的答案以防患者不能确定他们的答案但是回访严格遵循实现设定好的答案。在研究的人群中出现不良事件与临床试验中出现不良反应发生率进行比较并对两种静脉双膦酸盐的安全性资料进行比较。地方伦理文员会对人体研究方案进行核准并获得所有参加者的知情同意。统计分析初步研究结果是在用静脉唑来膦酸和伊班膦酸治疗过程中出现的所有不良反应发生率数据与临床试验报告的发生率进行比较数据用均值SD(非配对检验)在患者群里辨别两者不同用卡方检验比较离散变量(两种给药治疗法不良事件发生率),SPSS用SPSS(SPSSInc,Chicago,IL,USA)进行统计分析p<认为是有统计学差异。结果总计例绝经后骨质疏松症同意参加此项静脉双膦酸盐的治疗患者使用唑来膦酸和低剂量伊班膦酸(IV,mg)有n=例患者被排除。研究人员包括唑来膦酸例(每年mg平均年龄岁)和例用静脉伊班膦酸治疗妇女(每个月mg平均年龄岁)。表显示双膦酸盐治疗前患者特征包括骨密度(BMD)和临床特征伊班膦酸与唑来膦酸两组患者的年龄、体重指数(BMI)、饮食中钙摄入、骨密度测定和骨折史类似。发现在处理前用过骨特异性药物治疗的唑来膦酸占()伊班膦酸占()用唑来膦酸治疗前用过其他药物治疗的妇女包括:口服双膦酸盐(n=),雌激素(n=),特立帕肽(n=)或其他静脉双磷酸盐(帕米膦酸,静脉伊班膦酸n=)持续治疗时间为月(–月)静脉伊班膦酸治疗前曾使用过口服双膦酸盐(n=),雷尼西芬(n=),特立帕肽(n=)或其它静脉双膦酸盐(帕米膦酸n=)持续治疗时间月(–月)(表,)唑来膦酸组不良事件的发生率明显高于伊班膦酸组(vs,p=),主要是由于大量的给药后症状(vs,p=)(见表)最平凡症状包括肌痛、关节痛、头疼和发热除外发热(唑来输注组较常见),其它流感样症状在静脉唑来膦酸和伊班膦酸治疗患者中比例类似(–小时)约的患者症状持续天(平均天)(表)随后给药症状进一步降低不考虑双膦酸盐类型事先接受过口服双膦酸盐治疗静脉使用双膦酸盐后流感样症状比较唑来膦酸组(n=,)与伊班膦酸组(n=,)无统计学差异p=在未使用过双膦酸盐治疗的患者中流感样症状唑来膦酸组比率远远高于伊班膦酸组(唑来膦酸,n=,伊班膦酸,n=,p<)无颌骨坏死、骨折愈合延迟或临床上明显心率失常的报告。讨论在这项回顾性研究中入组了绝经后骨质疏松症妇女与随机对照临床试验比静脉使用双膦酸盐后出现较高频次的急性期反应流感样症状在唑来膦酸组每两个人有一个在伊班膦酸组每三个人有一个尽管在初次使用双膦酸盐的患者中更常见出现但急性期反应也在事先口服双膦酸盐中出现急性期反应通常在静脉给药后的天出现持续时间为–天我们的发现表明尽管静脉双膦酸盐通常为安全的但静脉给药后出现一过性流感样症状临床实践结果高于临床试验结果患者在使用前需告知患者潜在的副作用以帮助他们改善长期使用的依从性。由于这些双膦酸盐有良好的抗骨折、抗骨吸收作用记载特别是双膦酸盐为骨质疏松症治疗的中流砥柱尽管双膦酸盐治疗通常安全、耐受良好但严重不良事件与其使用有关–,最普通的急性期不良事件是胃肠道不适和急性期上感样症状而上消化道副作用与口服双膦酸盐有很大关系静脉给予含氮双膦酸盐(帕米膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸)治疗一过性流感样症状明显。急性期反应特征为低级别发热、肌痛、头疼、关节疼和恶性这些流感样症状通常在给药后天内出现通常给药后的天缓解可能持续天,。急性期反应常出现事先没有接受双膦酸盐治疗的患者中临床试验数据表明首次接受静脉剂量的双磷酸盐有多达三分之一患者出现流感样症状,,,然而临床实践结果说明静脉双膦酸盐不良反应较临床试验报道的高。在一项唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症为期年的研究中唑来膦酸组首次输注有患者出现急性期反应通常输注后症状唑来膦酸组:发热(),肌痛(),流感样症状(),疼痛()和关节痛()。基于我们回顾研究例绝经后骨质疏松症妇女开始双膦酸盐治疗我们观察到在首次唑来膦酸输注之后高频率急性期反应(几乎达或更高)尽管在没有接受过双膦酸盐的患者中较普遍但先前接受过口服双膦酸盐治疗再接受唑来膦酸治疗大部分患者出现急性期反应率为肌痛、关节痛和流感样症状很普遍而发热和头疼则比较少见。与唑来膦酸形成鲜明对照的是静脉伊班膦酸出现急性期不良反应的频次较少()大部分症状出现在头两次伊班膦酸注射这可能是由于事实作为安全程序仅一半剂量(mg)用于首次伊班膦酸注射(随后用完全剂量mg)。在研究中比较了每个月静脉和每个与口服相比流感样症状报告为每日mg口服为。有趣的是在我们的研究中有三分之一的接受静脉伊班膦酸的患者受到流感样症状影响较以前报道的高使用的患者在伊班膦酸后流感样症状持续天但的患者症状持续天(平均持续天)。与此相反唑来膦酸使用后症状持续趋向一个较长时期(患者,天平均天)。含N双膦酸盐阻断甲羟戊酸途径中法尼基焦磷酸合酶(FPP)的作用是通过在破骨细胞内累积没有被烯化的微弱的GTP(三磷酸鸟嘌呤核苷酸)降低破骨细胞骨吸收。在此过程中异戊烯化二磷酸盐(IPP),法尼基焦磷酸合酶合成的代谢物迅速反馈出现急性期反应。出现的临床反应出现为一过性主要在首次暴露在药物之下特别是静脉给药之后。出现是静脉给予双磷酸盐后外周血液内的双膦酸盐被细胞摄取引起FPP合成酶受抑制并累积IPP导致促炎的急性期反应,。有趣的是,在临床前研究中治疗前使用过他汀类药物该药物可抑制HMGCoA还原酶阻断双膦酸盐引发的促炎细胞因子的产生。因此可能提供一个避免发生急性期反应的手段,虽然他汀类药物体外抑制免疫应答的浓度类似于目前批复用于治疗高胆固醇血症峰值血药浓度,这些结果是否与临床相关似乎还不清楚在我们的回顾性分析中观察出现流感样症状与摄入他汀类药物无关。然而仅少数患者在开始用伊班膦酸或唑来膦酸治疗时使用他汀类药物(唑来膦酸,n=伊班膦酸,n=)因此他汀类药物能否预防因使用双膦酸盐导致流感样症状用我们不能充分验证然而我们的发现与近来活体内他汀类药物报告表明的结果(例如:阿托伐他汀、氟伐他汀、罗素伐他汀)一致体外研究可能对已经起抗骨吸收静脉双膦酸盐急性期反应无调节作用–。本研究发现可以在其作用优势和局限性的环境以内得到合理解释双膦酸盐安全性数据在临床实践中是有限的我们研究首次表明在临床实践中静脉双膦酸给药后的流感样症状较随机对照研究报告的多。我们回顾性调查结果是基于通过使用标准的问卷来自临床记录和电话回访在此方面每次给药分派给特殊时间而出现急性期反应不明确然而因为所有包括在这样研究队列的患者都是由同一医生进行研究他们的临床判断足够回顾性分析在第一次输注唑来膦酸出现流感样症状相关联。然而对静脉伊班膦酸而言每次出现症状还不清楚按照临床判断症状出现主要是前两次静脉给药治疗特别是要排除合并疾病引发疾病而非双膦酸盐相关的急性期反应。在我们的临床实践中首次静脉双膦酸盐治疗后出现一过性流感样症状较原先报道的高如果症状严重或持续很长一段时间患者应能意识到是潜在的不良反应他们的临床医生能够意识到其重要性以改善患者的依从性重要的是根据我们的分析约绝经后骨质疏松妇女症状持续超过天静脉双膦酸盐很可能出现急性期反应给药后或连续几天给予扑热息痛(对乙酰氨基酚)或其它抗炎类药物(如布洛芬)可能降低不良反应。严重者,可暂且使用皮质类固醇。有一点可以期待患者优先选择扩大时间间隔的治疗评估最近的一项双盲,随机,安慰剂对照试验的安全性和有效性每周口服阿仑膦酸与每年一次的唑来膦酸,的患者首选一年一度的输液治疗。同样的大部分患者(),包括这些经历流感样症状包括这些经历流感样症状明确表示优先选择每年静脉唑来膦酸对每周口服阿仑膦酸,然而确保长期使用的依从性患者应放心尽管症状平凡通常轻微自限随后给药不太可能复发。结论我们得出结论尽管静脉双膦酸盐通常是安全的但给药后可以出现一过性流感样症状似乎出现频率较临床实践较临床试验报告的高。

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